VEGFR

• 血管内皮増殖因子受容体

関

vascular endothelial growth factor receptor、VEGF receptor

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/04/23 08:49:06」(JST)

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血管内皮細胞増殖因子受容体（けっかんないひさいぼうぞうしょくいんしじゅようたい、英:Vascular Endothelial Growth Factor Receptor、VEGFR）とは受容体型チロシンキナーゼの一種であり、リガンドである血管内皮増殖因子（VEGF）は血管内皮細胞の増殖・遊走の促進、血管透過性の亢進、単球・マクロファージの活性化などを引き起こすが、VEGFRはこれらの作用発現に関与している。VEGFRにはVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3の3種類に加えて、可溶性VEGFR（Soluble VEGFR）としてsVEGFR-1、sVEGFR-2およびsVEGFR-3が知られている。VEGFR-1およびVEGF-2は血管内皮細胞に発現し、血管新生の過程において中心的な役割を担っているが、VEGF-3はリンパ管に発現して、その発生に関与している。また、細胞膜タンパク質であるニューロフィリンがVEGF-Aの選択的スプライシング産物であるVEGF₁₆₅に対して結合能を持つことも報告されている。

遺伝子・分子構造

VEGFRの構造とリガンドとの結合能。図中において太い茶色の横線で示された細胞膜の上が細胞外、下が細胞質側である。各VEGFは矢印で示された受容体に対してそれぞれ結合能を有する。

VEGFRはそれぞれ類似した構造をとり、血小板由来成長因子（PDGF）受容体や幹細胞因子（SCF）受容体（c-kit）等の分子とも相同性を有する。VEGFR1とVEGFR2の分子全体の相同性は43.2%であるが、中でも細胞内領域のチロシンキナーゼドメイン内に存在するキナーゼ挿入配列は最もよく保存されており、キナーゼ挿入ドメインにより2つの部分に分けられる。これらのアイソフォームは細胞外領域に7つの免疫グロブリン（Ig）様ドメインを有する受容体型チロシンキナーゼであり、第2および第3のIg様ドメインはリガンド（VEGF）との結合に、第4-第7のIg様ドメインはVEGFRの二量体形成において重要である。これらの受容体の中にはVEGFと類似した分子構造を有する胎盤成長因子(PlGF)とも結合能を有するものも存在する。

悪性腫瘍への関与

癌細胞は正常な細胞と比較して異常な増殖能を有し、細胞が密になった腫瘍組織はしばしば酸素不足の状態（低酸素状態）に陥る。そのため、癌細胞は腫瘍組織に対して酸素を運搬するためのルートである血管を確保するため、ある物質の産生亢進を行う。この物質がVEGFであり、VEGFは血管内皮細胞のVEGFRを刺激することにより血管新生を促進する。新生血管はがんの転移経路ともなる。これらのことから、VEGFは癌遺伝子の一つであるといえるが、VEGFRの発現は癌細胞においても上昇が見られない。VEGFRをターゲットとした分子標的治療薬としてスニチニブ（Sunitinib）が知られている。

細胞膜上受容体

細胞膜上に存在するVEGFRはリガンドの結合により二量体を形成し、細胞内のチロシンキナーゼドメインに存在するチロシン残基の自己リン酸化が引き起こされる。リン酸化されたチロシン（Tyr）残基はシグナル伝達分子のSH2ドメインとの結合部位となる。

VEGFR-1（Flt-1）

VEGFR-1（Flt-1:Fms-like Tyrosine Kinase）はVEGF-AおよびBとの結合能を有する。VEGFR-1のノックアウトマウスは血管網の形成に異常をきたして胎生致死となるが、これは血管新生の抑制によるものではないと考えられており、むしろVEGRF1は胎生期における血管新生に対して抑制的に働く。また、in vitroの実験ではあるがVEGFR-1の細胞の増殖やアポトーシスの過程への関与を否定する報告がされている。VEGFR-1依存性のシグナルは関節リウマチやアテローム性動脈硬化症の進行に関与している。

VEGFR-2（KDR/Flk-1）

VEGFR2はVEGFR1と比較してリガンドに対する結合能は弱いが酵素活性は強く、総合的に見て細胞内シグナル伝達に対する寄与が大きいのはこちらのアイソフォームであり、血管内皮細胞に発現して血管新生の過程に大きく関与していると考えられている。VEGFR2はVEGF-A、C、DおよびEとの結合能を有しており、VEGF-C、DはVEGFR3に対しても結合可能である。マウスの発生の過程においては中胚葉で受精後7.5日（E7.5）からVEGFR-2の発現が認められる。VEGFR2からのシグナルは自己リン酸化部位であるチロシン残基のリン酸化から始まり、ホスホリパーゼCγの活性化に引き続くMAPキナーゼの活性化を引き起こす。また、近年VEGFR2の刺激により活性化されたPI3キナーゼが細胞増殖・生存延長に関与していることが報告されている。

