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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2012/12/09 14:03:05」(JST)

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血小板由来成長因子（けっしょうばんゆらいせいちょういんし、英:Platelet-Derived Growth Factor、PDGF）とは主に間葉系細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞、グリア細胞等）の遊走および増殖などの調節に関与する増殖因子であり、PDGF/VEGFファミリーに属する。主に巨核球によって産生されるほか、血小板のα顆粒中にも含まれる。後の研究により、PDGFは上皮細胞や内皮細胞など様々な細胞によって産生されることが分かっている。PDGFにはPDGF-A、B、CおよびDの少なくとも4種類が存在するが、A鎖およびB鎖はジスルフィド結合を形成することによりホモあるいはヘテロ2量体構造をとり3種類のアイソフォーム（PDGF-AA、AB、BB）を有している。PDGFはチロシンキナーゼ関連型であるPDGF受容体（PDGFR）を介してその生理作用を発現することが知られている。

発見の経緯

アレクシス・カレル(1873-1944)。

20世紀初頭、アレクシス・カレル（Alexis Carrel）は生理食塩水中において組織を培養しようとすると細胞がやがて死滅することに疑問を抱き、研究を行った。彼はこの生理食塩水に対して血漿を補充したり細胞を血清に浸すことによって細胞の増殖維持が可能となることを発見したが血清中にある成分が細胞増殖活性を持つという考えにまでは至らなかった。その後、ハワード・テミン（Howard Temin）及びレナート・ドゥルベッコ(Renato Dulbecco)がそれぞれ独立して細胞の増殖に関与する成分が血清中に存在することを見出した。血漿と異なり、血清中には血小板に由来する物質が含まれているためこれが血清のより大きな細胞増殖活性をもたらしている可能性が考えられた。1974年にこの血清中の物質が血管平滑筋の増殖を促す作用を持つことが分かり、血小板由来成長因子と名付けられた。1979年にはPDGFが精製され、その構造も明らかになった。PGDF-Bはサル肉腫ウイルスの癌遺伝子v-sisと92%の相同性を有することが明らかになっており^[1]、現在では発癌への関与が注目されている。また、2000年にはPDGF-C^[2]が、2001年にはPDGF-D^[3]がそれぞれ発見されている。

遺伝子および分子構造

遺伝子	遺伝子座	アミノ酸残基数	PDGF/VEGFドメイン	CUBドメイン	ノックアウトマウスの表現系
PDGFA	7p22	196 または 211	O	X	胎生期10日以前あるいは生後早期に死亡^[4]
PDGFB	22q13	241	O	X	胎生期後期に致死（腎の未成熟や血管系の異常形成による^[5]^[6]）
PDGFC	4q31	345	O	O	－
PDGFD	11q22	370	O	O	－

PDGF-AおよびBは8つのよく保存されたシステイン残基を有しており、これらの残基同士で分子内ジスルフィド結合（R-S-S-R'）を形成している。カルボキシル基（-CO₂H）側にはPDGF/VEGFドメインが存在し、アミノ基（-NH₂）側に存在するCUBドメインはPDGF-CおよびPDGF-Dに見られる。CUBドメインはおよそ110個のアミノ酸から構成される。PDGF-AおよびBはアミノ基側のプロドメインを切断されることにより活性化を受けてから分泌される性質をもつ。両者（A、B）の成熟体の間においては互いに60%の相同性を有している。PDGFA遺伝子の転写機構には6番目のエキソンにおける選択的スプライシングが存在し、細胞内においては一般に短型が多い。PDGF-CおよびDは分泌されたのちにアミノ基側のCUBドメインの切断除去を受けて他のアイソフォームと同様にホモ二量体を形成するが、ヘテロ二量体を形成しうるかについてはよく分かっていない。

