- 英
- argatroban
- 商
- アルガロン、ガルトバン、スロンノン、スロンノンHI、ノバスタン、ノバスタンHI
- 関
- その他の循環器官用薬
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アルガトロバン
|
IUPAC命名法による物質名 |
IUPAC名
(2 R,4 R)-1-[(2 S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-
[[(3R)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl]
sulfonylamino]pentanoyl]-4-methyl-piperidine-2-
carboxylic acid
|
臨床データ |
販売名 |
Argatroban |
Drugs.com |
monograph |
投与方法 |
intravenous |
薬物動態データ |
生物学的利用能 |
100% (intravenous) |
血漿タンパク結合 |
54% |
代謝 |
hepatic |
半減期 |
39 and 51 minutes |
識別 |
CAS番号
(MeSH) |
74863-84-6 |
ATCコード |
B01AE03 (WHO) |
PubChem |
CID: 440542 |
DrugBank |
DB00278en:Template:drugbankcite |
ChemSpider |
389444 |
UNII |
OCY3U280Y3 |
KEGG |
C04931 en:Template:keggcite |
ChEMBL |
CHEMBL1166en:Template:ebicite |
化学的データ |
化学式 |
C23H36N6O5S |
分子量 |
508.635 g/mol |
SMILES
-
O=C(O)[C@@H]3N(C(=O)C(NS(=O)(=O)c1cccc2c1NCC(C2)C)CCC/N=C(\N)N)CC[C@@H](C)C3
|
InChI
-
InChI=1S/C23H36N6O5S/c1-14-8-10-29(18(12-14)22(31)32)21(30)17(6-4-9-26-23(24)25)28-35(33,34)19-7-3-5-16-11-15(2)13-27-20(16)19/h3,5,7,14-15,17-18,27-28H,4,6,8-13H2,1-2H3,(H,31,32)(H4,24,25,26)/t14-,15?,17+,18-/m1/s1
-
Key:KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N
|
アルガトロバン(Argatroban、商品名:ノバスタン、スロンノン)は小分子の直接トロンビン阻害薬(英語版)に属する抗凝固薬である[1]。
目次
- 1 効能・効果
- 2 禁忌
- 3 副作用
- 4 ヘパリン起因性血小板減少症患者でのワルファリンへの切り替え
- 5 開発の経緯
- 6 注釈
- 7 参考資料
効能・効果
日本での効能・効果は下記の5つである[2][3]。
- 発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く)の神経症候(運動麻痺)、日常生活動作(歩行、起立、坐位保持、食事)の改善
- 慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)に於ける四肢潰瘍、安静時疼痛並びに冷感の改善
- 先天性アンチトロンビンIII欠乏症、アンチトロンビンIII低下症[注 1]、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型の患者に於ける血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)
- ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型(又はその発症リスクの有る場合)に対する経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止
- ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型に於ける血栓症の発症抑制
アルガトロバンは静脈注射で用いられ、血中濃度は1〜3時間で平衡に達する[4]。主に肝臓から排泄され、その半減期は約50分である。PTTでのモニタリングを実施する。肝臓で代謝される為、腎障害の有る患者にも使用出来る。これは、腎排泄型の直接トロンビン阻害薬レピルジン(英語版)とは対照的である。
禁忌
アルガトロバンは下記の患者には禁忌とされている[2][3]。
- 出血している患者(頭蓋内出血、出血性脳梗塞、血小板減少性紫斑病、血管障害に因る出血傾向、凝固障害(血友病等)、月経期間中、手術時、消化管出血、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産婦等)
- 脳塞栓又は脳塞栓の虞れがある患者(ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型の患者を除く)
- 重篤な意識障害を伴う大梗塞[注 2]の患者
- 製剤成分に対し過敏症の既往歴の有る患者
副作用
添付文書に記載されている重大な副作用は、出血性脳梗塞(1.2%)、脳出血(0.1%)、消化管出血(0.2%)、ショック・アナフィラキシーショック(頻度不明)、劇症肝炎(頻度不明)、肝機能障害(0.02%)、黄疸(0.03%)である[2][3]。
添付文書に言及されている臨床試験(海外治験を含む)での副作用発現率は通算で18.4%である。
ヘパリン起因性血小板減少症患者でのワルファリンへの切り替え
