核酸アナログ

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2020/03/07 08:11:35」(JST)

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ソホスブビル（Sofosbuvir）はC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療薬として使用されるヌクレオチドアナログの一つである。ウイルスのNS5Bポリメラーゼを阻害する。商品名ソバルディ。従来の治療に比べ、ソホスブビルを含むレジメンでの治療効果（ウイルス学的著効(SVR)達成率）は2〜4倍とされ、副作用も少ない^[1]^[2]^[3]。従来は重篤な副作用を伴う事の多いインターフェロンの注射^[4]が必須であったが、ソホスブビルを用いると多くの患者がペグインターフェロン（英語版）（pegIFN）を用いる事なく治療に成功する^[5]。開発コードPSI-7977、GS-7977。

ソホスブビルはHCVウイルスが自身のRNAを複製するために用いるRNAポリメラーゼを阻害する。米国ファーマセット（英語版）社が発見し、米国ギリアド・サイエンシズ社が同社を買収^[6]して開発した^[7]。

2013年、米国FDAはHCVジェノタイプ2および3に対する経口薬治療法としてソホスブビル(SFV)とリバビリン(RBV)の併用を、未治療のHCVジェノタイプ1および4に対する3剤併用療法としてpegIFN＋RBV＋SFVを承認した^[8]。2014年にはウイルス由来NS5A阻害薬レジパスビル(LDP)とSFVの併用療法が承認された^[9]。また、日本においてもLDP/SFV配合剤（商品名ハーボニー配合錠）が承認され、HCVジェノタイプIに対するIFNフリーの経口薬として販売されている^[10]。

LDP＋SFVの併用療法は、ジェノタイプ1（日米ならびに欧州の多くの地域で最も頻度の高い型）について、前治療の有無または肝硬変の有無にかかわらず、インターフェロン未使用で高い治療率を誇る^[11]。

WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている^[12]。

効能・効果

日本で承認されている効能・効果は以下のとおり。

単剤（ソバルディ）:セログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善^[13]
LDP配合剤（ハーボニー） :セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善^[14]

米国では、ジェノタイプ1、2、3、4のC型肝炎に対してリバビリンとの併用またはリバビリンとペグインターフェロン（英語版）との併用で用いられる。あるいはジェノタイプ1に対してはNS5A阻害剤であるレジパスビルとの併用も認められている^[11]。HIVとの重感染にも使用できる^[15]。

2014年前半、米国肝臓学会議（英語版）と米国感染症学会（英語版）がC型肝炎の管理について共同声明を発表した。声明では、ソホスブビルとリバビリンの併用は、インターフェロンの有無によらずジェノタイプ1〜6のHCVの第一選択肢（他の治療薬を排除しない）であり、同時に、第二選択肢以降としても使用できる、というものである^[16]。

禁忌

ソホスブビルは以下の患者には禁忌である^[13]。

重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m²）または透析を必要とする腎不全の患者
カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシンを服用中の患者
セイヨウオトギリ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品を摂取している患者
製剤成分に対し過敏症の既往歴のある患者

慎重投与

B型肝炎ウイルス感染者または既往感染者では、B型肝炎ウイルスの再活性化が起こり得る。

副作用

添付文書に記載されている重大な副作用は、貧血(11.4%)、高血圧(1.4%)、脳血管障害（頻度不明）である。ソホスブビルの臨床試験はリバビリンなどとの併用で実施されていたので、副作用も併用時の副作用として理解すべきである。5%以上に発生する副作用として頭痛が記載されている^[13]。

一般に見られる副作用は、頭痛のほか、倦怠感、嘔気、潮紅、易刺激性である。ほとんどの副作用は、インターフェロンを含むレジメンの方が含まないレジメンよりも多い。例として、頭痛、倦怠感はインターフェロンを含まないレジメンでは含むレジメンの半分程度であり、インフルエンザ様症状はインターフェロンを含まないレジメンで3〜6%、含むレジメンでは16〜18%である。また好中球減少（英語版）はインターフェロンを含まないレジメンではほとんど起こらない^[15]^[17]。

妊婦、産婦への投与

ラットおよびウサギではソホスブビルの胎児に対する作用は見られない^[13]。米国FDAの胎児危険度カテゴリーはB（妊婦に対する適切な、対照のある研究が存在しないもの。）である^[15]。

