ベルパタスビル

エプクルーサ配合

UpToDate Contents

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Japanese Journal

• 肝炎・肝細胞がんガイドライン (特集 ウイルス肝炎の最新動向)

• 淺岡 良成,田中 篤
• 日本医師会雑誌 = The Journal of the Japan Medical Association 148(11), 2179-2183, 2020-02
• NAID 40022147203

• C型肝炎治療ガイドライン（第7版）の改訂について

• 黒崎 雅之,田中 篤
• 肝臓 61(2), 37-46, 2020
• … 「C型肝炎治療ガイドライン」第7版における主な改訂点として，非代償性肝硬変に対するソホスブビル/ベルパタスビル配合錠12週投与が治療選択肢として示された．DAA前治療不成功例に対する再治療として，グレカプレビル/ピブレンタスビル配合錠12週投与，またはソホスブビル/ベルパタスビル配合錠＋リバビリン24週投与が治療選択肢として示された．ゲノタイプ1型では薬剤耐性変異，ことにP32 …
• NAID 130007795202

• 新薬の紹介 抗ウイルス剤 ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠(エプクルーサ配合錠)

• 藤田 泰久,上野 智弘
• 日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 55(11), 1339-1341, 2019-11
• NAID 40022071003

Related Links

• エプクルーサ配合錠（ベルパタスビル/ソホスブビル）の作用 ...

ベルパタスビル は、ウイルスRNAの複製過程における「HCV複製複合体」の中でも、 「NS5A複製複合体」を阻害 する薬剤です。ソバルディ（ソホスブビル） は、RNA複製過程に関与する「 NS5Bポリメラーゼ 」を阻害する薬剤です。

• C 型肝炎治療新薬「ソホスブビル・ベルパタスビル配合錠 ...

〇この薬は、ソホスブビルとベルパタスビルの配合錠ですが、ホスブビルは、2015 年3 月にソバルディ®錠400mg として承認された核酸型NS5B ポリメラーゼ阻害剤であり、NS5A 阻害作用を有する新有効成分であるベルパタスビルを配合した

• 薬が効かないC型肝炎ウイルスに、新薬ベルパタスビルの効果は？

ベルパタスビルは、以前の研究でも、ジェノタイプ2、ジェノタイプ3を含む多くの種類のC型肝炎ウイルスに対して効果を示している成分です。 研究班は、対象者をランダムにグループに分け、ベルパタスビルとソホスブビルの治療をするグループ、しないグループとしました。

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 抗ウイルス剤

販売名

エプクルーサ配合錠

組成

有効成分・含量（1錠中）

• ソホスブビル　400mg、ベルパタスビル　100mg

添加物

• 結晶セルロース、コポリビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、三二酸化鉄

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m²）又は透析を必要とする腎不全の患者（【薬物動態】の項参照）
• 次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品（「相互作用」の項参照）

効能または効果

• 前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
• C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

効能・効果共通

• 本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。

前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

• 国内臨床試験は、NS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された（【臨床成績】の項参照）。

前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

• リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を24週間経口投与する。

C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

• 通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を12週間経口投与する。
• 肝予備能、臨床症状等を観察し、適切な用法・用量を選択すること（【臨床成績】の項参照）。
• 本剤と併用するリバビリンの投与量は、リバビリンの添付文書に定められた用法・用量に従うこと。併用にあたっては、投与開始前にヘモグロビン量が12g/dL以上であることを確認すること。また、投与中にリバビリンの用量調節や投与中止を必要とする副作用が発現した場合には、リバビリンの添付文書を参照すること。
• 本剤は、有効成分としてソホスブビル及びベルパタスビルを含有した配合錠である。本剤の有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。

慎重投与

• B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者〔再活性化するおそれがある。〕（「重要な基本的注意」の項参照）

重大な副作用

貧血

（21.7％）

• リバビリンとの併用により貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモグロビン量の減少を認めた場合は、リバビリンの添付文書に従いリバビリンの用量を調節すること。

高血圧

（頻度不明^注）

• 高血圧があらわれることがあり、収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されているので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

脳血管障害

（頻度不明^注）

• 脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

• ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50％阻害濃度（IC₅₀値）は0.36〜3.3μmol/Lであった^32）。活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない^{33, 34）}。
  In vitro耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、ベルパタスビルは、HCV RNAの複製及びHCVウイルス粒子の会合に必須である非構造タンパク質5A（NS5A）を標的とする抗HCV剤であると考えられる。