受容体

PDGFRβの構造。

チロシンキナーゼ関連型受容体の一種であるPDGFRには構造的に類似した2種類のサブタイプが存在し、それぞれPDGFRαおよびβと呼ばれており、ヒトの染色体では4q11-12、5q31-32に位置する。PDGFRAおよびPDGFRB遺伝子は互いに構造が類似しており、それぞれ約69kb、約43kbの長さを持ち、23個のエキソンを有する。PDGFRA遺伝子は幹細胞増殖因子（SCF）受容体であるc-kitをコードする遺伝子と、PDGFRB遺伝子はCSF-1受容体の遺伝子と位置・構造が近く、同一の遺伝子から進化したと考えられている。いずれのサブタイプも5つの免疫グロブリン様ドメイン細胞外に有し、さらに1つの細胞膜貫通ドメインと細胞内にはエフェクター分子やアダプター分子の結合に必要なドメインを有している。通常これらの受容体タンパク質は細胞膜上に単量体で存在しているがリガンドの結合によってPDGFRをはじめとしたチロシンキナーゼ関連型受容体は二量体を形成することが知られており、PDGFR-αα、PDGFR-αβ、PDGFR-ββの三種類の組み合わせが存在する。これらの複合体はそれぞれリガンドに対する親和性が異なり、各PDGF二量体がどの受容体を活性化しうるかについて以下に示した。

	PDGF-AA	PDGF-AB	PDGF-BB	PDGF-CC	PDGF-DD
PDGFR-αα	O	O	O	O	X
PDGFR-αβ	X	O	O	O	?
PDGFR-ββ	X	X	O	O	O

リガンドとの結合によりPDGFRのチロシン残基が自己リン酸化を受け、SH2ドメインを有するシグナル伝達分子（PLC-γ、Grb2、PI3Kなど）との結合部位となり下流へシグナルを伝える。

生理作用

PDGFは細胞遊走や形質転換等を引き起こし、胎児の成長や血管新生にも関与していると考えられている。血管や線維芽細胞では炎症および創傷治癒の過程においてPDGFRβの発現が上昇することも報告されている^[7]^[8]。また、PDGFはある種の疾患の進行に関与しており、PDGFおよびPDGFRの過剰発現はアテローム性動脈硬化や線維増殖性疾患の発症と関連がある。さらに、PVDFは細胞周期をG1/S期において制御している。ニューロンやグリア細胞はPDGFおよびその受容体を発現しており、分化・増殖を促している^[9]^[10]。

出典

今堀和友、山川民夫編集『生化学辞典第4版』東京化学同人 2007年 ISBN 9784807906703
Gomperts BD, Kramer IM and Tatham PE 原著『シグナル伝達』メディカル・サイエンス・インターナショナル 2004年 ISBN 489592369X
宮園浩平、菅村和夫編『BioScience 用語ライブラリーサイトカイン･増殖因子』羊土社 1998年 ISBN 4897062616

参考文献

^ Doolittle RF, Hunkapiller MW, Hood LE, Devare SG, Robbins KC, Aaronson SA and Antoniades HN.(1983)"Simian sarcoma virus onc gene, v-sis, is derived from the gene (or genes) encoding a platelet-derived growth factor."Science. 221,275-7. PMID 6304883
^ Li X, Ponten A, Aase K, Karlsson L, Abramsson A, Uutela M, Backstrom G, Hellstrom M, Bostrom H, Li H, Soriano P, Betsholtz C, Heldin CH, Alitalo K, Ostman A and Eriksson U.(2000)"PDGF-C is a new protease-activated ligand for the PDGF alpha-receptor."Nat.Cell.Biol. 2,302-9. PMID 10806482
^ LaRochelle WJ, Jeffers M, McDonald WF, Chillakuru RA, Giese NA, Lokker NA, Sullivan C, Boldog FL, Yang M, Vernet C, Burgess CE, Fernandes E, Deegler LL, Rittman B, Shimkets J, Shimkets RA, Rothberg JM and Lichenstein HS.(2001)"PDGF-D, a new protease-activated growth factor."Nat.Cell.Biol. 3,517-21. PMID 11331882
^ Boström H, Willetts K, Pekny M, Levéen P, Lindahl P, Hedstrand H, Pekna M, Hellström M, Gebre-Medhin S, Schalling M, Nilsson M, Kurland S, Törnell J, Heath JK and Betsholtz C.(1996)"PDGF-A signaling is a critical event in lung alveolar myofibroblast development and alveogenesis."Cell. 85,863-73. PMID 8681381
^ Levéen P, Pekny M, Gebre-Medhin S, Swolin B, Larsson E and Betsholtz C.(1994)"Mice deficient for PDGF B show renal, cardiovascular, and hematological abnormalities."Genes Dev. 8,1875-87. PMID 7958863
^ Lindahl P, Johansson BR, Levéen P and Betsholtz C.(1997)"Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice."Science. 277,242-5. PMID 9211853
^ Reuterdahl C, Tingström A, Terracio L, Funa K, Heldin CH and Rubin K.(1991)"Characterization of platelet-derived growth factor beta-receptor expressing cells in the vasculature of human rheumatoid synovium."Lab.Invest. 64,321-9. PMID 1848332
^ Reuterdahl C, Sundberg C, Rubin K, Funa K and Gerdin B.(1993)"Tissue localization of beta receptors for platelet-derived growth factor and platelet-derived growth factor B chain during wound repair in humans."J.Clin.Invest. 91,2065-75. PMID 8486774
^ Eccleston PA, Funa K and Heldin CH.(1993)"Expression of platelet-derived growth factor (PDGF) and PDGF alpha- and beta-receptors in the peripheral nervous system: an analysis of sciatic nerve and dorsal root ganglia."Dev.Biol. 155,459-70. PMID 8432400
^ Erlandsson A, Enarsson M and Forsberg-Nilsson K.(2001)"Immature neurons from CNS stem cells proliferate in response to platelet-derived growth factor."J.Neurosci. 21,3483-91. PMID 11331377

