Japanese Journal

透析患者のC型肝炎に対するグレカプレビル/ピブレンタスビルの治療 : 透析室のC型肝炎ゼロ達成

吉矢邦彦,高瀬重昭
腎臓内科・泌尿器科 = Nephrology & urology 9(4), 420-424, 2019-04
NAID 40021879118

〈一般演題抄録）当科における血友病患者に対する C 型肝炎治療の変遷と現状

鎌田耕輔,間山恒,三上健一郎,遠藤哲,山形和史,玉井佳子,高見秀樹,福田眞作
弘前医学 69(1-4), 202, 2019
… は，治療終了後にウイルスが陰性化したが再燃した．再燃後検査で 3a が検出され，Genotype 1b + 3a の混合感染であったことが判明した．【考察とまとめ】HCV 陽性血友病患者に対し IFN フリーDAA 治療を行い，副作用による脱落例なく安全に治療を完遂できた．2017 年 9 月に Genotype 1-6 に対する新規 DAA(グレカプレビル／ピブレンタスビル）が承認され，再燃例を含めた Genotype 3a の症例に対しても抗ウイルス療法を開始した． …
NAID 130007656005

グレカプレビル/ピブレンタスビル治療はゲノタイプ2型C型慢性肝疾患に対するソフォスブビル＋リバビリン治療のウイルス学的無効例に有効である

渡邊俊司,飯島誠,沼尾規且,廣澤拓也,倉田秀一,村山梢,上原慶太,吉住博明,中澤克行,菅谷仁,五家里栄,三浦光一,野本弘章,高岡良成,津久井舞未子,礒田憲夫,山本博徳,森本直樹,室久俊光,田野茂夫,田原利行,岡村幸重,深谷幸祐,佐藤隆
肝臓 60(2), 77-79, 2019
<p>Although sofosbuvir plus ribavirin (SOF+RBV) treatment is highly effective for genotype 2 chronic hepatitis C infection, 3%-7% of patients failed to achieve a sustained virologic response (SV …
NAID 130007603823

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗ウイルス化学療法剤

販売名

マヴィレット配合錠

組成

成分・含量

1錠中グレカプレビル水和物（無水物として）100mg，ピブレンタスビル 40mg

添加物

コポリビドン，コハク酸d−α−トコフェロールポリエチレングリコール，軽質無水ケイ酸，プロピレングリコール脂肪酸エステル，クロスカルメロースナトリウム，フマル酸ステアリルナトリウム，ヒプロメロース2910，乳糖水和物，酸化チタン，マクロゴール4000，三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害のある患者
アタザナビル硫酸塩，アトルバスタチンカルシウム水和物，リファンピシンを投与中の患者（「相互作用」の項参照）

効能または効果

C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

本剤の使用に際しては，HCV RNAが陽性であることを確認すること．また，肝予備能，臨床症状等により，非代償性肝硬変でないことを確認すること．

○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎の場合

通常，成人には1回3錠（グレカプレビルとして300mg及びピブレンタスビルとして120mg）を1日1回，食後に経口投与する．投与期間は8週間とする．なお，C型慢性肝炎に対する前治療歴に応じて投与期間は12週間とすることができる．

○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型代償性肝硬変の場合

○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変の場合

通常，成人には1回3錠（グレカプレビルとして300mg及びピブレンタスビルとして120mg）を1日1回，食後に経口投与する．投与期間は12週間とする．
セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎患者に対しては，前治療の有無により投与期間を考慮すること．国内臨床試験において，NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤，NS5A阻害剤又はNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者に対する本剤の投与期間は12週間であった．（「臨床成績」の項参照）

慎重投与

B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者［再活性化するおそれがある．］（「重要な基本的注意」の項参照）

重大な副作用

肝機能障害，黄疸（いずれも頻度不明）

AST，ALT，ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害，黄疸があらわれることがあるので，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと．（「重要な基本的注意」の項参照）

薬効薬理

作用機序^{28），29）}

グレカプレビルは，HCV遺伝子にコードされる複合タンパク質のプロセシング及びウイルス複製に必須なHCV NS3/4Aプロテアーゼを阻害する．ピブレンタスビルは，ウイルス複製に必須なHCV NS5Aを阻害する．