VEGFR-3（Flt-4）

第3のVEGFRであるVEGFR3はVEGR-CおよびVEGF-Dと結合能を有する。リンパ管内皮細胞に発現が見られ、リンパ管形成を促進する働きを有する。VEGF3は癌のリンパ節転移に関与している。

可溶性VEGFR

可溶性VEGFRとしてsVEGFR-1、sVEGFR-2、sVEGFR-3が知られているが、中でもsVEGFR-1は解析が進んでおり、VEGFR-1と同一の遺伝子から生じる選択的スプライシングによる産物である。sVEGFR-1はVEGFR-1が7つ保有する免疫グロブリン様ドメインの内、第1-第6の6つのみを有しており、細胞内に存在するチロシンキナーゼドメインを欠損しているが、リガンドとの結合は可能である。そのため、sVEGFR-1はVEGFに結合するがシグナルは伝えない、いわば"おとり"として働く受容体（Decoy Receptor）であり、sVEGFR-1の過剰発現は腫瘍の形成が抑制されることが報告されている。

出典

• 宮園 浩平、菅村 和夫 編『BioScience 用語ライブラリー サイトカイン･増殖因子』羊土社 1998年 ISBN 4897062616
• Tannock IF,Hill RP,Bristow RG and Harrington L.『がんのベーシックサイエンス 日本語版 第3版』メディカル･サイエンス･インターナショナル 2006年 ISBN 4895924602

参考文献

wiki en

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fms-related tyrosine kinase 1 (vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor receptor) Identifiers Symbol FLT1 Alt. symbols FLT Entrez 2321 HUGO 3763 OMIM 165070 RefSeq NM_002019 UniProt P17948 Other data Locus Chr. 13 q12 kinase insert domain receptor (a type III receptor tyrosine kinase) Identifiers Symbol KDR Alt. symbols FLK1, VEGFR, VEGFR2, CD309 Entrez 3791 HUGO 6307 OMIM 191306 RefSeq NM_002253 UniProt P35968 Other data Locus Chr. 4 q11-q12 fms-related tyrosine kinase 4 Identifiers Symbol FLT4 Alt. symbols VEGFR3, PCL Entrez 2324 HUGO 3767 OMIM 136352 RefSeq NM_002020 UniProt P35916 Other data Locus Chr. 5 q34-q35

VEGF receptors are receptors for vascular endothelial growth factor (VEGF). There are three main subtypes of VEGFR, numbered 1, 2 and 3. Also, they may be membrane-bound (mbVEGFR) or soluble (sVEGFR), depending on alternative splicing.

VEGF

Main article: Vascular endothelial growth factor

Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an important signaling protein involved in both vasculogenesis (the formation of the circulatory system) and angiogenesis (the growth of blood vessels from pre-existing vasculature). As its name implies, VEGF activity is restricted mainly to cells of the vascular endothelium, although it does have effects on a limited number of other cell types (e.g. stimulation monocyte/macrophage migration). In vitro, VEGF has been shown to stimulate endothelial cell mitogenesis and cell migration. VEGF also enhances microvascular permeability and is sometimes referred to as vascular permeability factor.

Receptor biology

Ligands for different VEGF receptors.

All members of the VEGF family stimulate cellular responses by binding to tyrosine kinase receptors (the VEGFRs) on the cell surface, causing them to dimerize and become activated through transphosphorylation. The VEGF receptors have an extracellular portion consisting of 7 immunoglobulin-like domains, a single transmembrane spanning region and an intracellular portion containing a split tyrosine-kinase domain.

VEGF-A binds to VEGFR-1 (Flt-1) and VEGFR-2 (KDR/Flk-1). VEGFR-2 appears to mediate almost all of the known cellular responses to VEGF. The function of VEGFR-1 is less well defined, although it is thought to modulate VEGFR-2 signaling. Another function of VEGFR-1 is to act as a dummy/decoy receptor, sequestering VEGF from VEGFR-2 binding (this appears to be particularly important during vasculogenesis in the embryo). In fact, an alternatively spliced form of VEGFR-1 (sFlt1) is not a membrane bound protein but is secreted and functions primarily as a decoy. A third receptor has been discovered (VEGFR-3), however, VEGF-A is not a ligand for this receptor. VEGFR-3 mediates lymphangiogenesis in response to VEGF-C and VEGF-D.

VEGFR antagonists

Some VEGFR antagonists (inhibitors) (for example lenvatinib, motesanib) are under investigation for treating various cancers. Pazopanib was approved for renal cell carcinoma in 2009. Regorafenib was approved for colorectal cancer in Sept 2012.

