商品名

ソバルディ

会社名

ギリアド・サイエンシズ

成分

ソホスブビル

薬効分類

抗ウイルス剤

薬効

セログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【優先審査】

UpToDate Contents

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1. 成人に発症するジェノタイプ1型の慢性C型肝炎の治療レジメンtreatment regimens for chronic hepatitis c virus genotype 1 infection in adults [show details]
… ledipasvir-sofosbuvir, sofosbuvir-velpatasvir, glecaprevir-pibrentasvir, elbasvir-grazoprevir, ombitasvir-paritaprevir-ritonavir plus dasabuvir with or without ribavirin, simeprevir plus sofosbuvir, and daclatasvir …
2. 成人に発症するジェノタイプ2型・3型の慢性C型肝炎の治療レジメンtreatment regimens for chronic hepatitis c virus genotypes 2 and 3 infection in adults [show details]
…was 99 percent with sofosbuvir-velpatasvir for 12 weeks compared with 95 percent with sofosbuvir plus ribavirin for 12 weeks . The one patient who did not achieve SVR with sofosbuvir-velpatasvir had discontinued …
3. C型肝炎ウイルス感染治療のための直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals for the treatment of hepatitis c virus infection [show details]
…development. Sofosbuvir is the first NS5B NPIs to be available in the United States.Sofosbuvir is used in various combinations with other antivirals for different indications. Selection of sofosbuvir containing …
4. HIV感染患者のC型慢性肝炎の治療treatment of chronic hepatitis c virus infection in the hiv infected patient [show details]
… is reassuring . Sofosbuvir-velpatasvir – Sofosbuvir-velpatasvir is a potent, highly effective pangenotypic regimen. In a study of HIV/HCV-coinfected patients treated with sofosbuvir-velpatasvir for 12 …
5. 成人に発症するジェノタイプ4型・5型・6型の慢性C型肝炎の治療レジメンtreatment regimens for chronic hepatitis c virus genotypes 4 5 and 6 infection in adults [show details]
…infection. They are ledipasvir-sofosbuvir, sofosbuvir-velpatasvir, glecaprevir-pibrentasvir, elbasvir-grazoprevir, ombitasvir-paritaprevir-ritonavir plus ribavirin, and sofosbuvir plus ribavirin. The choice …

Japanese Journal

業界動向ギリアド、CAR-T細胞療法のカイト社を119億ドルで買収 : KTE-C19、ソバルディに続く第2の超ブロックバスターとなるか

国際医薬品情報 (1089), 3-6, 2017-09-11
NAID 40021309902

週間ニュースソバルディ等12品目が対象に : 費用対効果評価の試行的導入対象を選定 : 中医協

週刊社会保障 70(2874), 20-21, 2016-05-16
NAID 40020818054

新薬まるわかり抗ウイルス薬ソバルディ錠400mg(ソホスブビル)

東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座,NPO法人医薬品ライフタイムマネジメントセンター
日経ドラッグインフォメーションプレミアム版 (223), 30-32, 2016-05
NAID 40020852178

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗ウイルス剤

販売名

ソバルディ錠400mg

組成

有効成分・含量
（1錠中）

ソホスブビル　400mg

添加物

軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、D-マンニトール、結晶セルロース、マクロゴール4000、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、タルク、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m²）又は透析を必要とする腎不全の患者（【薬物動態】の項参照）
次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品（「相互作用」の項参照）

効能または効果

次のいずれかのC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
セログループ2（ジェノタイプ2）の患者
セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない患者

本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により非代償性肝硬変でないことを確認すること。
セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない患者の場合、【臨床成績】及び【薬効薬理】の項の内容を理解した上で、投与すること。

セログループ2（ジェノタイプ2）の場合：

リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。

セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない場合：

リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。
本剤と併用するリバビリンの投与量は、リバビリンの添付文書に定められた用法・用量に従うこと。併用にあたっては、投与開始前にヘモグロビン量が12g/dL以上であることを確認すること。また、投与中にリバビリンの用量調節や投与中止を必要とする副作用が発現した場合には、リバビリンの添付文書を参照すること。なお、リバビリンの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。