UpToDate Contents

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1. 上皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤投与に続発するざ瘡様発疹 acneiform eruption secondary to epidermal growth factor egfr inhibitors
2. 慢性腎疾患を有する小児における成長障害の病因、評価および診断 pathogenesis evaluation and diagnosis of growth impairment in children with chronic kidney disease
3. 血管新生阻害剤の概要 overview of angiogenesis inhibitors
4. 慢性腎疾患を有する小児における成長障害の予防およびマネージメント prevention and management of growth failure in children with chronic kidney disease
5. インスリン様成長因子 Iの生理学 physiology of insulin like growth factor i

Japanese Journal

OP-1-173 胃癌の血小板由来増殖因子受容体に対する分子標的治療(胃8)

金隆史,恵美学,田邊和照,峠哲哉
日本消化器外科学会雑誌 37(7), 1080, 2004-07-01
NAID 110001357190

血小板由来増殖因子受容体の細胞遊走刺激伝達機序

森聖二郎,横手幸太郎,斎藤康
動脈硬化 = The journal of Japan Atherosclerosis Society 24(4), 193-196, 1996-08-31
NAID 10005546666

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★リンクテーブル★

リンク元	「モテサニブ」「血小板由来成長因子受容体」「血小板由来成長因子レセプター」「血小板由来増殖因子レセプター」「platelet-derived growth factor receptor」
関連記事	「血小板」「受容体」「増殖因子」「由来」「受容」

「モテサニブ」

　　[★]

英: motesanib
開発名: AMG706

多キナーゼ阻害薬の一つ

多キナーゼ阻害薬には
スニチニブ sunitinib
ソラフェニブ sorafenib
ヴァラチニブ valatinib

オーロラ阻害薬　パゾパニブ pazopanibというのもあるらしい

作用機序
血管内皮増殖因子受容体 VEGFR1,2,3、血小板由来増殖因子受容体 PDGFR、SCF受容体 c-KITに結合することによる

文献

Efficacy and safety of motesanib, an oral inhibitor of VEGF, PDGF, and Kit receptors, in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.

Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 14. [Epub ahead of print]

Benjamin RS, Schoffski P, Hartmann JT, Van Oosterom A, Bui BN, Duyster J, Schuetze S, Blay JY, Reichardt P, Rosen LS, Skubitz K, McCoy S, Sun YN, Stepan DE, Baker L.

PMID 20838998

参考

mikanbox

http://www.mikanbox.com/md-lab/column/imashuku/Column6/column6_25.html

「血小板由来成長因子受容体」

　　[★]

英: platelet-derived growth factor receptor、PDGF receptor
関: PDGF受容体、血小板由来成長因子レセプター、PDGFレセプター、血小板由来増殖因子レセプター、血小板由来増殖因子受容体

同受容体のチロシンキナーゼがイマチニブの標的となる。

BCR-ALB/C-KIT/PDGFR阻害薬

「血小板由来成長因子レセプター」

　　[★]

英: platelet-derived growth factor receptor、PDGF receptor
関: PDGF受容体、PDGFレセプター、血小板由来成長因子受容体、血小板由来増殖因子レセプター、血小板由来増殖因子受容体

「血小板由来増殖因子レセプター」

　　[★]

英: platelet-derived growth factor receptor
関: PDGF受容体、血小板由来成長因子レセプター、血小板由来成長因子受容体、血小板由来増殖因子受容体