ソホスブビル＋リバビリンまたはソホスブビル＋リバビリン＋インターフェロンのFDA胎児危険度カテゴリーはX（動物・人間による研究で明らかに胎児奇形を発生させる）である。リバビリンはラットおよびウサギで催奇形性作用が、ラットで胚・胎児致死作用が確認されている^[18]ので、妊婦およびその相手の男性の服用は避けるべきである^[19]。妊娠の可能性がある女性がソホスブビル・リバビリン・ペグインターフェロン併用療法を実施する際は、開始2ヶ月前から毎月、治療終了の6ヶ月後まで妊娠検査を実施する必要がある^[19]。

授乳婦への投与

授乳婦がソホスブビルを服用した場合の乳児の副作用は明確でないが、主要代謝物であるGS-331007が乳汁中へ移行することが確認されている^[13]。リバビリンも乳汁中に移行する^[18]。服用中は授乳しない様に勧められている^[15]^[19]。

相互作用

ソホスブビルは腸上皮（英語版）において細胞内から消化管へと薬物などを移動させるP糖蛋白質の基質である。したがって、リファンピシンやセント・ジョーンズ・ワートなどのP糖蛋白質を誘導する物質は消化管からのソホスブビルの吸収を減少させる^[13]^[15]。

加えて、抗痙攣薬、抗抗酸菌薬、HIVプロテアーゼ阻害剤（チプラナビル（英語版））を併用すると、ソホスブビルの血中濃度を減少させると思われるので、併用は推奨されない。

ソホスブビルは多くの医薬品との併用が臨床試験で検討され、シクロスポリン、ダルナビル（英語版）/リトナビル、エファビレンツ、エムトリシタビン、メサドン、ラルテグラビル（英語版）、リルピビリン（英語版）、タクロリムス、テノホビルなどはソホスブビルの血中濃度に影響を与えないことが判っている^[15]^[20]。

心臓への副作用

2015年3月、ソホスブビルとアミオダロン、ダクラタスビル、シメプレビル（英語版）を併用した患者9名に異常な徐脈を生じ、1名が心停止で死亡したことが明らかにされた。3名は心臓ペースメーカーを装着した。これを受けて米国では添付文書が改定されることになった^[21]^[22]。

臨床試験

ソホスブビルについては多くの臨床試験が実施されている。その一つPROTON試験では、ジェノタイプ1に対するソホスブビル200mg＋リバビリン＋ペグインターフェロンの12週後のウイルス学的著効率(SVR12)は90%、ソホスブビル400mg＋リバビリン＋ペグインターフェロンのSVR12は91%、ジェノタイプ2または3に対するソホスブビル400mg＋リバビリン＋ペグインターフェロンのSVR12は92%であった^[23]。

またELECTRON試験では、前治療のないジェノタイプ2または3のHCVに対してソホスブビル＋リバビリン＋ペグインターフェロンを投与した患者で24週後の著効率(SVR24)が100%(10/10)であった^[24]^[25]。ソホスブビル単剤では60%(6/10)であった。

作用機序

ソホスブビルはProTide（英語版）技術を利用して創薬されたプロドラッグである。肝細胞内で代謝され、活性代謝物 2'-デオキシ-2'-α-フルオロ-β-C-メチルウリジン-5'-三リン酸になる。三リン酸体はウイルスのRNAポリメラーゼであるNS5BによってRNA鎖内に取り込まれ、RNA合成を停止させる^[26]。ソホスブビルに先立ち、様々なヌクレオシドアナログが合成されたが、HCVへの効果は不十分であった。その原因の一つは、三リン酸化の前の一リン酸化の過程が遅いことにあった。ソホスブビルではProTide（英語版）法に基づき、予め一リン酸化された物質を医薬品として用いる事とした。さらに、薬物分子を感染細胞内に速やかに侵入させるためには負の電荷を打ち消す必要があったので置換基が付加された^[27]^[28]。NS5Bはウイルスの複製に不可欠のRNA依存性RNAポリメラーゼである。

ソホスブビルなどの直接作用型抗ウイルス薬は抵抗性形成を極めて生じ難い。C型肝炎の治療失敗の原因がウイルスの耐性獲得による処が大きい現状において、これは重要な利点である^[29]^[30]。

承認状況

ソホスブビルの新薬承認申請（英語版）は米国では2013年4月に提出され、FDAから画期的治療薬の指定を受け、優先審査される事となった^[31]。2013年12月、FDAはC型肝炎に対するソホスブビルの使用を承認した^[32]。

