- アルキル化薬
- alkyl sulfonate
- chronic myelogenous leukemia
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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/02/23 15:13:44」(JST)
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UpToDate Contents
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- 1. ブスルファン誘発性肺損傷 busulfan induced pulmonary injury
- 2. 同種造血細胞移植後の免疫再構築のための戦略 strategies for immune reconstitution following allogeneic hematopoietic cell transplantation
- 3. 造血細胞移植のための前処置療法 preparative regimens for hematopoietic cell transplantation
- 4. 非プラチナ製剤ベースの癌化学療法の神経学的合併症 neurologic complications of non platinum cancer chemotherapy
- 5. 成人造血細胞移植レシピエントにおける侵襲性真菌感染症予防 prophylaxis of invasive fungal infections in adult hematopoietic cell transplant recipients
Japanese Journal
- 前処置に静注用ブスルファンを用いた小児 refractory anemia with excess of blasts (RAEB)-2 の1例
- 奥野 啓介,上山 潤一,佐野 仁志,呉 彰,辻 靖博,西川 健一,神崎 晋
- 日本小児血液学会雑誌 23(3), 204-208, 2009-06-30
- NAID 10029310663
- 難治性小児悪性固形腫瘍に対するチオテパ+ブスルファンまたはチオテパ+メルファランによる大量化学療法の検討
- 大嶋 宏一,菊地 陽,望月 慎史,外山 大輔,内坂 直樹,北野 良博,内田 広夫,西本 博,栗原 淳,野澤 久美子,小熊 栄二,岸本 宏志,花田 良二
- 小児がん : 小児悪性腫瘍研究会記録 45(3), 256-263, 2008-09-25
- チオテパ大量療法を行った難治性小児悪性固形腫瘍21例について検討した.移植適応を,再発のために経過中に大量化学療法の適応を決定した救済移植群と,治療当初からの計画的移植群とに分けた.対象疾患の悪性度が高いにも関わらず,計画的移植群では再発後死亡はみられていない.一方,救済移植群では移植時の状態が寛解以外の症例は全例が移植後再発し,再発後には1例を除いて全員が原病死した.再発固形腫瘍では移植前に寛解 …
- NAID 110007170703
- 29-P1-152 小児造血幹細胞移植前処置におけるブスルファン母集団薬物動態パラメータの評価とベイジアン法による投与設計への応用(TDM/薬物動態,社会の期待に応える医療薬学を)
- 中村 裕義,佐藤 武幸,山崎 伸吾,三浦 剛,山形 真一,有吉 範高,北田 光一
- 日本医療薬学会年会講演要旨集 17, 242, 2007-09-01
- NAID 110006962858
Related Links
- InChI=1S/C6H14O6S2/c1-13(7,8)11-5-3-4-6-12-14(2,9)10/h3-6H2,1-2H3 Key: COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N. ブスルファン (Busulfan) は、アルキル化剤 に分類される抗悪性腫瘍剤（抗がん剤）である。日本では協和発酵キリンから ...
- ブスルファンは胃腸からよく吸収されますから、内服剤としても用いられます。内服剤は 、慢性骨髄性白血病に用いられますが、完治に至るのは困難です。また、2006年10月 に認可された注射剤（ブスルフェクス）は、造血幹細胞移植の前処置として、大量投与 ...
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Japan Pharmaceutical Reference
販売名
- マブリン散１％
組成
成分・含量
- １g中日局ブスルファン10mgを含有
添加物
- 乳糖水和物、バレイショデンプン
禁忌
- 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
効能または効果
- 下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解
- 慢性骨髄性白血病
- 真性多血症
慢性骨髄性白血病の場合
投与法1.
- ブスルファンとして、通常成人初期１日４〜６mgを脾臓の縮小をみながら経口投与し、白血球数が15,000／mm3前後に減少すれば１日２mg又はそれ以下に減量する。維持療法としては、週１回又は２週に１回１日２mgを経口投与する。
投与法2.