慎重投与

B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者〔再活性化するおそれがある。〕（「重要な基本的注意」の項参照）

重大な副作用

貧血

（11.4％）

貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモグロビン量の減少を認めた場合は、リバビリンの添付文書に従いリバビリンの用量を調節するなど、適切な処置を行うこと。なお、リバビリンの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。

高血圧

（1.4％）

高血圧があらわれることがあり、収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されているので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

脳血管障害

（頻度不明）

脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50％阻害濃度（IC₅₀値）は0.36〜3.3μmol/Lであった^23）。活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず^24）、ミトコンドリアの発現も阻害しない^25）。

In vitro抗HCV活性

ソホスブビルは、HCVジェノタイプ1〜6のレプリコン細胞におけるRNA複製を阻害した。HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aの安定的発現レプリコン細胞に対するソホスブビルの50％有効濃度（EC₅₀値）はそれぞれ0.040、0.11、0.050、0.015、0.050、0.040、0.015及び0.014μmol/Lであった^26）。野生型HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aの一過性発現レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値はそれぞれ0.030、0.022、0.147、0.013、0.034、0.036、0.022及び0.046μmol/Lであった^26）。また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081μmol/Lであった^27）。ソホスブビルとリバビリン、インターフェロンα、NS5A阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、又は非核酸型NS5B阻害剤との併用により、相加又は相乗的な抗ウイルス活性が認められた^28）。

薬剤耐性

HCVジェノタイプ1〜6のレプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた^29）。S282T変異を導入したすべてのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC₅₀値は2.4〜18.1倍増加した^30）。また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された^{30）, 31）}。本剤とリバビリンの併用により有効性及び安全性を評価した国内第3相臨床試験では、ジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者140例中5例にウイルス学的再燃を認めたが、投与期間中のブレイクスルーは認めなかった。再燃した5例の患者では、NS5B領域のS282T耐性変異及びソホスブビルに対する感受性低下を伴う変異株は認められなかった^6）。ジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした4つの海外第3相臨床試験では、NS5Bヌクレオシド阻害剤投与関連変異（L159F及びV321A）が、ウイルス学的治療不成功を認め、NS5B塩基配列が得られた患者で検出され、これら変異の投与全例に対する出現率は3.1％（555例中17例）であった^17-20）。ジェノタイプ4のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした3つの海外臨床試験では、投与期間中のウイルス学的治療不成功は認めなかったが、111例中11例の患者で投与後に再燃を認めた。ただし、これら患者のベースライン時又は再燃時にS282T耐性変異又は投与関連変異（L159F及びV321A）は検出されなかった^20-22）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ソホスブビル
Sofosbuvir（JAN）

化学名

1-Methylethyl N-［（S）-｛［（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1（2H）-yl）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl］methoxy｝phenoxyphosphoryl］-L-alaninate

分子式

C₂₂H₂₉FN₃O₉P

分子量

529.45

性　状

白色から微黄白色の粉末

溶解性

メタノール、アセトン、アセトニトリル又はエタノール（99.5）に溶けやすく、2-プロパノールにやや溶けやすく、酢酸エチルにやや溶けにくく、トルエン、ジクロロメタン又はヘプタンにほとんど溶けない。

融　点

約125℃

分配係数

log P＝1.62（1-オクタノール/0.15mol/L 塩化カリウム溶液）

★リンクテーブル★

リンク元	「C型肝炎」
関連記事	「ソバ」

「C型肝炎」

　　[★]

英: hepatitis C HC
関: C型肝炎ウイルス、慢性肝炎、肝炎。C型慢性肝炎。非A非B型肝炎

まとめ

RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。

概念

C型肝炎ウイルスによる感染症である。
五類感染症(全数把握)
C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。

疫学

慢性肝炎の70-80%を占める

C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版　上巻（全国編）p.652)(参考5)

病原体

C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)

感染経路

血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
垂直感染：低率

経過

自然治癒は稀
10-30年の経過で肝硬変　→　肝細胞癌

癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)