抗ウイルス活性^{28），29），30），31）}

グレカプレビルは，遺伝子組換えHCVジェノタイプ1a，1b，2a，2b，3a，4a，5a及び6aのNS3/4Aプロテアーゼを阻害した（IC₅₀値は3.5〜11.3nmol/L）．グレカプレビルは，HCVジェノタイプ1a，1b，2a，2b，3a，4a及び6aのHCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.85〜4.6nmol/L）．グレカプレビルは臨床分離株由来のHCVジェノタイプ1a，1b，2a，2b，3a，4a，4d及び5aのHCV NS3領域含有HCVレプリコン細胞において，RNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.05〜3.8nmol/L）．
ピブレンタスビルは，HCVジェノタイプ1a，1b，2a，2b，3a，4a，5a及び6aのHCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は1.4〜4.3pmol/L）．ピブレンタスビルは，臨床分離株由来のHCVジェノタイプ1a，1b，2a，2b，3a，4a，4b，4d，5a，6a，6e及び6pのHCV NS5A領域含有HCVレプリコン細胞においてRNA複製を阻害した（EC₅₀値は0.27〜3.5pmol/L）．
グレカプレビル及びピブレンタスビルは，HCVジェノタイプ1a又は1bレプリコン細胞に対して，相加又は相乗的な抗ウイルス活性を示した．

薬剤耐性^{26），27），32）}

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだHCVレプリコン細胞を用いた検討において，グレカプレビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は，HCVジェノタイプ1a，1b，2a，2b，3a及び4aにおける156位の変異，HCVジェノタイプ3aにおける80位の変異，並びにHCVジェノタイプ1a，1b，3a，4a及び6aにおける168位の変異であった．HCVジェノタイプ5におけるグレカプレビルに対する耐性変異については，未検討である．
NS5A阻害剤の抗ウイルス活性に影響するアミノ酸変異を組み込んだHCVレプリコン細胞を用いた検討において，ピブレンタスビルの抗ウイルス活性が1/5以下となったアミノ酸変異は，HCVジェノタイプ1aにおける28位，30位，62位及び93位の変異，及びHCVジェノタイプ1bにおける32位の欠損であった．
国内第III相試験で本剤を投与されたDAA未治療のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1又は2）において，ウイルス学的治療不成功例はみられなかった．DAA未治療のHCVジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者において，ウイルス学的治療不成功例が2例認められ，NS3領域の解析はできなかったが，NS5A領域の解析で，1例は，投与前後にG92E，投与後にL28F及びY93Hが認められ，もう1例は，投与前後にV31M，投与後にY93Hが認められた．DAA既治療のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（HCVジェノタイプ1b）において，ウイルス学的治療不成功例2例のうち1例は，投与前にNS3領域のY56F及びS122G，投与前後にNS3領域のD168V及びNS5A領域のP32L及びP32欠損，投与後にNS3領域のA156D/A156Vが認められ，もう1例は，投与前後にNS3領域のY56F，Q80L及びV170I並びにNS5A領域のL31F及びP32欠損が認められた．
海外試験の併合解析の結果， HCVジェノタイプ3の患者においてNS5A領域のA30Kに関連するSVR12率の低下が認められ，HCVジェノタイプ4，5又は6の患者においては，ウイルス学的治療不成功例はみられなかった．

交差耐性^33）

In vitroにおいて，他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤と同様にNS3/4領域の80，156又は168位のアミノ酸変異に対して，グレカプレビルの抗ウイルス活性の低下が認められた．他のNS5A阻害剤に耐性を示すNS5A領域の24，28，30，31又は58位のアミノ酸変異に対して，ピブレンタスビルの抗ウイルス活性を保持していた．グレカプレビルは，NS5A阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して，抗ウイルス活性を保持していた．ピブレンタスビルは，NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異及びNS5Bポリメラーゼ阻害剤の耐性に関連したアミノ酸変異に対して，抗ウイルス活性を保持していた．

有効成分に関する理化学的知見

白色から淡黄色の粉末又は塊．エタノール（99.5）に溶けやすく，水にほとんど溶けない．

★リンクテーブル★

リンク元	「C型肝炎」「マヴィレット配合」
関連記事	「ビル」

「C型肝炎」

　　[★]

英: hepatitis C HC
関: C型肝炎ウイルス、慢性肝炎、肝炎。C型慢性肝炎。非A非B型肝炎

まとめ

RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。

概念

C型肝炎ウイルスによる感染症である。
五類感染症(全数把握)
C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。

疫学

慢性肝炎の70-80%を占める

C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版　上巻（全国編）p.652)(参考5)

病原体

C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)

感染経路

血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
垂直感染：低率

経過

自然治癒は稀
10-30年の経過で肝硬変　→　肝細胞癌

癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)

