- 英
- entecavir
- 化
- エンテカビル水和物 entecavir hydrate
- 商
- バラクルード
- 関
- B型肝炎
特徴
- グアノシン類似体
Wikipedia preview
出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/01/15 14:41:34」(JST)
wiki ja
UpToDate Contents
全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.
- 1. 慢性B型肝炎ウイルス感染の治療におけるエンテカビル entecavir in the treatment of chronic hepatitis b virus infection
- 2. B型肝炎のマネージメントの概要および症例 overview of the management of hepatitis b and case examples
- 3. 小児および思春期におけるB型肝炎ウイルス感染の概要 overview of hepatitis b virus infection in children and adolescents
- 4. HIV感染患者における慢性B型肝炎の治療 treatment of chronic hepatitis b in the hiv infected patient
- 5. 慢性B型肝炎ウイルス感染に対する肝移植 liver transplantation for chronic hepatitis b virus infection
Japanese Journal
- ウイルス性肝炎 (特集 抗ウイルス薬の進歩とその使い方)
- 今川 和生,須磨崎 亮
- 小児科 52(8), 1127-1133, 2011-07
- NAID 40018919201
- 警告欄に見る必須検査とタイミング(30)エンテカビル水和物
- 中村 敏明,政田 幹夫
- 医薬ジャ-ナル 47(6), 198-207, 2011-06
- NAID 40018869630
Related Links
- 最近の新薬や添付文書改訂の中から、週に1回、必ず押さえておきたい注目情報をピックアップしてお届けします。（協力：慈恵医大病院薬剤部） 2006年7月26日、B型慢性肝炎治療薬のエンテカビル水和物（商品名：バラクルード）が ...
- バラクルードとは?エンテカビルの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も調べられる(おくすり110番:薬事典版) ... 概説 B型肝炎ウイルスを減らすお薬です。B型慢性肝炎の治療に用います。 作用 【働き】 肝臓病のおおよそ9割はウイルス性 ...
- エンテカビルの効かないウイルス（エンテカビル耐性株）の出現も低いとされています。また、ラミブジン耐性株に対しても効果があります。 以下に ...
Related Pictures
Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 抗ウイルス化学療法剤
販売名
バラクルード錠0.5mg
組成
- バラクルード錠0.5mgは１錠中，エンテカビル水和物0.53mg（エンテカビルとして0.5mg）を含有する。
- なお，添加剤として，結晶セルロース，クロスポビドン，ポビドン，ステアリン酸マグネシウム，乳糖水和物，酸化チタン，ヒプロメロース，マクロゴール400及びポリソルベート80を含有する。
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能または効果
- B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制
- 本剤投与開始に先立ち，HBV DNA，HBV DNAポリメラーゼあるいはHBe抗原により，ウイルスの増殖を確認すること。
- 本剤は，空腹時（食後２時間以降かつ次の食事の２時間以上前）に経口投与する。
通常，成人にはエンテカビルとして0.5mgを１日１回経口投与する。
なお，ラミブジン不応（ラミブジン投与中にB型肝炎ウイルス血症が認められる又はラミブジン耐性変異ウイルスを有するなど）患者には，エンテカビルとして１mgを１日１回経口投与することが推奨される。 - 本剤は，投与中止により肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化を起こすことがある。本内容を患者に説明し，患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること（【警告】の項参照）。
- 本剤は食事の影響により吸収率が低下するので，空腹時（食後２時間以降かつ次の食事の２時間以上前）に投与すること（【薬物動態】の項参照）。
- 腎機能障害患者では，高い血中濃度が持続するおそれがあるので，下記を参考にして，クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者並びに血液透析又は持続携行式腹膜透析を施行されている患者では，投与間隔の調節が必要である（「慎重投与」，【薬物動態】の項参照）。
腎機能障害患者における用法・用量の目安
