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1. 慢性B型肝炎ウイルス感染の治療におけるエンテカビル entecavir in the treatment of chronic hepatitis b virus infection
2. B型肝炎のマネージメントの概要および症例 overview of the management of hepatitis b and case examples
3. 小児におけるB型肝炎ウイルス感染の概要 overview of hepatitis b virus infection in children
4. HIV感染患者に対するB型肝炎治療のための抗ウイルス剤 antiviral medications for the treatment of hepatitis b in the hiv infected patient
5. HIV感染患者における慢性B型肝炎の治療 treatment of chronic hepatitis b in the hiv infected patient

Japanese Journal

B型慢性肝炎治療薬エンテカビル水和物(バラクルード^【○!R】錠0.5mg)の薬理学的特性と臨床効果

天野学,後藤新
日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA 129(4), 287-297, 2007-04-01
エンテカビル（ETV）はグアノシンのヌクレオシド類縁体であり，経口投与で有効な抗ウイルス薬である．本薬はB型肝炎ウイルス（HBV）に選択的な阻害作用を示し，他のウイルスに対する阻害作用は弱い．ETVは細胞内のキナーゼによってリン酸化され，活性体であるETV三リン酸（ETV-TP）となる．ETV-TPは天然基質のデオキシグアノシン三リン酸と競合し，HBV DNAポリメラーゼが有する3つの機能活性全て …
NAID 10019563362

新薬くろ〜ずあっぷ(70)バラクルード錠0.5mg

小池香代
調剤と情報 13(1), 59-65, 2007-01
NAID 40015271584

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ptp 添書 baraclude entecavir 0 5mg 30 tablets 30 エンテカビル（バラクルード baraclude entecavir 1mg 30 tablets 30 錠バラクルード包装写真 hbv を叩くには効果抜群のバラクルード (Baraclude)

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗ウイルス化学療法剤

販売名

バラクルード錠0.5mg

組成

バラクルード錠0.5mgは１錠中，エンテカビル水和物0.53mg（エンテカビルとして0.5mg）を含有する。
なお，添加剤として，結晶セルロース，クロスポビドン，ポビドン，ステアリン酸マグネシウム，乳糖水和物，酸化チタン，ヒプロメロース，マクロゴール400及びポリソルベート80を含有する。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制

本剤投与開始に先立ち，HBV DNA，HBV DNAポリメラーゼあるいはHBe抗原により，ウイルスの増殖を確認すること。

本剤は，空腹時（食後２時間以降かつ次の食事の２時間以上前）に経口投与する。
通常，成人にはエンテカビルとして0.5mgを１日１回経口投与する。
なお，ラミブジン不応（ラミブジン投与中にB型肝炎ウイルス血症が認められる又はラミブジン耐性変異ウイルスを有するなど）患者には，エンテカビルとして１mgを１日１回経口投与することが推奨される。
本剤は，投与中止により肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化を起こすことがある。本内容を患者に説明し，患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること（【警告】の項参照）。
本剤は食事の影響により吸収率が低下するので，空腹時（食後２時間以降かつ次の食事の２時間以上前）に投与すること（【薬物動態】の項参照）。
腎機能障害患者では，高い血中濃度が持続するおそれがあるので，下記を参考にして，クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者並びに血液透析又は持続携行式腹膜透析を施行されている患者では，投与間隔の調節が必要である（「慎重投与」，【薬物動態】の項参照）。

腎機能障害患者における用法・用量の目安

クレアチニンクリアランス（mL/min）：30以上50未満

通常用量：0.5mgを２日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを２日に１回

クレアチニンクリアランス（mL/min）：10以上30未満

通常用量：0.5mgを３日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを３日に１回

クレアチニンクリアランス（mL/min）：10未満

通常用量：0.5mgを７日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを７日に１回

血液透析^注)又は持続携行式腹膜透析（CAPD）患者

通常用量：0.5mgを７日に１回
ラミブジン不応患者：１mgを７日に１回
注）血液透析日は透析後に投与する。

慎重投与

腎機能障害のある患者［高い血中濃度が持続するおそれがある。］（<用法・用量に関連する使用上の注意>及び【薬物動態】の項参照）
肝移植患者［シクロスポリン又はタクロリムス等の腎機能を抑制する可能性のある免疫抑制剤が投与されている肝移植患者では，本剤の投与開始前と投与中に腎機能の観察を十分に行うこと。］
非代償性肝硬変患者［国内における使用経験がない。海外において非代償性肝硬変患者に対する試験が進行中である。］

重大な副作用

投与終了後の肝炎の悪化

本剤の投与終了により肝炎の悪化が認められることがある。本剤の投与を終了する場合には，投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと。ヌクレオシド類縁体未治療の患者を対象とした海外での臨床試験において，本剤投与終了後の観察期間中にALT（GPT）上昇（＞10×ULNかつ＞２×参照値（投与前または投与終了時のいずれか低い値））が６％（28/476）の患者に認められた。これらの試験において，HBe抗原陽性の患者での発現率は２％（4/174），HBe抗原陰性の患者での発現率は８％（24/302）であった。また，ラミブジン不応の患者を対象とした海外での臨床試験において，本剤投与終了後の観察期間中にALT（GPT）上昇（＞10×ULNかつ＞２×参照値）が12％（6/52）の患者に認められた。