In vitro抗HCV活性

• ソホスブビルはHCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞のRNA複製を阻害する。NS5B領域含有HCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値（平均値）は0.014〜0.11μmol/Lであった^35）。また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081μmol/Lであった^36）。
  NS5A領域含有HCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC₅₀値（平均値）は0.002〜0.13nmol/Lであった。HCVジェノタイプ1a（23例）、1b（34例）、2a（8例）、2b（16例）、3a（38例）、4a（5例）、4d（9例）、4r（7例）、5a（35例）、6a（26例）及び6e（10例）臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC₅₀値（中央値）は、0.002〜0.024nmol/Lであった。40％ヒト血清存在下で、HCVジェノタイプ1aレプリコン細胞に対するベルパタスビルの活性は約1/13に低下した^37）。ソホスブビル及びベルパタスビルの併用により、HCVレプリコン細胞における抗ウイルス作用の拮抗は認められなかった。

薬剤耐性

• HCVジェノタイプ1〜6レプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた。^32）S282T変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC₅₀値は2.4〜18.1倍増加した^38）。また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された^39）。
  HCVジェノタイプ1a、1b、2a、3a、4a、5a及び6aのレプリコン細胞を用いて、in vitroでベルパタスビルに対する感受性の低下を示す変異の発現を検討した結果、NS5A領域の24、28、30、31、32、58、92及び93位の関連耐性変異が選択され、二つ以上のジェノタイプで出現のみられた耐性変異としてF28S、L31I/V及びY93Hを特定した^40）。既知のNS5A耐性変異の部位特異的遺伝子変異導入の結果、ジェノタイプ1aのM28G、A92K及びY93H/N/R/W、ジェノタイプ1bのA92K、ジェノタイプ2bのC92T及びY93H/N、ジェノタイプ3のY93H/S、並びにジェノタイプ6のL31V及びP32A/L/Q/Rが、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させることが確認された。ジェノタイプ2a、4a又は5aでは、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させる変異は特定されなかった。これらの変異を組み合わせた場合、一部の組合せでは、単一変異に比べて、ベルパタスビルに対する感受性が大きく低下した^41）。
  In vitroデータにより、レジパスビル及びダクラタスビルに耐性を示すNS5A変異の大部分は、ベルパタスビルへの感受性を保持することが示唆された。ベルパタスビルは、ソホスブビルのNS5B領域耐性変異であるS282Tに対し完全な活性を保持し、一方、ベルパタスビルのNS5A領域耐性変異はソホスブビルに対し感受性を示した。ソホスブビル及びベルパタスビルは、いずれもNS5B非核酸型阻害剤やNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤など異なる作用機序を有する他の薬剤クラスのDAA関連耐性変異に対して十分な活性を示した。
  DAAによる治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤とリバビリンの24週間併用投与を受けた93.3％（56/60例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち96.4％（54/56例）がSVR12を達成した。本剤とリバビリンの24週間併用投与により再燃を認めた2例では、NS5A又はNS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった^30）。
  C型非代償性肝硬変被験者（Child-Pugh分類B又はC）を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた33.3％（17/51例）の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち82.4％（14/17例）がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により再燃を認めた4例中3例において試験治療下で新たに出現した耐性変異としてNS5A領域のL31I及び／又はY93H/Nを認めたが、NS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった^31）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

• ソホスブビル
  Sofosbuvir（JAN）

化学名

• 1-Methylethyl N-［（S）-｛［（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1（2H）-yl）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl］methoxy｝phenoxyphosphoryl］-L-alaninate

分子式

• C₂₂H₂₉FN₃O₉P

分子量

• 529.45

性状

• 白色から微黄白色の粉末

溶解性

• メタノール、アセトン、アセトニトリル又はエタノール（99.5）に溶けやすく、2-プロパノールにやや溶けやすく、酢酸エチルにやや溶けにくく、トルエン、ジクロロメタン又はヘプタンにほとんど溶けない。

融点

• 約125℃

分配係数

• log P＝1.62（1-オクタノール/0.15mol/L 塩化カリウム溶液）

一般名

• ベルパタスビル
  Velpatasvir（JAN）

化学名

• Methyl｛（2S）-1-［（2S,5S）-2-（9-｛2-［（2S,4S）-1-｛（2R）-2-［（methoxycarbonyl）amino］-2-phenylacetyl｝-4-（methoxymethyl）pyrrolidin-2-yl］-1H-imidazol-4-yl｝-1,11-dihydro［2］benzopyrano［4',3'：6,7］naphtho［1,2-d］imidazol-2-yl）-5-methylpyrrolidin-1-yl］-3-methyl-1-oxobutan-2-yl｝carbamate

分子式

• C₄₉H₅₄N₈O₈

分子量

• 883.0

性状

• 白色〜黄褐色又は黄色の固体

溶解性

• アセトン又はエタノール（95）に溶けやすく、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル又はメタノールにやや溶けやすい。