クレアチニンクリアランス（mL/min）：30以上50未満
- 通常用量：0.5mgを２日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを２日に１回
クレアチニンクリアランス（mL/min）：10以上30未満
- 通常用量：0.5mgを３日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを３日に１回
クレアチニンクリアランス（mL/min）：10未満
- 通常用量：0.5mgを７日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを７日に１回
血液透析注)又は持続携行式腹膜透析（CAPD）患者
- 通常用量：0.5mgを７日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを７日に１回 - 注）血液透析日は透析後に投与する。
慎重投与
- 腎機能障害のある患者［高い血中濃度が持続するおそれがある。］（<用法・用量に関連する使用上の注意>及び【薬物動態】の項参照）
- 肝移植患者［シクロスポリン又はタクロリムス等の腎機能を抑制する可能性のある免疫抑制剤が投与されている肝移植患者では，本剤の投与開始前と投与中に腎機能の観察を十分に行うこと。］
- 非代償性肝硬変患者［国内における使用経験がない。海外において非代償性肝硬変患者に対する試験が進行中である。］
重大な副作用
投与終了後の肝炎の悪化
- 本剤の投与終了により肝炎の悪化が認められることがある。本剤の投与を終了する場合には，投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと。ヌクレオシド類縁体未治療の患者を対象とした海外での臨床試験において，本剤投与終了後の観察期間中にALT（GPT）上昇（＞10×ULNかつ＞２×参照値（投与前または投与終了時のいずれか低い値））が６％（28/476）の患者に認められた。これらの試験において，HBe抗原陽性の患者での発現率は２％（4/174），HBe抗原陰性の患者での発現率は８％（24/302）であった。また，ラミブジン不応の患者を対象とした海外での臨床試験において，本剤投与終了後の観察期間中にALT（GPT）上昇（＞10×ULNかつ＞２×参照値）が12％（6/52）の患者に認められた。
アナフィラキシー様症状
- アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
＊＊乳酸アシドーシス
- 乳酸アシドーシスがあらわれることがあり，死亡例も報告されている。乳酸アシドーシスが疑われる臨床症状及び検査値異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
- エンテカビルはグアノシンヌクレオシド類縁体であり，HBV DNAポリメラーゼに対して強力かつ選択的な阻害活性（Ki値：0.0012μM）を有する。本剤は細胞内でリン酸化され，活性を有するエンテカビル三リン酸に変化する。エンテカビル三リン酸は，天然基質デオキシグアノシン三リン酸との競合により，HBV DNAポリメラーゼの(1)プライミング，(2)mRNAからマイナス鎖DNA合成時の逆転写，及び(3)HBV DNAのプラス鎖合成の３種すべての機能活性を阻害する。エンテカビル三リン酸の細胞性DNAポリメラーゼα，β，δ及びε並びにミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対する阻害作用は弱い（Ki値：18〜約160μM）4)〜6)。
抗ウイルス活性
- エンテカビルはHBVをトランスフェクトしたヒト肝HepG2細胞におけるHBV DNA合成を阻害し，そのEC50値は0.004μMであった4)。HIV-1の標準株及び臨床分離株に対するエンテカビルのEC50値は0.026〜10μMを超える濃度であり，HIV量を感染に必要な最低量で試験した場合に，１μM未満での阻害活性が認められた。細胞培養試験において，エンテカビルはμMレベルの高濃度でM184I変異を選択した。また，M184V変異を有するHIVは，エンテカビルに対する感受性低下を示した。
エンテカビルをウッドチャック肝炎ウイルスに慢性感染したウッドチャック7),8)及びアヒルB型肝炎ウイルスに感染したアヒルに毎日又は週１回反復投与したとき，ウイルスDNA量の著明な（４〜８log10）減少が認められた。ウッドチャックを用いた長期維持投与試験では，エンテカビルを0.5mg/kg（臨床用量１mg相当）で週１回，３年間反復経口投与した結果，投与期間中のウイルスDNA量は検出限界以下で維持された（PCR法）。また，３年間の投与ではいずれの動物においてもHBV DNAポリメラーゼに耐性を示す変化は認められず，エンテカビルの治療によりこれらの動物の生存期間延長及び肝細胞癌の発症抑制が示された8)。
薬剤耐性
In vitro試験
