商品名

ダクルインザ

会社名

ブリストル・マイヤーズ

成分

ダクラタスビル塩酸塩

薬効分類

抗ウイルス剤

薬効

セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるインターフェロンを含む治療法に不適格の未治療あるいは不耐容の患者又はインターフェロンを含む治療法で無効となった患者のウイルス血症の改善を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【優先審査】

UpToDate Contents

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1. C型肝炎ウイルス感染治療のための直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals for the treatment of hepatitis c virus infection [show details]
…ribavirin . Daclatasvir is a NS5A inhibitor that is used mainly in combination with sofosbuvir. The clinical use of this regimen is discussed elsewhere. Administration and pharmacology – Daclatasvir is given …
2. 成人に発症するジェノタイプ2型・3型の慢性C型肝炎の治療レジメンtreatment regimens for chronic hepatitis c virus genotypes 2 and 3 infection in adults [show details]
…weeks of daclatasvir plus sofosbuvir (97 percent among 115 patients). Sofosbuvir-velpatasvir for 12 weeks – Among 163 such patients, this regimen resulted in an SVR rate of 98 percent . Daclatasvir plus …
3. HIV感染患者のC型慢性肝炎の治療treatment of chronic hepatitis c virus infection in the hiv infected patient [show details]
…"real-world" SVR rates with this regimen of approximately 80 to 90 percent . Daclatasvir combinations – The combination of daclatasvir and sofosbuvir also appears highly effective for genotype 1 infection and …
4. 腎機能障害を有する成人における慢性C型肝炎感染症の治療treatment of chronic hepatitis c infection in adults with renal impairment [show details]
…population . Daclatasvir – Daclatasvir is primarily metabolized by the liver and renal elimination is minor. A pharmacologic analysis did not identify clinically important increases in daclatasvir levels among …
5. 腎移植候補者やレシピエントのC型肝炎ウイルス感染hepatitis c virus infection in liver transplant candidates and recipients [show details]
…genotype 2 or 3. Daclatasvir plus sofosbuvir plus ribavirin: In a trial that included 53 patients with recurrent HCV infection following liver transplant (36 with cirrhosis), daclatasvir plus sofosbuvir …

Japanese Journal

C型慢性肝炎経口治療薬ダクラタスビル塩酸塩／アスナプレビル／ベクラブビル塩酸塩配合剤（ジメンシー<sup>®</sup>配合錠）の薬理学的特性と臨床効果

岩田博司,石川博樹
日本薬理学雑誌 150(3), 153-164, 2017
… <p>インターフェロン（IFN）を併用しない直接作用型抗ウイルス薬（DAA）のみの治療として，非構造タンパク質5A（NS5A）複製複合体阻害薬であるダクルインザ錠（ダクラタスビル塩酸塩，以下ダクラタスビル）及び非構造タンパク質3/4A（NS3/4A）プロテアーゼ阻害薬であるスンベプラカプセル（アスナプレビル）が，ジェノタイプ1のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変に対して世界で初めて開発され，2014年7月に本邦にお …
NAID 130006070170

新薬の立ちイチ : わたしはコレで処方を決めました(第38回)経口C肝薬ダクルインザとスンベプラ消化器内科医の約半数「第一選択にしない」.. : 有用性を評価も「他剤良すぎる」腎機能障害患者で存在感発揮か

ミクス 44(2), 64-66, 2016-02
NAID 40020729640

C型慢性肝炎患者(セログループⅠ)に対するダクルインザ・スンベプラ併用療法における治療前因子及び治療効果の検討 : 全国済生会肝臓研究グループ多施設共同研究

石川達,今井径卓,岡上武,島俊英,水野雅之,千葉麗,関耕次郎,大矢寛久,堀元隆二,山本和秀,糸島達也,藤岡真一,大澤俊哉,田中良治,川上万里,万代真理,池田房雄,下村泰之,川口雅功,山原邦浩,恩地森一,堀池典生,大本昌樹,宮池次郎,長谷部昌,上原貴秀,村上貴俊,竹治智,山口朋孝,塚田信廣,酒井元,中澤敦,岩崎栄典,泉谷幹子,岸野竜平,水野信太,船越信介,三枝慶一郎,田原利行,原田学,落合康雄,平田賢郎,上原淳,石山涼子,田中延善,登谷大修,野ツ俣和夫,渡邊弘之,真田拓,松田尚登,上田晃之,田中章二,福嶋博文,有川俊二,近澤秀人,宮岡弘明,村上英広,稲田暢,多田藤正,柳田公彦,長野具雄,伊藤博之,乾あやの,堀江裕
済生会医学・福祉共同研究, 21-24, 2016
NAID 40021412078