融点

• 非晶質であり特定の融点はない。

分配係数

• 測定していない。

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★リンクテーブル★

リンク元	「C型肝炎」「エプクルーサ配合」
関連記事	「ベル」「ビル」

「C型肝炎」

　　[★]

英

hepatitis C HC

関

C型肝炎ウイルス、慢性肝炎、肝炎。C型慢性肝炎。非A非B型肝炎

まとめ

• RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。

概念

• C型肝炎ウイルスによる感染症である。
• 五類感染症(全数把握)
• C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。

疫学

• 慢性肝炎の70-80%を占める

• C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
• C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版　上巻（全国編）p.652)(参考5)

病原体

• C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)

感染経路

• 血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
• 性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
• 垂直感染：低率

経過

• 自然治癒は稀
• 10-30年の経過で肝硬変　→　肝細胞癌

• 癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
• HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
• C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)

症状

• 慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。

合併症

• essential mixed cryoblobulinemia(免疫複合体が関与している。まれらしい)(HIM.1963)
• 免疫複合体とは関係ないもの：シェーグレン症候群、lichen planus, 晩発性皮膚ポルフィリン症 (HIM.1963)

検査

• 免疫血清学検査

• 1. HCV抗体

• 感染後三ヶ月で検出される

• 2. HCVコア抗体：コア粒子
• 3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
• 4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク

• 核酸増幅検査

• NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間

病態の評価 - 目的別

• 肝障害の評価　→　ALT
• 残存肝機能　　→　血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
• 治療効果判定　→　HCV-RNA

治療

インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。

近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。

抗ウイルス薬 - C型肝炎

一般名		略号	販売名	作用点
アスナプレビル	asunaprevir	ASV	スンベプラ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
エルバスビル	elbasvir	EBR	エレルサ	HCV NS5A阻害
グラゾプレビル	grazoprevir	GZR	グラジナ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
グレカプレビル・ピブレンタスビル	glecaprevir/pibrentasvir	GLE/PIB	マヴィレット配合	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害・HCV NS5A阻害
ソホスブビル	sofosbuvir	SOF	ソバルディ	核酸アナログ
ソホスブビル・ベルパタスビル	sofosbuvir/velpatasvir	SOF/VEL	エプクルーサ配合	核酸アナログ
ダクラタスビル	daclatasvir	DCV	ダクルインザ	HCV NS5A複製複合体阻害
リバビリン	ribavirin	RBV	レベトール、コペガス	核酸アナログ
レジパスビル・ソホスブビル	sofosbuvir/ledipasvir	SOF/LDV	ハーボニー配合	HCV NS5A阻害・核酸アナログ

治療フローチャート

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない慢性肝炎
	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない代償性肝硬変
	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

治療に影響を及ぼす因子

• HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
• 年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
• HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)

B型肝炎とC型肝炎の比較

	B型肝炎	C型肝炎	ソース
感染の特徴	慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？	慢性の肝細胞障害	根拠なし
劇症化	0.1-1％	0.1％	HIM
慢性化率	1-10％	85％	HIM
キャリア化	稀。通常、母子感染でおこる		医学辞書
肝細胞癌患者中	約20％	約70％	QB.B-281
肝細胞癌患者年齢	若年発症		QB.B-281
肝細胞癌発症形式	突発あり	緩徐進展	QB.B-281
遺伝子型	B型肝炎ウイルス#遺伝子型
	A型、C型	1b型、2a型,、2b型
	日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。	日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除)
治療	インターフェロン ラミブジン アデフォビル エンテカビル テルビブジン	ペグインターフェロン＋リバビリン

参考

• 1. C型肝炎

http://www.c-kan.net/

• 2. 独立行政法人国立国際医療研究センター 肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス

http://www.ncgm.go.jp/center/forcomedi_hcv.html

• 3. [PPT]C型肝炎の病態と治療

http://kousei-hosp.com/C-PPT.pdf

• 4. C型肝炎治療ガイドライン - 日本肝臓学会

https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c

• 5. C型肝炎について - 国立国会図書館 リサーチナビ

http://rnavi.ndl.go.jp/research_guide/entry/theme-honbun-400257.php

• 6. IDWR：感染症の話　C型肝炎

http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k04/k04_12.html

「エプクルーサ配合」

　　[★]

商品名

エプクルーサ配合

会社名

ギリアド・サイエンシズ

成分

• ソホスブビル／ベルパタスビル

薬効分類

第４

薬効

以下を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤 ・前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善 ・C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善 【優先審査】

「ベル」

　　[★]

生理的な音の感受性を考慮した音の強さの単位

英

bel

関

デシベル

「ビル」

　　[★]

英

building

関

建物