- ブスルファンとして、通常成人最初から１日２mg又はそれ以下を経口投与し、白血球数並びに脾臓の縮小をみながら白血球数が15,000／mm3前後になるまで投与する。維持療法としては、週１回又は２週に１回１日２mgを経口投与する。
- なお、いずれの方法でも、年齢、症状により適宜増減する。
真性多血症の場合
- ブスルファンとして、通常成人には１日２〜４mgから経口投与し、血液所見をみながら１日６mgまで漸増する。
緩解後は減量維持する。
なお、血液所見、年齢、症状等により適宜増減する。
慎重投与
- 肝障害のある患者〔副作用が強くあらわれるおそれがある。〕
- 腎障害のある患者〔副作用が強くあらわれるおそれがある。〕
- 骨髄抑制のある患者〔骨髄抑制を増悪させるおそれがある。〕
- 感染症を合併している患者〔骨髄抑制により感染を増悪させるおそれがある。〕
- 肺障害のある患者〔副作用が強くあらわれるおそれがある。〕
- 水痘患者〔致命的な全身障害があらわれることがある。〕
重大な副作用
骨髄抑制
（頻度不明）
- 汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
間質性肺炎、肺線維症
（頻度不明）
- 間質性肺炎、肺線維症等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状があらわれた場合には、速やかに胸部X線等の検査を行い、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
白内障
（頻度不明）
- 白内障があらわれることがある。
薬効薬理
- マウスのフレンドウイルス白血病あるいはエストロゲン誘発白血病に対して増殖抑制作用を示す1〜3)。
- Ｘ線照射ラットの骨髄性白血病の発症に対して抑制作用を示す4)。
- ブスルファンは、核蛋白異常を誘発すると考えられており、核酸のde novo合成の阻害は弱いことが示されている5〜7)。
- 末梢血及び骨髄での全般的な造血機能の抑制作用を示し、赤血球系はもとより白血球系及び血小板についても明らかな抑制が認められている（家兎、ラット、イヌ)8〜10)。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- ブスルファン（Busulfan）〔JAN〕
化学名
- Tetramethylene bis（methanesulfonate）
分子式
- C6H14O6S2
分子量
- 246.30
性状
- 本品は白色の結晶性の粉末である。
本品はジエチルエーテルに溶けにくく、エタノール（95）に極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。
融点
- 115〜118℃
★リンクテーブル★
| 国試過去問 | 「082B042」 |
| リンク元 | 「真性多血症」「慢性骨髄性白血病」「薬剤性肺疾患」 |
| 関連記事 | 「スルファ」「ファン」 |
「082B042」
- 薬物と副作用の組み合わせで正しい物
- a. (1)(2)(3)
- b. (1)(2)(5)
- c. (1)(4)(5)
- d. (2)(3)(4)
- e. (3)(4)(5)
「真性多血症」
- poly(多) + cyt(細胞) + mia(血症) vera(真性？)
- ラ
- polycythemia vera PCV PV
- 同
- 真性赤血球増加症、真性赤血球増多症
- オスラー病 Osler disease，オスラー・ワーケ病 オスラー-ヴァケー病 Osler-Vaquez disease，ヴァケー病 Vaquez disease
- 関
- 骨髄増殖性疾患(MPD)
概念
- 慢性骨髄増殖性疾患の一つ。
- 多能性血液幹細胞の腫瘍性増殖により、赤血球数の絶対的増加と循環赤血球量の増加を呈する。
- 赤血球の他に、白血球、血小板も増加するが、リンパ球は増加しない。
病因
- 多能性幹細胞の異常により、血球が腫瘍性に増殖することが原因とされる。
疫学
- 新患発生数：100万人対2人/年
- 50-60歳に多い。
症状
- 循環赤血球量の増加 → 循環血液量の増加＋血液粘稠度の亢進：循環障害による頭痛、めまい、耳鳴り、倦怠感、知覚異常、呼吸困難など → 高血圧、狭心症・心筋梗塞、間欠性跛行