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗ウイルス剤/HCV NS5A複製複合体阻害剤

販売名

ダクルインザ錠60mg

組成

ダクルインザ錠60mgは1錠中ダクラタスビル塩酸塩66mg（ダクラタスビルとして60mg）を含有する。
なお，添加剤として，無水乳糖，結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウム，二酸化ケイ素，ステアリン酸マグネシウム，ヒプロメロース，酸化チタン，マクロゴール400，青色2号アルミニウムレーキ及び黄色三二酸化鉄を含有する。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
＊次の薬剤を使用中の患者：リファンピシン，リファブチン，フェニトイン，ホスフェニトインナトリウム水和物，カルバマゼピン，フェノバルビタール，デキサメタゾン全身投与，セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品（「相互作用」の項参照）
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動物実験で胚・胎児致死作用及び催奇形性作用等が報告されている。］（「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

本剤の使用に際しては，HCV RNAが陽性であることを確認すること。また，肝予備能，臨床症状等により，非代償性肝硬変でないことを確認すること。
ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師が臨床成績の内容を熟知した上で，投与の可否を判断すること。（「その他の注意」，「臨床成績」の項参照）

通常，成人にはダクラタスビルとして1回60mgを1日1回経口投与する。
本剤はアスナプレビルと併用し，投与期間は24週間とする。
投与開始時は，本剤及びアスナプレビルを同時に投与し，投与開始後は用量の変更及び投与の中断をしないこと。ただし，副作用の発現により投与の継続が困難な場合には，本剤及びアスナプレビルを同時に中断すること。投与再開の可否については，リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断し，投与を再開する場合は，本剤及びアスナプレビルを同時に再開すること。
本剤投与中は，血中HCV RNA量を測定すること。ウイルス学的ブレイクスルー（投与中に血中HCV RNA量が最低値から1 log₁₀を超えて増加）が発現した場合は，本剤及びアスナプレビルの投与中止を考慮すること。

慎重投与

B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者［再活性化するおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照）

重大な副作用

肝機能障害，肝不全：

ALT（GPT）増加（8.6%^注1）），AST（GOT）増加（5.6%^注1）），血中ビリルビン増加（0.5%^注2）），プロトロンビン時間延長，アルブミン低下等があらわれ，黄疸，腹水，肝性脳症等を伴う肝不全に至ることがある。投与開始12週目までは少なくとも2週ごと，それ以降は4週ごとに肝機能検査を行うこと。肝機能の悪化が認められた場合には，より頻回に検査を行い，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。ALT（GPT）が基準値上限10倍以上に上昇した場合には，直ちに投与を中止し，再投与しないこと。（「重要な基本的注意」の項参照）
注1）基準値上限5倍超
注2）基準値上限2.5倍超

多形紅斑（頻度不明）：

多形紅斑があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

血小板減少（頻度不明）：

血小板減少があらわれることがあるので，定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

間質性肺炎（頻度不明）：

間質性肺炎があらわれることがあるので，咳嗽，呼吸困難，発熱，肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には，胸部Ｘ線，胸部CT，血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

＊＊腎機能障害（頻度不明）：

急性腎障害等の腎機能障害があらわれることがあるので，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）

薬効薬理

作用機序^{38）〜40）}

ダクラタスビルは，HCV NS5A複製複合体の強力かつ選択的な阻害剤である。HCV NS5Aは，HCVの複製及び細胞内シグナル伝達経路の調節に関与する多機能蛋白である。

抗ウイルス活性^40）,41）

ダクラタスビルは，HCVレプリコンアッセイにおいて広範なジェノタイプに対して作用を有する。ジェノタイプ1a及び1bに対して，それぞれEC₅₀値が0.003〜0.050nmol/L及び0.001〜0.009nmol/Lの強力な阻害作用を示した。また，ジェノタイプ2aに対して，EC₅₀値0.034〜19nmol/Lの阻害作用を示した。
HCVレプリコンアッセイを用いた併用試験において，ダクラタスビルはアスナプレビルやインターフェロンアルファとの併用で相加又は相乗効果を示した。

薬剤耐性^42）

ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者を対象にダクラタスビル塩酸塩及びアスナプレビルを併用投与した臨床試験において，SVR24未達成の患者では，無効時点で，概してダクラタスビルに対する耐性置換（NS5A-Y93及び/又はL31の置換）がアスナプレビルに対する耐性置換（NS3-D168の置換）とともに検出された。
HCVレプリコン細胞をダクラタスビル存在下で培養した結果，ダクラタスビルに対する耐性が生じた。遺伝子型解析の結果，NS5Aの1〜100番までのアミノ酸にダクラタスビルに対して耐性表現型を示す複数の置換が認められた。ジェノタイプ1bの場合，高頻度にみられた耐性置換はL31及びY93のアミノ酸残基であり，1ヵ所のアミノ酸置換の場合，EC₅₀値は野生型の30倍未満であり，2ヵ所のアミノ酸に置換がある場合（例えばL31V-Y93H），EC₅₀値は野生型の1000倍超であった。

交差耐性^41）,42）

ダクラタスビルの耐性置換を有するHCVレプリコンは，アスナプレビル，ペグインターフェロンアルファに対して十分な感受性を有していた。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

ダクラタスビル塩酸塩（Daclatasvir Hydrochloride）

化学名：

Dimethyl N,N ’-([1,1’-biphenyl]-4,4’-diylbis{1H-imidazole-5,2-diyl-[(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl][(1S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate dihydrochloride