- HBV DNAポリメラーゼのアミノ酸残基に特徴的な変異（rtM204V/I，rtL180M）を有するラミブジン耐性HBVでは，エンテカビルに対する感受性が野生型に比較して1/8以下に低下したが，１mg投与時の血漿中エンテカビル濃度を反映する細胞外濃度において，細胞内エンテカビル三リン酸はラミブジン耐性型HBV DNAポリメラーゼ活性を十分に阻害する濃度を超えているものと考えられた9),10)。アデホビルの耐性変異であるrtN236T又はrtA181Vをコードした組換えウイルスにおいては，エンテカビルに対する感受性が維持されていた11)。エンテカビル治療が無効であったラミブジン不応患者から得られたHBV分離株はin vitroでアデホビルに対する感受性を有していたが，ラミブジンに対する感受性は認められなかった10)。
In vivo試験（国内臨床成績）
- エンテカビルを最大148週投与したヌクレオシド類縁体未治療患者164例（AI463-047，-053試験及び継続試験-060）及びラミブジン不応患者81例（AI463-052試験及び継続試験-060）から得られた評価可能（HBV DNA量400コピー/mL以上）な検体のエンテカビル耐性関連遺伝子変異（ETVr）を検討した（表8及び9）。なお，ヌクレオシド類縁体未治療患者164例中66例及びラミブジン不応患者81例中41例は，試験開始時より継続して承認用量0.5mg及び１mgを投与したが，他の症例は継続試験-060に移行するまで，低用量を投与した。
なお，海外でも同様の傾向であった12),13)。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- エンテカビル水和物（Entecavir Hydrate）
化学名
- 9-[(1S,3R,4S)-4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]guanine monohydrate
分子式
- C12H15N5O3・H2O
分子量
- 295.29
性状
- エンテカビル水和物は白色〜微黄白色の粉末である。水，メタノール又はエタノール(99.5)に溶けにくい。
★リンクテーブル★
| リンク元 | 「B型肝炎ウイルス」「C型肝炎」「B型肝炎」「肝炎」「B型慢性肝炎」 |
| 拡張検索 | 「エンテカビル水和物」 |
| 関連記事 | 「カビ」「ビル」 |
「B型肝炎ウイルス」
ウイルス学
抗原＆および抗体
| HBs抗原 | HBsAg | 表面抗原である。HBs抗原(+)はウイルスが体内に存在することを示す。 |
| 抗HBs抗体 | anti-HBs | 中和抗体である。抗HBs抗体(+)は過去にHBVに感染して治癒しているか、HBVワクチンを接種されているかをしめす。 |
| HBc抗原 | HBcAg | HBVを構成するタンパク質であるが、キャプシド内のタンパク質である。 |
| 抗HBc抗体-IgM | IgM anti-HBc | 感染初期に現れ、数ヶ月後に消える。急性肝炎の診断に使用される。 |
| 抗HBc抗体-IgG | IgG anti-HBc | 抗HBc抗体-IgMに少し遅れて現れ、ほぼ生涯にわたって血中に存在する。過去にHBVにかかったことを示す。 |
| HBe抗原 | HBe | HBe抗原は発症に遅れて一ヶ月後から増加し始め、治癒した後2,3ヶ月かけて減少する。HBe抗原(+)：HBVが増殖する際に過剰に作られるタンパク質。HBVの活発な増殖を示しており、感染力が強いことを示す。 |
| 抗HBe抗体 | anti HBe | 抗HBe抗体(+)：HBVウイルス量と増殖が落ち着いていることを示しており、感染力が弱いことを示す。 |
HBcAg
- HIM.1935
- ヌクレオキャプシドはC geneがコードしている。ヌクレオキャプシド：に発現している抗原をHBcAgという。
HBeAg
- HIM.1935
- C geneがコード。スタートコドンが箇所有り、precore regionから開始するものは小胞体シグナルを含み、細胞外に分泌される。core regionから翻訳されたものがnucleocapsid particleの組み立てに用いられる。この蛋白はRNAと結合する。ウイルスの増殖性・感染性と関係がある。HBs-Ag陽性キャリアの母親が妊娠・出産して子供にHBVが伝播する確率は、HBeAg陽性で90%、HBe陰性で10-15%。3ヶ月を越えてHBeAg陽性だったら、慢性化した事の証。(HIM.1933)
- HBeAgは、HBsAgと同時かあるいはそのちょっと後に出現する。急性のB型肝炎の場合は、ALTがピークをつけたあたりで検出できなくなる。
初感染時に、末梢血でみられる血清学的変化の順番
- IgM anti-HBc (対応抗原が末梢血に出てこないから検出が容易という訳じゃよ、たぶん) －＞ anti-HBe －＞anti-HBs
HBV抗原の局在
- QB.278
- HBsAg：肝細胞質内
- HBeAg：肝細胞質内
- HBcAg：肝細胞核内？ ← ホントかな。末梢血に出ないというだけじゃね？
抗原/抗体の状態
| HBs抗原 | 抗HBs抗体 | 抗HBc抗体 | HBe抗原 | 抗HBe抗体 | RT-PCR | |
| 未感染者 | - | - | - | - | - | - |
| ワクチン接種者 | - | + | - | - | - | - |
| 既感染者 | - | + | + | - | + | - |
| キャリア | + | - | +++ | + | - | + |
| - | + |
慢性化