- 血球の増加：脾腫(70%の症例)、赤ら顔(口唇、頬部、鼻尖、耳) →肝臓や脾臓の腫大は髄外造血による
- 骨髄
- ヒスタミンの放出：皮膚の掻痒感、消化性潰瘍
- 尿酸の放出増加：高尿酸血症 → 痛風
- 代謝亢進：発汗、体重減少
検査
血算
- 赤血球：増加
- 白血球：増加
- 血小板：増加
- リンパ球：正常
血液生化学
- 血清尿酸：高値
- 血清ヒスタミン：高値
- 血清ビタミンB12：高値 → 顆粒球増加
- エリスロポエチン：低値 → 二次性ではない
- 血清鉄：低値
- 血清フェリチン：低値
- 好中球アルカリホスファターゼ染色(NAPスコア)：上昇 ⇔ 慢性骨髄性白血病：低下
- SpO2 ：正常
遺伝子検査
- JAK2 V617F遺伝子変異解析：骨髄増殖性腫瘍である真性多血症・本態性血小板血症・原発性骨髄線維症の患者においてみられるJAK2遺伝子の変異を検出する。JAK2遺伝子のV617F変異は、骨髄増殖性腫瘍のうち真性多血症の患者の97%、原発性骨髄線維症の患者の50-60%、本態性血小板血症の患者の55-65%にみられる変異である。
特殊検査
- 循環赤血球量：増加(男性36 mL/kg以上、女性32 mL/kg以上) ← RIを使うはず
骨髄穿刺
- 過形成
- NAP score：増加
骨髄生検
- 過形成
鉄代謝
診断
- 循環赤血球量の増加、動脈酸素飽和度が正常であること、脾腫の存在
- 血小板数の増加、白血球数の増加、白血球アルカリホスファターゼ値の上昇、血清ビタミンB12の高値
- 血中、尿中のエリスロポエチン値はむしろ低下
- 受容体の質的異常・量的異常が認められない
- インスリン様成長因子Iに対する感受性の亢進、Bcl-2ファミリーに属するBcl-XLの発現亢進、エリスロポエチン受容体の発現パターンの異常、トロンボポエチン受容体の発現低下、チロシンホスファターゼの発現異常、エリスロポエチン受容体遺伝子の異常
診断基準
| 2008年WHOによる真性多血症診断基準 | |
| 大基準 | 1. Hb>18.5g/dl(男性）、>16.5/dl（女性） もしくは 年齢、性別、住居している緯度から換算したHbかHtが9.9％以上増加している もしくは Hb>17g/dl(男性）、>15g/dl（女性）で鉄欠乏性貧血などの改善以外にHbが本人の基準値よりも2g/dl以上持続上昇している もしくは 赤血球数が予想値の25％を超えて上昇している |
| 2. Jak2V617Fかもしくは同様の変異が存在する | |
| 小基準 | 1. 骨髄の3系統が増生を示す |
| 2. 血清エリスロポイエチンがおおよそ正常値を示す | |
| 3. 内因性の赤芽球コロニー形成を認める | |
鑑別診断
治療
- 治療目標：生命予後は良好であり、10年生存率は50%異常が期待できる。合併症となる血栓症の予防が主眼となる。
- 瀉血：Ht 42-47% ← 血管閉塞症の頻度が低下する
- 血圧や脈拍の経過を見ながら月1-2回、1回200-400ml程度で行う。
- 高齢者や心血管障害を有する例では1回100-200ml頻回の瀉血が望ましい
- 抗血栓療法：血栓症の既往、もしくはリスクが高いときには抗血小板薬を処方。
- 抗癌薬投与：ヒドロキシウレアが第一選択で、不応例や不耐例の場合はルキソリチニブ。以前は40歳以上ではブスルファンとされていた。
- 放射性同位体：32P
- 高尿酸血症を有する場合にはフェブリクやアロプリノールを処方。
血栓症リスク
- Barbui T, et al.（J Clin Oncol. 2011 ; 29 : 761）
| リスク分類 | 予後因子 |
| 低リスク | 年齢＜60歳、かつ血栓症の既往なし |
| 高リスク | 年齢≧60歳、または血栓症の既往がある |
予後
- 生存は平均6-10年。5年生存率約75%, 10年生存率約55%
- 主な死因は、消化管出血や脳血管障害
長期生存
- 25%の症例で骨髄線維症へ移行
- まれに急性白血病を発症。32Pによる治療を受けた患者に多い
USMLE
- Q book p.245 32
- first aid step1 2006 p.278
国試
参考
- 総論 - 造血器腫瘍診療ガイドライン - 造血器腫瘍診療ガイドライン