アルガトロバンは血栓症並びにヘパリン起因性血小板減少症の患者の抗凝血薬として使用される。このような患者は長期間の抗凝固薬投与を必要とする。長期投与薬としてワルファリンを選択した場合、アルガトロバンがプロトロンビン時間とINRを偽延長する為、特別の注意を要する。アルガトロバンとワルファリンの併用はINRを5.0以上増加させるが出血リスクの増大は無い[5]。この問題の解決法の一つは、第X因子の吸光光度定量法の採用である。アルガトロバン投与中止後、通常、40〜45%未満である時INRが2〜3であり治療を要する事を意味する。
開発の経緯
アルガトロバンは1978年に初めて合成された[6]。1990年1月に「慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)」について承認された後、1996年4月「脳血栓症急性期[注 3]」及び「アンチトロンビンIII(AT III)低下状態における血液体外循環(血液透析)[注 4]」について、2008年7月に「HIT II型に於ける血栓症の発症抑制」について、2011年5月に「HIT II型に於ける血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)」及び「HIT II型(発症リスクのある場合を含む)に於ける経皮的冠インタベーション施行時 の血液の凝固防止」について追加承認された。
米国では2000年にヘパリン起因性血小板減少症(英語版)(HIT)における血栓症の予防又は治療について承認された[6]。2002年には、HITを有する患者又はHITのリスクを有する患者の血管形成術中の使用について承認された。
2012年には、英国で非経口抗トロンビン治療が必要なHIT II型の患者に於ける抗凝血について承認された[7]。
注釈
- ^ アンチトロンビンIIIが正常の70%以下に低下し、且つ、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血(残血)が改善しないと判断された場合
- ^ 太い脳血管の梗塞
- ^ 発症後48時間以内で、ラクネを除く
- ^ 先天性ATIII欠乏患者及びATIIIが70%以下で、且つ、ヘパリンで体外循環路内凝血(残血)が改善しないと判断された場合(血液透析)
参考資料
- ^ Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR (2005-09-08). “Direct thrombin inhibitors.”. N Engl J Med 353 (10): 1028-40. doi:10.1056/NEJMra044440. PMID 16148288.
- ^ a b c “スロンノンHI注10mg/2mL 添付文書” (2011年5月). 2016年6月30日閲覧。
- ^ a b c “ノバスタンHI注10mg/2mL 添付文書” (2015年4月). 2015年9月9日閲覧。
- ^ Dhillon S. (2009). “Argatroban: A Review of its Use in the Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia.”. Am J Cardiovasc Drugs 9 (4): 261-82. doi:10.2165/1120090-000000000-00000. PMID 19655821. http://adisonline.com/cardiovascular/pages/articleviewer.aspx?year=2009&issue=09040&article=00005&type=abstract.
- ^ Hursting MJ, Lewis BE, Macfarlane DE. (2005). “Transitioning from argatroban to warfarin therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia.”. Clin Appl Thromb Hemost 11 (3): 279–87. doi:10.1177/107602960501100306. PMID 16015413.
- ^ a b “ノバスタン 開発の経緯”. 田辺三菱製薬 (2011年12月21日). 2015年9月9日閲覧。
- ^ “UK launch for Mitsubishi's blood thinner Exembol”. PharnaTimes (2012年7月3日). 2015年9月9日閲覧。
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- アルガトロバンを抗凝固薬として用いたPCPSの一例
- 田辺 貴幸,吉田 譲,小塚 アユ子,横山 慎二,大塚 隆浩,小川 真児,古賀 悠介,関口 敦
- 体外循環技術 = The journal of extra-corporeal technology 38(2), 191-194, 2011-06-01
- NAID 10029405211
- 内シャント狭窄に対してアルガトロバンによる抗凝固療法下に経皮的血管形成術(PTA)を施行し得たヘパリン起因性血小板減少症(HIT)の1例
- 加藤 真紀,小藤田 篤,秋元 哲,高橋 秀明,武藤 重明,草野 英二
- 日本透析医学会雑誌 = Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy 44(2), 169-172, 2011-02-28
- NAID 10029406077
Related Links
- 発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く) 通常、成人に、はじめの2日間は1日6管(アルガトロバン水和物として60mg)を適当量の輸液で希釈し、24時間かけて持続点滴静注する。その後の5日間は1回1管(アルガトロバン水和物 ...