- HBsAgが6ヶ月以上陽性で、IgG anti-HBcが優性となり、anti-HBsは検出できないか検出限界以下となる。このころにHBV DNAは末梢血・肝細胞の核内に存在し、free or episomal form(エピソーム)として存在する。
- 1. replacative stage: HBVの増殖や肝障害が激しい。このstageにおいてHBV DNAは量的, HBeAgは質的なマーカーとなる。
- 2. nonreplacative stage: 年に～10%の割合で起こる。HBeAg陽性からanti-HBeへの血清変換(seroconversion)が起こる。この時期にたいていALTが上昇するが、身体の細胞性免疫がウイルスを排除したと考えられている。このころにはHBV DNAは核内に存在して、宿主のゲノム内にintegrateされている。末梢血にはウイルス粒子ではなく、球状・管状のウイルス粒子がみられる。肝臓の障害もやんでいる傾向にある。時に、HBeAgへの血清変換とHBV DNAの上昇、IgM anti-HBcの出現を伴ってウイルスの再活性化が起こる。IgM anti-HBcはウイルスの再活性化でも起こるから、初感染の指標としては使えないね。患者の病歴が重要。(HIM.1935)
- 血清変換は細胞性免疫が減弱した老人で起こりにくく、若者に多い。
- 3. inactive HBV carrier: nonreplicative stageに入った患者のうち、活動性の肝障害がないヒトを指している。
ウイルスの生活環
- when packaging within viral peoteins is complete, synthesis of the incomplete plus strand stops
侵入＆増殖
- ウイルスDNAは核内に移行
- ニックの入った鎖がDNAポリメラーゼに修復され2本鎖環状DNAとなる
遺伝子型
| 遺伝子型 | A | C |
| 地域 | 海外？ | 日本 |
| 慢性化 | する | しにくい |
| 重症度 | 軽い | 重い |
| IFN効果 | 奏効しやすい | 奏効しにくい |
| 腫瘍 | 肝細胞癌発症しやすい |
潜伏期
- 60-160日
- 約35日でHBV DNAが検出可能
- 約59日でHBs抗原が検出可能
感染経路
- 水平感染：医原性(汚染した血液製剤の投与や輸血)
- 血液、体液、分泌液(唾液)が粘膜と接触することで引き起こされる
- 垂直感染：母子感染(経産道感染。経胎盤感染しない。母乳感染なし。) ⇔ ときに経胎盤感染するらしい(G10M.168)
G10M.168
| 胎内感染 | 分娩時感染 | 母乳時感染 | ||||
| 経胎盤感染 | 上行性感染 | 経胎盤感染 | 産道感染 | 母乳感染 | ||
| ウイルス | B型肝炎ウイルス | △ | × | △ | ○ | × |
疫学
- 世界中に存在する
- 流行地：中国、東南アジア、サハラ砂漠地域、アマゾン川流域、太平洋湾岸地域
症状
急性肝炎
- 発熱
- 黄疸
慢性肝炎
- 慢性化：約10% ←疫学的な値と思う
合併症
経過
- 感染後、10%がキャリアーとなり慢性化する
急性B型肝炎 (SMB.547)
慢性B型肝炎 (SMB.547)
- HBVキャリア：血中のHBs抗原が6ヶ月以上にわたり陽性である
- 無症候性キャリア：自発症状がない
- キャリアとなるとウイルス量は多いが肝障害がない無症候性キャリアとなる ← 免疫系が誘導されていない。免疫寛容の状態
- 10-30歳で肝炎を発症し、多くの場合、B型肝炎ウイルスを排除する方向に向かっていく(HBe抗体が立ち上がる)が、10%の症例で肝炎が持続する。HBe抗体が立ち上がっても5-10%の症例で変異型HBVにより肝炎が持続する。肝炎が持続すると肝硬変、原発性肝癌を生じる (SMB.547)
検査
- B型肝炎ウイルス表面抗原(HBs Ag)
治療
治療薬
急性肝炎
- 補助的療法
慢性肝炎
インターフェロン
- 目的：ウイルス増殖抑制による肝炎の沈静化
- 対象
- seroconversion(HBe抗原→HBe抗体)しにくいHBe抗原陽性活動性肝炎
- HBV DNA陽性・HBe抗体陽性活動性肝炎
ラミブジン
- 目的：救命
- 絶対適応：重症化、重症化の予想される慢性肝炎、活動性肝硬変、F3/A3の慢性肝炎、発症早期の劇症肝炎
- 相対適応：35歳以上のF2/A2慢性肝炎
- 禁忌 ：35歳以下でF1/A1慢性肝炎
- 炎症：A1<A2<A3、線維化の程度F1<F2<F3<F4
ラミブジン耐性株
- リバビリン(プリンヌクレオシド類似体)効果不明
検査
予防
- HBワクチン
- HBs抗原の遺伝子を酵母に遺伝子導入して作らせた成分ワクチン
- HBIG(抗HBsヒト免疫グロブリン)
母子感染の予防
- 1. 妊婦：HBs抗原検査を行う
- ↓陽性
- 2. 妊婦：HBe抗原検査を行う
- 2-a.(HBe陽性)ウイルス量が多い場合の予後 ：感染率100%, キャリア化率80-90%
- 0ヶ月：HBIG
- 1ヶ月： →HBs抗原検査
- 2ヶ月：HBIG：B型肝炎ワクチン
- 3ヶ月：B型肝炎ワクチン
- 4ヶ月：
- 5ヶ月：B型肝炎ワクチン
- 6ヶ月： →HBs抗原/HBs抗体検査
- 2-b.(HBe陰性)ウイルス量が少ない場合の予後：感染率 10%, キャリア化率まれ