「platelet-derived growth factor receptor」

　　[★]

血小板由来増殖因子受容体、血小板由来増殖因子レセプター、血小板由来成長因子受容体、血小板由来成長因子レセプター

関: PDGF receptor

「血小板」

　　[★]

英: platelet (Z), blood platelet (Z), PLT
同: 栓球 thrombocyte
関: 血小板血栓。血小板数 platelet count PLC

GOO. 1468(血小板凝集 platelet aggregation)
半減期:1週間(異常値の出るメカニズム第2版)。4日 (SP.505)。
寿命：10日
体積：5-10 fl
直径：2-5μm。
無核。

基準値

15万 - 40万 /μl (2007前期解剖学授業プリント, SP.505)
15万 - 35万 /μl (2007前期生理学授業プリント, PT.233)

新生児

10-28万/mm3 (SPE.74)

パニック値

出典不明

≦3万 /μl、≧100万 /ul

産生組織

骨髄の巨核球

トロンボポエチンにより巨核球の細胞質がちぎれて血流に放出される (SP.505)

貯蔵組織

約1/3が脾臓に存在

組織学

α顆粒 α-granule

P-セレクチンを膜上に持つ

フィブリノーゲン、フィブロネクチン、第V因子、第VIII因子、platelet factor 4、PDGF、TGF-α (BPT.89)

濃染顆粒　dense body

ADP、ATP、Ca2+、ヒスタミン、セロトニン、エピネフリン (BPT.89)

機能 (SAN.236-237)

1.一次止血

(1) 内皮が剥離した部位にvWFが結合
(2) 血小板のGpIb/GpIXを介してvWFに結合
(3) GpIIb/IpIIIa複合体を膜状に発現。血小板が変形し顆粒を放出(ADP, TXA₂,セロトニン)

TXA₂,セロトニンは血管収縮作用

ADP, TXA₂,セロトニンは血小板凝集

血小板のGpIIb/GpIIIa複合体がフィブリノゲンと結合し編み目を形成

2.血液凝固の促進

血小板表面のリン脂質がIX因子やX因子を結合し活性化する

3.毛細血管機能の維持

毛細血管内皮細胞に融合し血管内皮を補強している　→　血小板減少により点状出血を来すことになる。

膜タンパク

ファミリー	慣用名	CD分類	リガンド	機能	欠損症
インテグリン	GpIIb	CD41	フィブリノゲン	凝集	Glanzmann血小板無力症(GT)
	GpIIIa	CD61
LRG	GpIb	CD42bc	vWF	粘着	ベルナール・スリエ症候群(BSS)
	GpIX	CD42a
	GpV	CD42d

血小板減少による症状

5-10万　：症状なし-やや止血しにくい程度
2-3万　：下肢に点状出血 (→皮下出血)
1万以下：粘膜出血→臓器出血の危険あり

検査

抗凝固剤としてEDTAを用いた場合、EDTA依存性偽血小板減少をきたすことがある。

臨床関連

数の異常

増加：血小板増多症：真性多血症
減少：血小板減少症：肝硬変、多発性骨髄腫、巨赤芽球小生貧血、急性骨髄性白血病、播種性血管内凝固、溶血性尿毒症症候群、ITP、TTP
不変：→　グランツマン血小板無力症、血友病　　see also. 機能の異常

肝硬変(肝線維化のマーカーとして使われる。肝線維化が進むと血小板減少。肝線維化マーカー)　←　トロンボポエチンが肝臓で産生されることと関係していると考えて良い？

機能の異常

灰色血小板症候群

ストレージプール病の一つ。α顆粒の欠如

「受容体」

　　[★]

英: receptor
同: レセプター、リセプター
関

図：GOO.27

種類

イオンチャネル連結型受容体 (イオンチャネル型受容体)
酵素連結型受容体
Gタンパク質共役型受容体 (代謝調節型受容体)

First Aid FOR THE USMLE STEP 1 2006 p.199

一般的作動薬	受容体	G protein subunit	作用
アドレナリンノルアドレナリン	α1	Gq	血管平滑筋収縮
	α2	Gi	中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制
	β1	Gs	心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解
	β2		骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出
	β3		肥満細胞脂質分解亢進
アセチルコリン	M1	Gq	中枢神経
	M2	Gi	心拍数低下
	M3	Gq	外分泌腺分泌亢進
ドーパミン	D1	Gs	腎臓平滑筋弛緩
ドーパミン	D2	Gi	神経伝達物質放出を調節
ヒスタミン	H1	Gq	鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
ヒスタミン	H2	Gs	胃酸分泌
バソプレシン	V1	Gq	血管平滑筋収縮
バソプレシン	V2	Gs	腎集合管で水の透過性亢進