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- 抗血栓剤 一般名 アルガトロバン 商 品 名 「アルガロン」「ガルトバン」「スロバスタン」「スロンノン」「ノバスタン」 作 用 機 序 トロンビンによる「フィブリン生成」「血小板凝集」「血管収縮」の3つの作用を抑制する。
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
ガルトバン注射液10mg
組成
成分・分量
添加物
禁忌
- 出血している患者
頭蓋内出血、出血性脳梗塞、血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の凝固障害、月経期間中、手術時、消化管出血、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産婦等[出血している患者に投与した場合には止血が困難になるおそれがある。(「警告」の項参照)]
- 脳塞栓又は脳塞栓のおそれがある患者[出血性脳梗塞を起こすおそれがある。(「警告」の項参照)]
- 重篤な意識障害を伴う大梗塞の患者[大梗塞の患者は出血性脳梗塞を起こすおそれがある。(「警告」の項参照)]
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能または効果
下記疾患に伴う神経症候(運動麻痺)、日常生活動作(歩行、起立、坐位保持、食事)の改善
- ・発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く)
慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)における四肢潰瘍、安静時疼痛ならびに冷感の改善
下記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)
- ・先天性アンチトロンビンIII欠乏患者
- ・アンチトロンビンIII低下を伴う患者
(アンチトロンビンIIIが正常の70%以下に低下し、かつ、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血(残血)が改善しないと判断されたもの)
- 血液体外循環時に使用する場合、播種性血管内血液凝固症候群(DIC)に伴うアンチトロンビンIII低下患者では、血液体外循環時に投与した経験がないので、投与しないことが望ましい。
下記疾患に伴う神経症候(運動麻痺)、日常生活動作(歩行、起立、坐位保持、食事)の改善
- ・発症後48時間以内の脳血栓症急性期(ラクネを除く)
- 通常、成人に、はじめの2日間は1日6管(アルガトロバン水和物として60mg)を適当量の輸液で希釈し、24時間かけて持続点滴静注する。その後の5日間は1回1管(アルガトロバン水和物として10mg)を適当量の輸液で希釈し1日朝夕2回、1回3時間かけて点滴静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。
慢性動脈閉塞症(バージャー病・閉塞性動脈硬化症)における四肢潰瘍、安静時疼痛ならびに冷感の改善
- 通常、成人1回1管(アルガトロバン水和物として10mg)を輸液で希釈し、1日2回、1回2〜3時間かけて点滴静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。
下記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止(血液透析)
- ・先天性アンチトロンビンIII欠乏患者
- ・アンチトロンビンIII低下を伴う患者
(アンチトロンビンIIIが正常の70%以下に低下し、かつ、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血(残血)が改善しないと判断されたもの)
- 通常、成人に、体外循環開始時に1管(アルガトロバン水和物として10mg)を回路内に投与し、体外循環開始後は毎時2.5管(アルガトロバン水和物として25mg)より投与を開始する。
凝固時間の延長、回路内凝血(残血)、透析効率および透析終了時の止血状況等を指標に投与量を増減し、患者毎の投与量を決定するが、毎時0.5〜4管(アルガトロバン水和物として5〜40mg)を目安とする。
慢性動脈閉塞症の患者に使用する場合
- 4週間を超えて投与した経験は少ないので、本剤の投与期間は4週間以内をめどとすること。
血液体外循環時に使用する場合
- 本剤を使用することによりアンチトロンビンIIIが70%以上に回復し、体外循環路内の凝血(残血)が管理可能と判断されたときには、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用を速やかに検討し、本剤を漫然と使用しないこと。
慎重投与
- 出血の可能性のある患者
消化管潰瘍、内臓の腫瘍、消化管の憩室炎、大腸炎、亜急性細菌性心内膜炎、脳出血の既往歴のある患者、血小板の減少している患者、重症高血圧症、重症糖尿病の患者、手術後の患者等[出血を起こすおそれがある。]
- 抗凝固剤、血小板凝集抑制作用を有する薬剤、血栓溶解剤又はフィブリノーゲン低下作用を有する酵素製剤を投与中の患者[これらの薬剤と併用することにより、出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、減量するなど注意すること。(「相互作用」の項参照)]