分子式：

C₄₀H₅₀N₈O₆・2HCl

分子量：

811.80
ダクラタスビル塩酸塩は白色〜黄色の粉末である。水又はジメチルスルホキシドに溶けやすく，エタノール(99.5)にやや溶けにくい。

★リンクテーブル★

リンク元

「C型肝炎」

　　[★]

英: hepatitis C HC
関: C型肝炎ウイルス、慢性肝炎、肝炎。C型慢性肝炎。非A非B型肝炎

まとめ

RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。

概念

C型肝炎ウイルスによる感染症である。
五類感染症(全数把握)
C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。

疫学

慢性肝炎の70-80%を占める

C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版　上巻（全国編）p.652)(参考5)

病原体

C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)

感染経路

血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
垂直感染：低率

経過

自然治癒は稀
10-30年の経過で肝硬変　→　肝細胞癌

癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)

症状

慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。

合併症

essential mixed cryoblobulinemia(免疫複合体が関与している。まれらしい)(HIM.1963)
免疫複合体とは関係ないもの：シェーグレン症候群、lichen planus, 晩発性皮膚ポルフィリン症 (HIM.1963)

検査

免疫血清学検査

1. HCV抗体

感染後三ヶ月で検出される

2. HCVコア抗体：コア粒子
3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク

核酸増幅検査

NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間

病態の評価 - 目的別

肝障害の評価　→　ALT
残存肝機能　　→　血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
治療効果判定　→　HCV-RNA

治療

インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。

近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。

抗ウイルス薬 - C型肝炎

一般名		略号	販売名	作用点
アスナプレビル	asunaprevir	ASV	スンベプラ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
エルバスビル	elbasvir	EBR	エレルサ	HCV NS5A阻害
グラゾプレビル	grazoprevir	GZR	グラジナ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
グレカプレビル・ピブレンタスビル	glecaprevir/pibrentasvir	GLE/PIB	マヴィレット配合	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害・HCV NS5A阻害
ソホスブビル	sofosbuvir	SOF	ソバルディ	核酸アナログ
ソホスブビル・ベルパタスビル	sofosbuvir/velpatasvir	SOF/VEL	エプクルーサ配合	核酸アナログ
ダクラタスビル	daclatasvir	DCV	ダクルインザ	HCV NS5A複製複合体阻害
リバビリン	ribavirin	RBV	レベトール、コペガス	核酸アナログ
レジパスビル・ソホスブビル	sofosbuvir/ledipasvir	SOF/LDV	ハーボニー配合	HCV NS5A阻害・核酸アナログ

治療フローチャート

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない慢性肝炎
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない代償性肝硬変
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

治療に影響を及ぼす因子

HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)

B型肝炎とC型肝炎の比較

	B型肝炎	C型肝炎	ソース
感染の特徴	慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？	慢性の肝細胞障害	根拠なし
劇症化	0.1-1％	0.1％	HIM
慢性化率	1-10％	85％	HIM
キャリア化	稀。通常、母子感染でおこる		医学辞書
肝細胞癌患者中	約20％	約70％	QB.B-281
肝細胞癌患者年齢	若年発症		QB.B-281
肝細胞癌発症形式	突発あり	緩徐進展	QB.B-281
遺伝子型	B型肝炎ウイルス#遺伝子型
	A型、C型	1b型、2a型,、2b型
	日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。	日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除)
治療	インターフェロンラミブジンアデフォビルエンテカビルテルビブジン	ペグインターフェロン＋リバビリン

参考

1. C型肝炎

http://www.c-kan.net/

2. 独立行政法人国立国際医療研究センター肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス

http://www.ncgm.go.jp/center/forcomedi_hcv.html

3. [PPT]C型肝炎の病態と治療

http://kousei-hosp.com/C-PPT.pdf

4. C型肝炎治療ガイドライン - 日本肝臓学会

https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c

5. C型肝炎について - 国立国会図書館リサーチナビ

http://rnavi.ndl.go.jp/research_guide/entry/theme-honbun-400257.php

6. IDWR：感染症の話　C型肝炎

http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k04/k04_12.html

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ダクルインザ

商品名

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薬効分類

薬効

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薬効分類名

販売名

組成

禁忌

効能または効果

慎重投与

重大な副作用

肝機能障害，肝不全：

多形紅斑（頻度不明）：

血小板減少（頻度不明）：

間質性肺炎（頻度不明）：

＊＊腎機能障害（頻度不明）：

薬効薬理

作用機序38）〜40）

抗ウイルス活性40）,41）

薬剤耐性42）

交差耐性41）,42）

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

化学名：

分子式：

分子量：

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「C型肝炎」

まとめ

概念

疫学

病原体

感染経路

経過

症状

合併症

検査

病態の評価 - 目的別

治療

抗ウイルス薬 - C型肝炎

治療フローチャート

治療に影響を及ぼす因子

B型肝炎とC型肝炎の比較

参考

作用機序^{38）〜40）}

抗ウイルス活性^40）,41）

薬剤耐性^42）

交差耐性^41）,42）