チャネルの型による分類(SP. 154改変)

イオンチャネル連結型受容体

Gタンパク質共役型受容体

神経ペプチド受容体

受容体とシグナル伝達系

リガンド、受容体、細胞内情報伝達系

PKA,PKC

癌細胞における

「増殖因子」

　　[★]

英: growth factor
同: 成長因子、発育因子

作用機序

autocrine

腫瘍細胞に見られる

自分の作成した増殖因子が自分に作用する

paracrine signaling

HB-EGP

Heparine binding epidermal growth factor

endocrine signaling

HGF、各種サイトカイン

「由来」

　　[★]

英: derive、stem、come from、descend、borne
関: 基部、茎、生じる、引き出す、本幹、下降、起こる、派生、媒介性

「受容」

　　[★]

英: accept, acceptance
関: 受け取る、承認、受諾、認容、認める、受け入れる

[1] Doolittle RF, Hunkapiller MW, Hood LE, Devare SG, Robbins KC, Aaronson SA and Antoniades HN.(1983)"Simian sarcoma virus onc gene, v-sis, is derived from the gene (or genes) encoding a platelet-derived growth factor."Science. 221,275-7. PMID 6304883

[2] Li X, Ponten A, Aase K, Karlsson L, Abramsson A, Uutela M, Backstrom G, Hellstrom M, Bostrom H, Li H, Soriano P, Betsholtz C, Heldin CH, Alitalo K, Ostman A and Eriksson U.(2000)"PDGF-C is a new protease-activated ligand for the PDGF alpha-receptor."Nat.Cell.Biol. 2,302-9. PMID 10806482

[3] LaRochelle WJ, Jeffers M, McDonald WF, Chillakuru RA, Giese NA, Lokker NA, Sullivan C, Boldog FL, Yang M, Vernet C, Burgess CE, Fernandes E, Deegler LL, Rittman B, Shimkets J, Shimkets RA, Rothberg JM and Lichenstein HS.(2001)"PDGF-D, a new protease-activated growth factor."Nat.Cell.Biol. 3,517-21. PMID 11331882

[4] Boström H, Willetts K, Pekny M, Levéen P, Lindahl P, Hedstrand H, Pekna M, Hellström M, Gebre-Medhin S, Schalling M, Nilsson M, Kurland S, Törnell J, Heath JK and Betsholtz C.(1996)"PDGF-A signaling is a critical event in lung alveolar myofibroblast development and alveogenesis."Cell. 85,863-73. PMID 8681381

[5] Levéen P, Pekny M, Gebre-Medhin S, Swolin B, Larsson E and Betsholtz C.(1994)"Mice deficient for PDGF B show renal, cardiovascular, and hematological abnormalities."Genes Dev. 8,1875-87. PMID 7958863

[6] Lindahl P, Johansson BR, Levéen P and Betsholtz C.(1997)"Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice."Science. 277,242-5. PMID 9211853

[7] Reuterdahl C, Tingström A, Terracio L, Funa K, Heldin CH and Rubin K.(1991)"Characterization of platelet-derived growth factor beta-receptor expressing cells in the vasculature of human rheumatoid synovium."Lab.Invest. 64,321-9. PMID 1848332

[8] Reuterdahl C, Sundberg C, Rubin K, Funa K and Gerdin B.(1993)"Tissue localization of beta receptors for platelet-derived growth factor and platelet-derived growth factor B chain during wound repair in humans."J.Clin.Invest. 91,2065-75. PMID 8486774

[9] Eccleston PA, Funa K and Heldin CH.(1993)"Expression of platelet-derived growth factor (PDGF) and PDGF alpha- and beta-receptors in the peripheral nervous system: an analysis of sciatic nerve and dorsal root ganglia."Dev.Biol. 155,459-70. PMID 8432400

[10] Erlandsson A, Enarsson M and Forsberg-Nilsson K.(2001)"Immature neurons from CNS stem cells proliferate in response to platelet-derived growth factor."J.Neurosci. 21,3483-91. PMID 11331377

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