症状

慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。

合併症

essential mixed cryoblobulinemia(免疫複合体が関与している。まれらしい)(HIM.1963)
免疫複合体とは関係ないもの：シェーグレン症候群、lichen planus, 晩発性皮膚ポルフィリン症 (HIM.1963)

検査

免疫血清学検査

1. HCV抗体

感染後三ヶ月で検出される

2. HCVコア抗体：コア粒子
3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク

核酸増幅検査

NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間

病態の評価 - 目的別

肝障害の評価　→　ALT
残存肝機能　　→　血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
治療効果判定　→　HCV-RNA

治療

インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。

近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。

抗ウイルス薬 - C型肝炎

一般名		略号	販売名	作用点
アスナプレビル	asunaprevir	ASV	スンベプラ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
エルバスビル	elbasvir	EBR	エレルサ	HCV NS5A阻害
グラゾプレビル	grazoprevir	GZR	グラジナ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
グレカプレビル・ピブレンタスビル	glecaprevir/pibrentasvir	GLE/PIB	マヴィレット配合	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害・HCV NS5A阻害
ソホスブビル	sofosbuvir	SOF	ソバルディ	核酸アナログ
ソホスブビル・ベルパタスビル	sofosbuvir/velpatasvir	SOF/VEL	エプクルーサ配合	核酸アナログ
ダクラタスビル	daclatasvir	DCV	ダクルインザ	HCV NS5A複製複合体阻害
リバビリン	ribavirin	RBV	レベトール、コペガス	核酸アナログ
レジパスビル・ソホスブビル	sofosbuvir/ledipasvir	SOF/LDV	ハーボニー配合	HCV NS5A阻害・核酸アナログ

治療フローチャート

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない慢性肝炎
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない代償性肝硬変
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

治療に影響を及ぼす因子

HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)

B型肝炎とC型肝炎の比較

	B型肝炎	C型肝炎	ソース
感染の特徴	慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？	慢性の肝細胞障害	根拠なし
劇症化	0.1-1％	0.1％	HIM
慢性化率	1-10％	85％	HIM
キャリア化	稀。通常、母子感染でおこる		医学辞書
肝細胞癌患者中	約20％	約70％	QB.B-281
肝細胞癌患者年齢	若年発症		QB.B-281
肝細胞癌発症形式	突発あり	緩徐進展	QB.B-281
遺伝子型	B型肝炎ウイルス#遺伝子型
	A型、C型	1b型、2a型,、2b型
	日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。	日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除)
治療	インターフェロンラミブジンアデフォビルエンテカビルテルビブジン	ペグインターフェロン＋リバビリン

参考

1. C型肝炎

http://www.c-kan.net/

2. 独立行政法人国立国際医療研究センター肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス

http://www.ncgm.go.jp/center/forcomedi_hcv.html

3. [PPT]C型肝炎の病態と治療

http://kousei-hosp.com/C-PPT.pdf

4. C型肝炎治療ガイドライン - 日本肝臓学会

https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c

5. C型肝炎について - 国立国会図書館リサーチナビ

http://rnavi.ndl.go.jp/research_guide/entry/theme-honbun-400257.php

6. IDWR：感染症の話　C型肝炎

http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k04/k04_12.html

「マヴィレット配合」

　　[★]

商品名

マヴィレット配合

会社名

アッヴィ

成分

グレカプレビル水和物/ピブレンタスビル

薬効分類

抗ウイルス化学療法剤

薬効

Ｃ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤

【優先審査】

「ビル」

　　[★]

英: building
関: 建物

匿名

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グレカプレビル

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薬効分類名

販売名

組成

成分・含量

添加物

禁忌

効能または効果

○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎の場合

○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型代償性肝硬変の場合

○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変の場合

慎重投与

重大な副作用

肝機能障害，黄疸（いずれも頻度不明）

薬効薬理

作用機序28），29）

抗ウイルス活性28），29），30），31）

薬剤耐性26），27），32）

交差耐性33）

有効成分に関する理化学的知見

★リンクテーブル★

「C型肝炎」

まとめ

概念

疫学

病原体

感染経路

経過

症状

合併症

検査

病態の評価 - 目的別

治療

抗ウイルス薬 - C型肝炎

治療フローチャート

治療に影響を及ぼす因子

B型肝炎とC型肝炎の比較

参考

「マヴィレット配合」

商品名

会社名

成分

薬効分類

薬効

「ビル」

作用機序^{28），29）}

抗ウイルス活性^{28），29），30），31）}

薬剤耐性^{26），27），32）}

交差耐性^33）