- 0ヶ月：HBIG
- 1ヶ月：
- 2ヶ月：B型肝炎ワクチン
- 3ヶ月：B型肝炎ワクチン
- 4ヶ月：
- 5ヶ月：B型肝炎ワクチン
- 6ヶ月： →HBs抗原/HBs抗体検査
消毒薬
- アルコールでは不十分
- 0.5%次亜塩素酸、2%グルタルアルデヒドを用いる
ステロイド使用
- http://www.kenei-pharm.com/medical/academic-info/icnews/2015/4072/
- http://www.ryumachi-jp.com/info/news110926_gl.pdf#search=%27%E3%82%B9%E3%83%86%E3%83%AD%E3%82%A4%E3%83%89+B%E5%9E%8B%E8%82%9D%E7%82%8E+%E9%99%A4%E5%A4%96%27
関連疾患
- Gianotti病(extrahepatic)
- 小児。皮膚感染を伴う。
参考
「C型肝炎」
まとめ
- RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。
概念
- C型肝炎ウイルスによる感染症である。
- 五類感染症(全数把握)
- C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。
疫学
- 慢性肝炎の70-80%を占める
- C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
- C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版 上巻（全国編）p.652)(参考5)
病原体
- C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)
感染経路
- 血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
- 性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
- 垂直感染：低率
経過
- 自然治癒は稀
- 10-30年の経過で肝硬変 → 肝細胞癌
- 癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
- HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
- C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)
症状
- 慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。
合併症
- essential mixed cryoblobulinemia(免疫複合体が関与している。まれらしい)(HIM.1963)
- 免疫複合体とは関係ないもの：シェーグレン症候群、lichen planus, 晩発性皮膚ポルフィリン症 (HIM.1963)
検査
- 免疫血清学検査
- 1. HCV抗体
- 感染後三ヶ月で検出される
- 2. HCVコア抗体：コア粒子
- 3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
- 4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク
- 核酸増幅検査
- NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間
病態の評価 - 目的別
- 肝障害の評価 → ALT
- 残存肝機能 → 血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
- 治療効果判定 → HCV-RNA
治療
- インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。
- 近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。
抗ウイルス薬 - C型肝炎
| 一般名 | 略号 | 販売名 | 作用点 | |
| アスナプレビル | asunaprevir | ASV | スンベプラ | HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害 |
| エルバスビル | elbasvir | EBR | エレルサ | HCV NS5A阻害 |
| グラゾプレビル | grazoprevir | GZR | グラジナ | HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害 |
| グレカプレビル・ピブレンタスビル | glecaprevir/pibrentasvir | GLE/PIB | マヴィレット配合 | HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害・HCV NS5A阻害 |
| ソホスブビル | sofosbuvir | SOF | ソバルディ | 核酸アナログ |