- 重篤な肝障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。]
重大な副作用
出血性脳梗塞(頻度不明)
- 脳血栓症急性期の患者に使用した場合、出血性脳梗塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。(「警告」の項参照)
脳出血、消化管出血(頻度不明)
- 脳出血、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
ショック・アナフィラキシーショック(頻度不明)
- ショック、アナフィラキシーショック(蕁麻疹、血圧低下、呼吸困難等)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝機能障害、黄疸(頻度不明)
- 劇症肝炎等の重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
- **アルガトロバン水和物は、合成抗トロンビン薬に分類される抗凝血薬である。トロンビンの活性部位に結合し、トロンビンの作用、すなわちフィブリンの生成作用、ファクターXIIIの活性化によるフィブリンの安定化作用、及び血小板凝集作用を強力に阻害することによって、抗凝血作用を現す。1)
有効成分に関する理化学的知見
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- cerebral infarction, brain infarction
- 関
- 一過性脳虚血発作 transient ischemic attack TIA
- 関
- 脳塞栓症、脳血栓症
- 神経系 091015II(脳梗塞における血液マーカー),091016III,091016IV
疫学
- 脳卒中に占める割合:アテローム血栓性梗塞24.1%、ラクナ梗塞22.7%、心原性脳塞栓症19.2%、その他の脳梗塞5.1% (ガイドライン1)
分類
- 定義:脳を灌流する頭蓋内外の主幹動脈のアテローム硬化を原因とする梗塞
- 機序:塞栓性、血栓性、血行力学性
- 血栓性:アテロームプラークの破綻→血管内皮下組織への血小板の付着→血小板活性化・凝集→(主に)血小板凝集塊の形成
- 血行力学性:主幹動脈の狭窄や閉塞
- 好発部位:内頚動脈(起始部、サイフォン部)、中大脳動脈(水平部)、後大脳動脈(近位部)、椎骨動脈(起始部、終末部)、脳底動脈
- 危険因子:高血圧、糖尿病、高脂血症
- 定義:心臓内の栓子や心臓を経由する栓子が急激に脳動脈を閉塞する
- 機序:塞栓性
- 塞栓性:血液うっ滞→血液凝固カスケードの活性化→トロンビン生成の亢進→フィブリン形成の進展
- 定義:一本の穿通枝動脈閉塞による直径1.5cm未満の小さな梗塞
- 機序:細小動脈硬化、微小塞栓、血栓・塞栓症、血行力学性
- 細小動脈硬化:高血圧に対抗してリポヒアリノーシス(微小動脈硬化・血管硬化)が起こり血管が狭窄
- 微小塞栓:脳内外の微少な塞栓物質による
- 穿通枝動脈の微小粥腫
- 穿通枝分岐部の分枝粥腫(cf.branch atheromatous disease, BAD)→穿通枝動脈が起始部から閉塞して起こる
- 危険因子:高齢、高血圧
- 好発部位:基底核、比較、橋、支障、内包後脚、側脳室外側の大脳深部白質
比較
- SQ.515
|
アテローム血栓性脳梗塞
|
ラクナ梗塞
|
心原性脳塞栓
|
発症機序
|
血栓性 塞栓性 血行力学性
|
血栓症
|
塞栓性
|
好発年齢
|
高齢者
|
高齢者
|
若年者もあり
|
発症時刻
|
起床時
|
覚醒時
|
日中活動時
|
発症様式
|
緩徐進行
|
比較的緩徐進行
|
突発的
|
意識障害
|
軽度
|
なし
|
しばしば高度
|
大脳皮質症状
|
時にあり
|
なし
|
あり
|
基礎疾患
|
高血圧 糖尿病 高脂血症
|
高血圧
|
心疾患
|
リスクファクター
- 高血圧、心筋梗塞、心房細動、糖尿病、高脂血症、無症候性頚動脈病変
- 血圧:(脳梗塞全般)140/90mmHg以上。(ラクナ梗塞)130/85mmHg以上
生活習慣因子
検査
- 画像検査では超急性期には拡散強調画像が有用。CTではearly CT signを確認する。
CT
early CT sign
MRI
- 拡散強調画像:超急性期で梗塞部が高信号を呈する。
- T1:急性期以降(1日~)に低信号
- T2:6時間以降に高信号を呈する(細胞腫脹)。
治療
予後
- ガイドライン1
- 入院時NIH Stroke Scale(NIHSS)スコアの中央値:ラクナ梗塞4、アテローム血栓性脳梗塞6、心原性脳塞栓症14、その他5
- 退院時のmodified Rankin Scale(mRS)3-5の転帰不良(及び死亡)の割合:ラクナ梗塞22.6%(死亡率1.1%)、アテローム血栓性脳梗塞41.4%(6.9%)、心原性脳塞栓症44.8%(18.6%)、29.8%(10.3%)
- 重症度:心原性脳塞栓症>アテローム血栓性脳梗塞>ラクナ梗塞
国試
ガイドライン
- http://www.jsts.gr.jp/jss08.html
[★]
商品
[★]
- 英
- donkey
- 関
- ウマ、シマウマ、ウマ科、ラバ