商品名
エプクルーサ配合
会社名
ギリアド・サイエンシズ
成分
薬効分類
第４
薬効
以下を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤
・前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
・C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
【優先審査】
UpToDate Contents
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Japanese Journal
- 新薬の紹介 抗ウイルス剤 ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠(エプクルーサ配合錠)
- 藤田 泰久,上野 智弘
- 日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 55(11), 1339-1341, 2019-11
- NAID 40022071003
- 新しい診断・薬の情報 エプクルーサ配合錠 : HCC既往例のDAA治療後再発からみたC型非代償性肝硬変の抗ウイルス治療の意義
- 新薬紹介委員会
- ファルマシア 55(3), 242-242, 2019
- 本稿では厚生労働省が新たに承認した新有効成分含有など新規性の高い医薬品について，資料として掲載します．表1は，当該医薬品について販売名，申請会社名，薬効分類を一覧としました．<br>本稿は，厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課より各都道府県薬務主管課あてに通知される"新医薬品として承認された医薬品について"等を基に作成しています．今回は，平成31年1月8日付分の情報より引用掲載し …
- NAID 130007605731
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- エプクルーサ配合錠はNS5A阻害剤であるベルパタスビルと核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤であるソホスブビルを組み合わせた、プロテアーゼ阻害薬を含まないパンジェノタイプのDAAです。 ベルパタスビルは、in vitro耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、C型肝炎ウイルス（HCV）RNAの複製及びHCV ...
- エプクルーサの保険適応 エプクルーサはこれまでのDAAsにはない適応を取得しているのが特徴です。 C型非代償性肝硬変に対する適応をもつ初の薬剤！エプクルーサ配合錠の一番の特徴は「C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」の適応を持つことです。
Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
エプクルーサ配合錠
組成
有効成分・含量（1錠中）
- ソホスブビル 400mg、ベルパタスビル 100mg
添加物
- 結晶セルロース、コポリビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、三二酸化鉄
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）又は透析を必要とする腎不全の患者（【薬物動態】の項参照）
- 次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品（「相互作用」の項参照）
効能または効果
- 前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
- C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
効能・効果共通
- 本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。
前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
- 国内臨床試験は、NS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された（【臨床成績】の項参照）。
前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
- リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を24週間経口投与する。
C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
- 通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を12週間経口投与する。
- 肝予備能、臨床症状等を観察し、適切な用法・用量を選択すること（【臨床成績】の項参照）。
- 本剤と併用するリバビリンの投与量は、リバビリンの添付文書に定められた用法・用量に従うこと。併用にあたっては、投与開始前にヘモグロビン量が12g/dL以上であることを確認すること。また、投与中にリバビリンの用量調節や投与中止を必要とする副作用が発現した場合には、リバビリンの添付文書を参照すること。
- 本剤は、有効成分としてソホスブビル及びベルパタスビルを含有した配合錠である。本剤の有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。
慎重投与
- B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者〔再活性化するおそれがある。〕（「重要な基本的注意」の項参照）
重大な副作用
前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
貧血
（21.7％）
- リバビリンとの併用により貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモグロビン量の減少を認めた場合は、リバビリンの添付文書に従いリバビリンの用量を調節すること。
効能・効果共通
高血圧
（頻度不明注）
- 高血圧があらわれることがあり、収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されているので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
脳血管障害
（頻度不明注）
- 脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
- ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50％阻害濃度（IC50値）は0.36〜3.3μmol/Lであった32）。活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない33, 34）。
In vitro耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、ベルパタスビルは、HCV RNAの複製及びHCVウイルス粒子の会合に必須である非構造タンパク質5A（NS5A）を標的とする抗HCV剤であると考えられる。
In vitro抗HCV活性
- ソホスブビルはHCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞のRNA複製を阻害する。NS5B領域含有HCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（平均値）は0.014〜0.11μmol/Lであった35）。また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081μmol/Lであった36）。
NS5A領域含有HCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC50値（平均値）は0.002〜0.13nmol/Lであった。HCVジェノタイプ1a（23例）、1b（34例）、2a（8例）、2b（16例）、3a（38例）、4a（5例）、4d（9例）、4r（7例）、5a（35例）、6a（26例）及び6e（10例）臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC50値（中央値）は、0.002〜0.024nmol/Lであった。40％ヒト血清存在下で、HCVジェノタイプ1aレプリコン細胞に対するベルパタスビルの活性は約1/13に低下した37）。ソホスブビル及びベルパタスビルの併用により、HCVレプリコン細胞における抗ウイルス作用の拮抗は認められなかった。
薬剤耐性
- HCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた。32）S282T変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC50値は2.4〜18.1倍増加した38）。また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された39）。
HCVジェノタイプ1a、1b、2a、3a、4a、5a及び6aのレプリコン細胞を用いて、in vitroでベルパタスビルに対する感受性の低下を示す変異の発現を検討した結果、NS5A領域の24、28、30、31、32、58、92及び93位の関連耐性変異が選択され、二つ以上のジェノタイプで出現のみられた耐性変異としてF28S、L31I/V及びY93Hを特定した40）。既知のNS5A耐性変異の部位特異的遺伝子変異導入の結果、ジェノタイプ1aのM28G、A92K及びY93H/N/R/W、ジェノタイプ1bのA92K、ジェノタイプ2bのC92T及びY93H/N、ジェノタイプ3のY93H/S、並びにジェノタイプ6のL31V及びP32A/L/Q/Rが、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させることが確認された。ジェノタイプ2a、4a又は5aでは、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させる変異は特定されなかった。これらの変異を組み合わせた場合、一部の組合せでは、単一変異に比べて、ベルパタスビルに対する感受性が大きく低下した41）。