| ソホスブビル・ベルパタスビル | sofosbuvir/velpatasvir | SOF/VEL | エプクルーサ配合 | 核酸アナログ |
| ダクラタスビル | daclatasvir | DCV | ダクルインザ | HCV NS5A複製複合体阻害 |
| リバビリン | ribavirin | RBV | レベトール、コペガス | 核酸アナログ |
| レジパスビル・ソホスブビル | sofosbuvir/ledipasvir | SOF/LDV | ハーボニー配合 | HCV NS5A阻害・核酸アナログ |
治療フローチャート
| C型肝炎ウイルスの遺伝子型 | DAA治療歴のない慢性肝炎 | ||
| 一般名 | 備考 | ||
| 1型 | SOF/LDV | sofosbuvir/ledipasvir | 腎障害では禁 |
| EBR+GZR | elbasvir+grazoprevir | ||
| GLE/PIB | glecaprevir/pibrentasvir | ||
| 2型 | SOF+RBV | sofosbuvir+ribavirin | 腎障害では禁 |
| GLE/PIB | glecaprevir/pibrentasvir | ||
| SOF/LDV | sofosbuvir/ledipasvir | 腎障害では禁 | |
| C型肝炎ウイルスの遺伝子型 | DAA治療歴のない代償性肝硬変 | ||
| 一般名 | 備考 | ||
| 1型 | SOF/LDV | sofosbuvir/ledipasvir | 腎障害では禁 |
| EBR+GZR | elbasvir+grazoprevir | ||
| GLE/PIB | glecaprevir/pibrentasvir | ||
| 2型 | SOF+RBV | sofosbuvir+ribavirin | 腎障害では禁 |
| GLE/PIB | glecaprevir/pibrentasvir | ||
| SOF/LDV | sofosbuvir/ledipasvir | 腎障害では禁 | |
治療に影響を及ぼす因子
- HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
- 年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
- HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)
B型肝炎とC型肝炎の比較
| B型肝炎 | C型肝炎 | ソース | |
| 感染の特徴 | 慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？ |
慢性の肝細胞障害 | 根拠なし |
| 劇症化 | 0.1-1％ | 0.1％ | HIM |
| 慢性化率 | 1-10％ | 85％ | HIM |
| キャリア化 | 稀。通常、母子感染でおこる | 医学辞書 | |
| 肝細胞癌患者中 | 約20％ | 約70％ | QB.B-281 |
| 肝細胞癌患者年齢 | 若年発症 | QB.B-281 | |
| 肝細胞癌発症形式 | 突発あり | 緩徐進展 | QB.B-281 |
| 遺伝子型 | B型肝炎ウイルス#遺伝子型 | ||
| A型、C型 | 1b型、2a型,、2b型 | ||
| 日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。 | 日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除) | ||
| 治療 | インターフェロン ラミブジン アデフォビル エンテカビル テルビブジン |
ペグインターフェロン＋リバビリン |
参考
- 1. C型肝炎
- 2. 独立行政法人国立国際医療研究センター 肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス
- 3. [PPT]C型肝炎の病態と治療
- 4. C型肝炎治療ガイドライン - 日本肝臓学会
- 5. C型肝炎について - 国立国会図書館 リサーチナビ
- 6. IDWR：感染症の話 C型肝炎
「B型肝炎」
- (→B型肝炎ウイルス)
まとめ
- DNAウイルスでありながら逆転写酵素をもつヘパドナウイルスでエンベロープをもつB型肝炎ウイルスの感染により起こる肝炎。感染経路は経皮的?、妊娠母子、性的接触があり、発症は若年者に多い。潜伏期は2-3ヶ月であり、急性・潜行性に発症する。慢性化することは1-10%程度(但し、新生児例がほとんど)あり、劇症化することは比較的多い(0.1-1.0%)。キャリアー化することは母子感染例ではみられるが、成人感染例では稀である。慢性化した場合、(ゲノムに組み込まれる性質も相まってか？)比較的若年で、また肝臓の状態が良好な段階でも肝細胞癌を発症しうる。日本人に多いC型は慢性化しにくいものの、重症感が強く、インターフェロンが奏功しにくく、また肝細胞癌を発症しやすい。治療はインターフェロン、ラミブジン、アデフォビル、エンテカビルがある。予防は免疫グロブリン注射と組換えHBsワクチン接種がある。
病原体
感染経路
- 母子感染、性的接触
潜伏期
- 2-3ヶ月
検査
血清学的検査