http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/1_4.html#soron
- PV瀉血療法後のHt目標値を45％にすることは勧められるか
http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/1_4.html#cq7
- 真性多血症の治療ガイド - ノバルティスファーマ株式会社
http://product.novartis.co.jp/jak/tool/JAK00193GG0002.pdf
「慢性骨髄性白血病」
- 血液・造血器 081030I
- first aid step1 2006 p.294,303,304,309,310,
概念
- 造血幹細胞に遺伝子的な変異が生じ、正常な分化能を保持したまま腫瘍性に増殖し、特に顆粒球系の血球の増殖をきたす。
- 白血球は著増、血小板は増加するが、赤血球は正常もしくは減少する。
- 慢性に経過するが、急性転化(blastic crisis)により急性白血病と同様の病態をとりうる。
検査
- 赤血球：→or↓
- 白血球：↑↑↑
- 血小板：↑ → 急性転化例では↓
- 好中球アルカリホスファターゼ：低値
- NAPスコア：低下 → 急性転化例では↑
- 血清ビタミンB12、LDH、尿酸、リゾチーム：高値 → 白血球の破壊による
- 白血病裂孔：なし → 分化能は保たれているため
- 染色体：Ph染色体の出現
- → 急性転化例では複数のPh染色体、環状Ph1、形態異常をきたしたPh染色体の出現がみられる(QB.G247)。頻度：複数のPh染色体の出現＞トリソミー＞17番同腕染色体＞19トリソミー？(+19) (WCH.2243)。染色体の変化は血液学的な変化に数ヶ月先だって起こるが、必ずしもblast crisisに繋がるわけではない(WCH.2243)。急性転化例の2/3では骨髄性、1/3でリンパ性にtransformationする。後者の場合、MPO染色陰性、PAS染色陽性、B細胞表面抗原の発現(多くの場合CD10,CD19を発現し,sIgは欠く)、TdT発現(抗体の遺伝子再構成における多様性付与に関与)。(WCH.2243)
- 骨髄液吸引不能(dry tap)
治療
- イマチニブが第一選択となる。適応があれば同種幹細胞移植。
治療に用いる薬物・治療法
- イマチニブ
- 自己幹細胞移植：？
- 同種幹細胞移植
- 白血球除去(leukapheresis)・脾摘
- インターフェロンα：イマチニブが登場する前は、同種幹細胞移植ができない症例において治療の選択肢の一つであった。
- ヒドロキシウレア：。インターフェロンと併用して使われる。代謝拮抗薬。DNA合成を阻害する。骨髄抑制、二次発癌は稀。
- シタラビン：Ara-CTPとなり、DNA合成過程のシチジン二リン酸(CDP)還元酵素やDNAポリメラーゼを阻害
慢性期
- 参考2
- 1. イマチニブ
- 2. ダサチニブ、ニロチニブ：イマチニブ耐性、不耐容に対し適応有り。
- 3. 同種幹細胞移植イマチニブ耐性、不耐容に対し適応有り。
- 4. インターフェロンα＋シタラビン(Ara-C)：イマチニブが投与できない例
移行期
- 参考2
急性期
- 参考2
- 1. myeloid crisisに対してはAML、lymphoid crisisに対してはALLに対する寛解導入療法に準じた化学療法を行う。
- 2. 同種幹細胞移植
国試
参考
- 1. 慢性骨髄性白血病 - がんプロ.com
- 2. ISBN 4524253876 p.132
「薬剤性肺疾患」
- 投与薬剤との明確な因果関係が認められている多彩な呼吸器疾患の総称
機序
- Cytotoxic drugs；本来の薬剤作用による肺障害。用量依存性。
- Non-cytotoxic drugs；本来とは異なる薬剤作用(アレルギー、免疫)による肺障害。 用量非依存性。
薬剤性肺障害 SPU.408
頻度の高い疾患
- 間質性肺炎・肺線維症
- 肺過敏反応
- 肺好中球浸潤
- 非心原性肺水腫・ARDS
- 胸水・胸膜炎
- ループス様症状
- 気管支攣縮・咳嗽
間質性肺炎・肺線維症を引き起こす薬剤(SPU.409)
細胞毒性薬
- 頻度:5-15%。予後良好。薬剤の中止orステロイド投与