症状

慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。

合併症

essential mixed cryoblobulinemia(免疫複合体が関与している。まれらしい)(HIM.1963)
免疫複合体とは関係ないもの：シェーグレン症候群、lichen planus, 晩発性皮膚ポルフィリン症 (HIM.1963)

検査

免疫血清学検査

1. HCV抗体

感染後三ヶ月で検出される

2. HCVコア抗体：コア粒子
3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク

核酸増幅検査

NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間

病態の評価 - 目的別

肝障害の評価　→　ALT
残存肝機能　　→　血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
治療効果判定　→　HCV-RNA

治療

インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。

近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。

抗ウイルス薬 - C型肝炎

一般名		略号	販売名	作用点
アスナプレビル	asunaprevir	ASV	スンベプラ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
エルバスビル	elbasvir	EBR	エレルサ	HCV NS5A阻害
グラゾプレビル	grazoprevir	GZR	グラジナ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
グレカプレビル・ピブレンタスビル	glecaprevir/pibrentasvir	GLE/PIB	マヴィレット配合	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害・HCV NS5A阻害
ソホスブビル	sofosbuvir	SOF	ソバルディ	核酸アナログ
ソホスブビル・ベルパタスビル	sofosbuvir/velpatasvir	SOF/VEL	エプクルーサ配合	核酸アナログ
ダクラタスビル	daclatasvir	DCV	ダクルインザ	HCV NS5A複製複合体阻害
リバビリン	ribavirin	RBV	レベトール、コペガス	核酸アナログ
レジパスビル・ソホスブビル	sofosbuvir/ledipasvir	SOF/LDV	ハーボニー配合	HCV NS5A阻害・核酸アナログ

治療フローチャート

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない慢性肝炎
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない代償性肝硬変
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

治療に影響を及ぼす因子

HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)

B型肝炎とC型肝炎の比較

	B型肝炎	C型肝炎	ソース
感染の特徴	慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？	慢性の肝細胞障害	根拠なし
劇症化	0.1-1％	0.1％	HIM
慢性化率	1-10％	85％	HIM
キャリア化	稀。通常、母子感染でおこる		医学辞書
肝細胞癌患者中	約20％	約70％	QB.B-281
肝細胞癌患者年齢	若年発症		QB.B-281
肝細胞癌発症形式	突発あり	緩徐進展	QB.B-281
遺伝子型	B型肝炎ウイルス#遺伝子型
	A型、C型	1b型、2a型,、2b型
	日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。	日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除)
治療	インターフェロンラミブジンアデフォビルエンテカビルテルビブジン	ペグインターフェロン＋リバビリン

参考

1. C型肝炎

http://www.c-kan.net/

2. 独立行政法人国立国際医療研究センター肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス

http://www.ncgm.go.jp/center/forcomedi_hcv.html

3. [PPT]C型肝炎の病態と治療

http://kousei-hosp.com/C-PPT.pdf

4. C型肝炎治療ガイドライン - 日本肝臓学会

https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c

5. C型肝炎について - 国立国会図書館リサーチナビ

http://rnavi.ndl.go.jp/research_guide/entry/theme-honbun-400257.php

6. IDWR：感染症の話　C型肝炎

http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k04/k04_12.html

「ソバ」

　　[★]

英: buckwheat、Fagopyrum esculentum
関: ダッタンソバ

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成分

薬効分類

薬効

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薬効分類名

販売名

組成

有効成分・含量（1錠中）

添加物

禁忌

効能または効果

セログループ2（ジェノタイプ2）の場合：

セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない場合：

慎重投与

重大な副作用

貧血

高血圧

脳血管障害

薬効薬理

作用機序

In vitro抗HCV活性

薬剤耐性

有効成分に関する理化学的知見

一般名

化学名

分子式

分子量

性 状

溶解性

融 点

分配係数

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「C型肝炎」

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疫学

病原体

感染経路

経過

症状

合併症

検査

病態の評価 - 目的別

治療

抗ウイルス薬 - C型肝炎

治療フローチャート

治療に影響を及ぼす因子

B型肝炎とC型肝炎の比較

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有効成分・含量
（1錠中）

性　状

融　点