- 消化器疾患ビジュアルブック p176
- HBs抗原：現在HBVに感染している
- HBs抗体：HBV感染既往。既にHBVに免疫がある。
- IgM型HBc抗体：感染の急性期に作られる抗体。急性肝炎にかかっているか、慢性肝炎の急性増悪。
- IgG型HBc抗体：慢性期に作られる抗体で、高ければB型肝炎キャリア、低ければ過去にB型肝炎に感染既往がある状態
- HBe抗原：HBVが多量に存在し、他人に感染しやすい状態
- HBe抗体：HBVは減少し、感染力が弱まっている状態
- HBV-DNA：HBVに感染していて、ウイルスが増殖している状態
HBVキャリアの病期とその病態
| 病期 | 肝炎 | 血中 | 肝臓 | ||||
| DNA量 | HBe抗原 | HBs抗原 | cccDNA | ||||
| 免疫寛容期 | 無症候性キャリア | ー | 8～11 | ＋＋ | ＋＋＋ | ＋＋＋ | |
| 免疫排除期 | 慢性肝炎 | HBe抗原陽性 | 持続 | 6～10 | ＋ | ＋＋ | ＋＋ |
| HBe抗原陰性 | 変動 | 3～8 | ー | ＋～＋＋ | ＋～＋＋ | ||
| 免疫監視期 | 非活動性キャリア | ー | ＜4 | ー | ＋ | ＋ | |
| 回復期 | ー | ー | ー | ー | ＋ | ||
経過
B型ウイルス抗原・抗体
- HBs抗原：早期(4週)に上昇。28週までに低下
- HBs抗体：28週から上昇
- HBc抗原：測定が非常に困難。
- HBc抗体：HBs抗原に遅れて上昇
- HBe抗原：HBs抗原、HBc抗体に遅れて検出される
- HBe抗体：16-20週ごろにHBe抗原より優位となる
B型肝炎ウイルスの母子感染と予防
- G10M.176
B型肝炎ウイルスの母子感染
- B型肝炎母子感染防止事業(1985年)に基づいて講じられている予防策である。妊娠初期の全妊婦に対してHBs抗原検査を行い、感染が確認されればHBe抗原検査を行いリスクに応じた感染予防対策を実施する。HBe抗原陰性のローリスク群では産道感染の起こる確率は10%であり、新生児が無症候性キャリアとなるのは稀なのに対し、ハイリスク群では産道感染する確率は90%であり、無症候性キャリアとなるのは80%である。従って、ローリスク群には児に対する感染予防対策を、ハイリスク群には強力な感染予防対策を行う。
母子感染の予防
- G10M.176 B型肝炎ウイルス#母子感染の予防
| ローリスク群 | ハイリスク群 | 意義 | |
| HBIG筋注 | 0ヶ月 | 0ヶ月 | ウイルス粒子に対する防御 |
| 2ヶ月 | |||
| HBワクチン | 2ヶ月 3ヶ月 5ヶ月 |
2ヶ月 3ヶ月 5ヶ月 |
防御抗体の付与 |
| HBs抗原検査 | 1ヶ月 | HBV感染の確認 | |
| 6ヶ月 | 6ヶ月 | ||
| HBs抗体検査 | 6ヶ月 | 6ヶ月 | 防御抗体獲得の確認 |
- どうにかして覚えたい
- 予防は0,2 & 2,3,5
- 検査は1,6
B型肝炎とC型肝炎の比較
| B型肝炎 | C型肝炎 | ソース | |
| 感染の特徴 | 慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？ |
慢性の肝細胞障害 | 根拠なし |
| 劇症化 | 0.1-1％ | 0.1％ | HIM |
| 慢性化率 | 1-10％ | 85％ | HIM |
| キャリア化 | 稀。通常、母子感染でおこる | 医学辞書 | |
| 肝細胞癌患者中 | 約20％ | 約70％ | QB.B-281 |
| 肝細胞癌患者年齢 | 若年発症 | QB.B-281 | |
| 肝細胞癌発症形式 | 突発あり | 緩徐進展 | QB.B-281 |
| 遺伝子型 | B型肝炎ウイルス#遺伝子型 | ||
| A型、C型 | 1b型、2a型,、2b型 | ||
| 日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。 | 日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除) | ||
| 治療 | インターフェロン ラミブジン アデフォビル エンテカビル テルビブジン |
ペグインターフェロン＋リバビリン |
参考
- 1.
- 2. IDWR：感染症の話 B型肝炎
「肝炎」
概念
- 肝臓に炎症を生じた状態
疫学
- B型肝炎：感染者数は約110～140万人、患者数は約7万人(慢性肝炎：約5万人、肝硬変・肝がん：約2万人) (参考1)
- C型肝炎：感染者数は約190～230万人、患者数は約37万人(慢性肝炎：28万人、肝硬変・肝がん：約9万人) (参考1) → 肝細胞癌の80%がC型肝炎ウイルスによる
病因
- 薬物性
- アルコール性
- 細菌性
- ウイルス性
- 自己免疫性
病理
細菌
ウイルス
- A型肝炎：A型肝炎ウイルス：ピコルナウイルス科ヘパト属
- 形態･増殖などピコルナウイルス参考
- 他のピコルナウイルスと異なり細胞培養では､ CPEを起こさない｡
- 感染経路:主に経口､糞便にウイルスを排世
- 発熱を伴う｡慢性化しない｡
- 予防:A型肝炎ワクチン(不活化ワクチン)
- B型肝炎：B型肝炎ウイルス：ヘパドナウイルス(Hepadona)