In vitroデータにより、レジパスビル及びダクラタスビルに耐性を示すNS5A変異の大部分は、ベルパタスビルへの感受性を保持することが示唆された。ベルパタスビルは、ソホスブビルのNS5B領域耐性変異であるS282Tに対し完全な活性を保持し、一方、ベルパタスビルのNS5A領域耐性変異はソホスブビルに対し感受性を示した。ソホスブビル及びベルパタスビルは、いずれもNS5B非核酸型阻害剤やNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤など異なる作用機序を有する他の薬剤クラスのDAA関連耐性変異に対して十分な活性を示した。
DAAによる治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤とリバビリンの24週間併用投与を受けた93.3％（56/60例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち96.4％（54/56例）がSVR12を達成した。本剤とリバビリンの24週間併用投与により再燃を認めた2例では、NS5A又はNS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった30）。
C型非代償性肝硬変被験者（Child-Pugh分類B又はC）を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた33.3％（17/51例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち82.4％（14/17例）がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により再燃を認めた4例中3例において試験治療下で新たに出現した耐性変異としてNS5A領域のL31I及び／又はY93H/Nを認めたが、NS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった31）。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
化学名
- 1-Methylethyl N-［（S）-｛［（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1（2H）-yl）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl］methoxy｝phenoxyphosphoryl］-L-alaninate
分子式
分子量
性状
溶解性
- メタノール、アセトン、アセトニトリル又はエタノール（99.5）に溶けやすく、2-プロパノールにやや溶けやすく、酢酸エチルにやや溶けにくく、トルエン、ジクロロメタン又はヘプタンにほとんど溶けない。
融点
分配係数
- log P＝1.62（1-オクタノール/0.15mol/L 塩化カリウム溶液）
一般名
化学名
- Methyl｛（2S）-1-［（2S,5S）-2-（9-｛2-［（2S,4S）-1-｛（2R）-2-［（methoxycarbonyl）amino］-2-phenylacetyl｝-4-（methoxymethyl）pyrrolidin-2-yl］-1H-imidazol-4-yl｝-1,11-dihydro［2］benzopyrano［4',3'：6,7］naphtho［1,2-d］imidazol-2-yl）-5-methylpyrrolidin-1-yl］-3-methyl-1-oxobutan-2-yl｝carbamate
分子式
分子量
性状
溶解性
- アセトン又はエタノール（95）に溶けやすく、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル又はメタノールにやや溶けやすい。
融点
分配係数
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- hepatitis C HC
- 関
- C型肝炎ウイルス、慢性肝炎、肝炎。C型慢性肝炎。非A非B型肝炎
まとめ
- RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。
概念
- C型肝炎ウイルスによる感染症である。
- 五類感染症(全数把握)
- C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。
疫学
- C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
- C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版 上巻（全国編）p.652)(参考5)
病原体
- C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)
感染経路
- 血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
- 性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
- 垂直感染：低率
経過
- 自然治癒は稀
- 10-30年の経過で肝硬変 → 肝細胞癌
- 癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
- HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
- C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)
症状
- 慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。
合併症
検査
-
- 2. HCVコア抗体：コア粒子
- 3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
- 4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク
- NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間
病態の評価 - 目的別
- 肝障害の評価 → ALT
- 残存肝機能 → 血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
- 治療効果判定 → HCV-RNA
治療
- インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。
- 近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。
抗ウイルス薬 - C型肝炎
治療フローチャート
治療に影響を及ぼす因子
- HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
- 年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
- HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)
B型肝炎とC型肝炎の比較
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B型肝炎
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C型肝炎
|
ソース
|
| 感染の特徴
|
慢性の肝細胞障害、
integrationによる変異誘発？
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慢性の肝細胞障害
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根拠なし
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| 劇症化
|
0.1-1％
|
0.1％
|
HIM
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| 慢性化率
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1-10％
|
85％
|
HIM
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| キャリア化
|
稀。通常、母子感染でおこる
|
|
医学辞書
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| 肝細胞癌患者中
|
約20％
|
約70％
|
QB.B-281
|
| 肝細胞癌患者年齢
|
若年発症
|
|
QB.B-281
|
| 肝細胞癌発症形式
|
突発あり
|
緩徐進展
|
QB.B-281
|
| 遺伝子型
|
B型肝炎ウイルス#遺伝子型
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| A型、C型
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1b型、2a型,、2b型
|
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| 日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。
|
日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除)
|
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| 治療
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インターフェロン
ラミブジン
アデフォビル
エンテカビル
テルビブジン
|
ペグインターフェロン＋リバビリン
|
参考
- http://www.c-kan.net/
- 2. 独立行政法人国立国際医療研究センター 肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス
- http://www.ncgm.go.jp/center/forcomedi_hcv.html
- http://kousei-hosp.com/C-PPT.pdf
- https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c
- 5. C型肝炎について - 国立国会図書館 リサーチナビ
- http://rnavi.ndl.go.jp/research_guide/entry/theme-honbun-400257.php
- http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k04/k04_12.html
[★]
- 英
- compound、combination、mixture、compound
- 関
- 化合物、組み合わせ、混合、混合物、コンパウンド、複方、併用、化合、合併、コンビネーション、組合せ