アナフィラキシー様症状

アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

＊＊乳酸アシドーシス

乳酸アシドーシスがあらわれることがあり，死亡例も報告されている。乳酸アシドーシスが疑われる臨床症状及び検査値異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

エンテカビルはグアノシンヌクレオシド類縁体であり，HBV DNAポリメラーゼに対して強力かつ選択的な阻害活性（Ki値：0.0012μM）を有する。本剤は細胞内でリン酸化され，活性を有するエンテカビル三リン酸に変化する。エンテカビル三リン酸は，天然基質デオキシグアノシン三リン酸との競合により，HBV DNAポリメラーゼの(1)プライミング，(2)mRNAからマイナス鎖DNA合成時の逆転写，及び(3)HBV DNAのプラス鎖合成の３種すべての機能活性を阻害する。エンテカビル三リン酸の細胞性DNAポリメラーゼα，β，δ及びε並びにミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対する阻害作用は弱い（Ki値：18〜約160μM）^4)〜6)。

抗ウイルス活性

エンテカビルはHBVをトランスフェクトしたヒト肝HepG2細胞におけるHBV DNA合成を阻害し，そのEC₅₀値は0.004μMであった⁴⁾。HIV-1の標準株及び臨床分離株に対するエンテカビルのEC₅₀値は0.026〜10μMを超える濃度であり，HIV量を感染に必要な最低量で試験した場合に，１μM未満での阻害活性が認められた。細胞培養試験において，エンテカビルはμMレベルの高濃度でM184I変異を選択した。また，M184V変異を有するHIVは，エンテカビルに対する感受性低下を示した。
エンテカビルをウッドチャック肝炎ウイルスに慢性感染したウッドチャック^7),8)及びアヒルB型肝炎ウイルスに感染したアヒルに毎日又は週１回反復投与したとき，ウイルスDNA量の著明な（４〜８log₁₀）減少が認められた。ウッドチャックを用いた長期維持投与試験では，エンテカビルを0.5mg/kg（臨床用量１mg相当）で週１回，３年間反復経口投与した結果，投与期間中のウイルスDNA量は検出限界以下で維持された（PCR法）。また，３年間の投与ではいずれの動物においてもHBV DNAポリメラーゼに耐性を示す変化は認められず，エンテカビルの治療によりこれらの動物の生存期間延長及び肝細胞癌の発症抑制が示された⁸⁾。

薬剤耐性

In vitro試験

HBV DNAポリメラーゼのアミノ酸残基に特徴的な変異（rtM204V/I，rtL180M）を有するラミブジン耐性HBVでは，エンテカビルに対する感受性が野生型に比較して1/8以下に低下したが，１mg投与時の血漿中エンテカビル濃度を反映する細胞外濃度において，細胞内エンテカビル三リン酸はラミブジン耐性型HBV DNAポリメラーゼ活性を十分に阻害する濃度を超えているものと考えられた^9),10)。アデホビルの耐性変異であるrtN236T又はrtA181Vをコードした組換えウイルスにおいては，エンテカビルに対する感受性が維持されていた¹¹⁾。エンテカビル治療が無効であったラミブジン不応患者から得られたHBV分離株はin vitroでアデホビルに対する感受性を有していたが，ラミブジンに対する感受性は認められなかった¹⁰⁾。

In vivo試験（国内臨床成績）

エンテカビルを最大148週投与したヌクレオシド類縁体未治療患者164例（AI463-047，-053試験及び継続試験-060）及びラミブジン不応患者81例（AI463-052試験及び継続試験-060）から得られた評価可能（HBV DNA量400コピー/mL以上）な検体のエンテカビル耐性関連遺伝子変異（ETVr）を検討した（表8及び9）。なお，ヌクレオシド類縁体未治療患者164例中66例及びラミブジン不応患者81例中41例は，試験開始時より継続して承認用量0.5mg及び１mgを投与したが，他の症例は継続試験-060に移行するまで，低用量を投与した。
なお，海外でも同様の傾向であった^12),13)。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

エンテカビル水和物（Entecavir Hydrate）

化学名

9-[(1S,3R,4S)-4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]guanine monohydrate

分子式

C₁₂H₁₅N₅O₃・H₂O

分子量

295.29

性状

エンテカビル水和物は白色〜微黄白色の粉末である。水，メタノール又はエタノール(99.5)に溶けにくい。

★リンクテーブル★

リンク元	「エンテカビル」
関連記事	「バラ」

「エンテカビル」

　　[★]

英: entecavir
化: エンテカビル水和物 entecavir hydrate
商: バラクルード
関: B型肝炎

特徴

グアノシン類似体

「バラ」

　　[★]

英: rose
関: 上昇、バラ色、バラ科、バラ属、上がる、バラ目

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