- 逆転等酵素を有するDNAウイルス｡エンベロープあり｡
- 抗HBs抗体一中和抗体･感染防止抗体 B型肝炎ワクチンによる予防 3TC
- 感染経路:血液､体液､垂直感染 慢性化 約10%
- Gianotti病(extrahepatic)
- C型肝炎：C型肝炎ウイルス：約10K b､ +鎖ssRNA
- 感染経路:血液体液､
- 慢性化:50-70%
- インターフェロン療法HCV I FN昔効例全体で約30%
- 日-t V型 f FN曹効例 2a60%､ 2b45%､日本で多い1b15%)
- D型肝炎:D型肝炎ウイルス：1 . 7K bRNA
- HBVと同時に感染する｡
- Rib ozyme活性(RNAがRNAを切断)
- 慢性化
- E型肝炎：E型肝炎ウイルス：7.6K bRNA +戟
- E nterically-transmitted､ E ndemic
- RNAウイルス
- 妊婦での死亡率高い(10-20%)他 (HAV 約0-1%)
- 人畜共通感染症(豚､イノシシ､鹿)
- G型肝炎 肝炎との関連は当初考えられたほど高くない
- TTV 1本鎖(-)DNA9歳以下8%､ 10-20代50%、30代以降70%以上感染者
- サイトメガロウイルス、アデノウイルス、EBウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、B19ウイルス など
肝炎ウイルスまとめ
肝炎ウイルス.xls
| 感染症 | A型肝炎 | B型肝炎 | C型肝炎 | D型肝炎 | E型肝炎 | |
| ウイルス | HAV | HBV | HCV | HDV | HEV | |
| 科 | ピコルナウイルス科 | ヘパドナウイルス科 | フラビウイルス科 | 未分類 | ヘペウイルス科 | |
| 属 | ヘパトウイルス属 | オルソヘパドナ属 | ヘパシウイルス属 | デルタウイルス属 | ヘペウイルス属 | |
| ゲノム | ssRNA+ | dsDNA | ssRNA+ | ssRNA- | ssRNA+ | |
| エンベロープ | - | + | + | + | - | |
| 逆転写酵素 | - | + | - | - | - | |
| 潜伏期 | 文献1 | 15-40days | 50-180days | 1-5months | 21-90days | 2-9weeks |
| 文献2 | 約4週 | 1-6ヶ月 | 平均6-8週 | 平均7週 | 平均5-6週 | |
| type of onset | 急性 | 潜行性 | 潜行性 | 急性 | 急性 | |
| 前駆症状 | 関節炎、皮疹 | 関節炎、皮疹 | ||||
| 感染経路 | 経口・糞光 | ○ | 無 | 無 | 無 | ○ |
| 非腸管 | 稀 | ○ | ○ | ○ | 無 | |
| その他 | 食物、水 | 性的接触、周産期感染。血液、体液、垂直感染 | 性的接触(稀)。血液、体液 | 性的接触(稀) | 水 | |
| 後遺症 | キャリアー | × | ○(約10%) | ○(約50-70%) | ○(重複感染:2-20%) | × |
| 慢性肝炎 | × | ○ | ○ | ○ | × | |
| 肝硬変→肝細胞癌 | × | 2.5-3 %/年 | 5-7 %/年 | × | ||
| 劇症肝炎 | 0.1% | 0.2 ％ | 0.2 ％ | 0.3-5.0% | ||
| 死亡率 | 0.1-0.2% | 0.5-2.0%(健常者) | 1-2%(健常者) | 2-20% | 2%(一般)。20%(妊婦) | |
| 発熱 | ○ | ? | ? | ? | ? | |
| 予防 | A型肝炎ワクチン(不活化) | B型肝炎ワクチン(成分, HBs抗原)、HBIG | なし | B型肝炎ワクチン(成分, HBs抗原) | ワクチン | |
| 治療 | なし | IFN ラミブジン アデフォビル エンテカビル テルビブジン |
INF+リバビリン IFN(著効率：30%。2a 60%, 2b 45%, 1b 15%) |
IFN？ | なし | |
| その他 | CPEなし | Gianotti病 | HBVと同時感染、Ribozyme活性 | 風土病。人獣共通感染症(豚､イノシシ､鹿) | ||
参考
- 1. 肝炎対策の経緯と今後 ―B 型肝炎訴訟・C 型肝炎訴訟を中心に― 国立国会図書館 ISSUE BRIEF NUMBER 702(2011. 2.22.)
- 2011年以前までの状況がサマリーしてあってよい
- http://www.ndl.go.jp/jp/data/publication/issue/pdf/0702.pdf
- 2. 肝炎総合対策の推進 - 健康局疾病対策課肝炎対策推進室
「B型慢性肝炎」
経過
治療
治療適応
- 無症候性キャリアや非活動性キャリアは治療適応ではない。
- HBV DNA≧3.3 logIU/mLかつALT31U/Lである慢性肝炎では、HBe抗原陽性・陰性に関わらず治療開始を検討する。
- またALTに関わらず、HBV DNAが陽性で線維化が進行している場合には、治療を開始する。
治療アルゴリズム
- 慢性肝炎例では、ペグインターフェロンが第一選択となる。反応しない場合には核酸アナログで治療する。
- 肝硬変例では核酸アナログで治療する。