References

External links

• VEGF Receptors at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Proteopedia Vascular_Endothelial_Growth_Factor_Receptor - the Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Structure in Interactive 3D

UpToDate Contents

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• 1. 血管新生阻害剤の概要 overview of angiogenesis inhibitors
• 2. 最新の診療アップデート practice changing updates
• 3. 未熟児網膜症 retinopathy of prematurity
• 4. 軟部組織肉腫の臨床所見、病理組織学的検査、診断的評価、および病期分類 clinical presentation histopathology diagnostic evaluation and staging of soft tissue sarcoma
• 5. 転移性の胃腸膵管系神経内分泌腫瘍：腫瘍増殖およびホルモン過剰分泌による症状を管理
  するための全身治療の選択肢 metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors systemic therapy options to control tumor growth and symptoms of hormone hypersecretion

English Journal

• Migration mechanism of mesenchymal stem cells studied by QD/NSOM.

• Ke C1, Chen J1, Guo Y2, Chen ZW3, Cai J1.
• Biochimica et biophysica acta.Biochim Biophys Acta.2015 Mar;1848(3):859-68. doi: 10.1016/j.bbamem.2014.12.013. Epub 2014 Dec 19.
• The migration of mesenchymal stem cells (MSCs) plays a key role in tumor-targeted delivery vehicles and tumor-related stroma formation. However, there so far has been no report on the distribution of cell surface molecules during the VEGF-induced migration of MSCs. Here, we have utilized near-field
• PMID 25534714

• Enhanced antitumor efficacies of multifunctional nanocomplexes through knocking down the barriers for siRNA delivery.

• Han L1, Tang C1, Yin C2.
• Biomaterials.Biomaterials.2015 Mar;44:111-21. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.12.020. Epub 2015 Jan 12.
• Multifunctional nanocomplexes (NCs) consisting of urocanic acid-modified galactosylated trimethyl chitosan (UA-GT) conjugates as polymeric vectors, poly(allylamine hydrochloride)-citraconic anhydride (PAH-Cit) as charge-reversible crosslinkers, and vascular endothelial growth factor (VEGF) siRNA as
• PMID 25617131

• Domain I-IV of β2-glycoprotein I inhibits advanced glycation end product-induced angiogenesis by down-regulating vascular endothelial growth factor 2 signaling.

• Wang QQ1, Zhou SJ1, Meng ZX1, Wang J1, Chen R1, Lv L1, Li CJ1, Yu DM1, Yu P1.
• Molecular medicine reports.Mol Med Rep.2015 Mar;11(3):2167-72. doi: 10.3892/mmr.2014.2970. Epub 2014 Nov 18.
• Advanced glycation end products (AGEs) are a contributing factor in the angiogenesis that is characteristic of proliferative diabetic retinopathy. However, a previous study made a promising observation that domain I‑IV of β2‑glycoprotein I (DI‑IV) inhibits angiogenesis in human umbilical vei
• PMID 25405610

Japanese Journal

• Vascular endothelial growth factor and its receptor system : physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases

• Shibuya Masabumi
• The journal of biochemistry 153(1), 13-19, 2013-01-00
• NAID 40019546429

• Axitinib, tivozanib (特集 腎がん薬物療法の標準化)

• 三浦 裕司,下村 昭彦,陶山 浩一 他
• 腫瘍内科 10(4), 333-340, 2012-10-00
• NAID 40019486133

• 進行腎細胞がんにおけるスニチニブ (特集 腎がん薬物療法の標準化)

• 土井 美帆子
• 腫瘍内科 10(4), 301-307, 2012-10-00
• NAID 40019486034

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• VEGFR - 暇つぶしWikipedia

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英

motesanib

開発名

AMG706

• 多キナーゼ阻害薬の一つ

• 多キナーゼ阻害薬には
• スニチニブ sunitinib
• ソラフェニブ sorafenib
• ヴァラチニブ valatinib

• オーロラ阻害薬　パゾパニブ pazopanibというのもあるらしい

• 作用機序
• 血管内皮増殖因子受容体 VEGFR1,2,3、血小板由来増殖因子受容体 PDGFR、SCF受容体 c-KITに結合することによる

文献

• Efficacy and safety of motesanib, an oral inhibitor of VEGF, PDGF, and Kit receptors, in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.

Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 14. [Epub ahead of print]

Benjamin RS, Schoffski P, Hartmann JT, Van Oosterom A, Bui BN, Duyster J, Schuetze S, Blay JY, Reichardt P, Rosen LS, Skubitz K, McCoy S, Sun YN, Stepan DE, Baker L.

PMID 20838998

参考

• mikanbox

http://www.mikanbox.com/md-lab/column/imashuku/Column6/column6_25.html

「VEGF receptor」

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