日本では、2014年6月に承認申請資料が提出され^[33]、2015年3月に承認された^[34]。

欧州では、2013年4月に承認申請資料が提出され^[35]、2013年11月に承認勧告された^[36]。

薬価は1錠あたり米国で1000ドル、日本では42000円ほど^[37]。

研究

ソホスブビルと、ダクラタスビルやレジパスビルなどのNS5A阻害薬との併用は、HCVに対するウイルス学的著効率が100%に達する場合がある。臨床試験の多くは94%〜97%であり、従来の治療法よりも充分に高い^[38]^[39]^[40]。

2013年に開催された第20回レトロウイルスおよび日和見感染症学会（Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections、CROI）で発表されたデータに拠ると、ソホスブビル＋レジパスビル＋リバビリンの3剤併用療法でジェノタイプ1のHCVに対する12週でのウイルス学的著効率（SVR12）は前治療無しおよび前治療無反応の患者のいずれでも100%であった^[41]。ソホスブビルとレジパスビルの合剤について±リバビリンの治験が実施された。

2014年10月、FDAはソホスブビル400mgとレジパスビル90mgの合剤（商品名ハーボニー）を承認した^[42]。その後日本でも2015年7月に厚生労働省がハーボニーの製造販売を承認した^[43]。

その他

ソホスブビルが使える様になる以前は、C型肝炎の治療はインターフェロンを基本とした6〜12ヶ月の治療が一般的であり、治癒率は70%以下であった上、貧血、うつ病、重症発疹、嘔気、下痢、疲労といった副作用が伴っていた。ソホスブビルの臨床開発が進むに連れて、医師は患者を“保留”し始めた^[44]。米国でのソバルディの上市後の立ち上がりは医薬品の歴史上最速であった^[45]。最初の30週間に6万人以上の患者がソバルディを服用した。これは米国のC型肝炎患者の約5%に当たる^[46]^[47]^[48]^[49]。

2017年1月、奈良県でレジパスビルとの配合剤（ハーボニー配合錠）の偽造品が流通していることが判明。厚生労働省は、都道府県や関係団体に文書で注意を呼び掛けた^[50]。

出典

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UpToDate Contents

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1. 成人に発症するジェノタイプ1型の慢性C型肝炎の治療レジメンtreatment regimens for chronic hepatitis c virus genotype 1 infection in adults [show details]
… ledipasvir-sofosbuvir, sofosbuvir-velpatasvir, glecaprevir-pibrentasvir, elbasvir-grazoprevir, ombitasvir-paritaprevir-ritonavir plus dasabuvir with or without ribavirin, simeprevir plus sofosbuvir, and daclatasvir …
2. C型肝炎ウイルス感染治療のための直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals for the treatment of hepatitis c virus infection [show details]
…development. Sofosbuvir is the first NS5B NPIs to be available in the United States.Sofosbuvir is used in various combinations with other antivirals for different indications. Selection of sofosbuvir containing …
3. 成人に発症するジェノタイプ2型・3型の慢性C型肝炎の治療レジメンtreatment regimens for chronic hepatitis c virus genotypes 2 and 3 infection in adults [show details]
…was 99 percent with sofosbuvir-velpatasvir for 12 weeks compared with 95 percent with sofosbuvir plus ribavirin for 12 weeks . The one patient who did not achieve SVR with sofosbuvir-velpatasvir had discontinued …
4. HIV患者のC型慢性肝炎の治療treatment of chronic hepatitis c virus infection in the patient with hiv [show details]
… is reassuring . Sofosbuvir-velpatasvir – Sofosbuvir-velpatasvir is a potent, highly effective pangenotypic regimen. In a study of HIV/HCV-coinfected patients treated with sofosbuvir-velpatasvir for 12 …
5. 成人に発症するジェノタイプ4型・5型・6型の慢性C型肝炎の治療レジメンtreatment regimens for chronic hepatitis c virus genotypes 4 5 and 6 infection in adults [show details]
…infection. They are ledipasvir-sofosbuvir, sofosbuvir-velpatasvir, glecaprevir-pibrentasvir, elbasvir-grazoprevir, ombitasvir-paritaprevir-ritonavir plus ribavirin, and sofosbuvir plus ribavirin. The choice …

Japanese Journal

C型肝炎治療ガイドライン（第7版）の改訂について

黒崎雅之,田中篤
肝臓 61(2), 37-46, 2020
… 6月に発行された「C型肝炎治療ガイドライン」第7版における主な改訂点として，非代償性肝硬変に対するソホスブビル/ベルパタスビル配合錠12週投与が治療選択肢として示された．DAA前治療不成功例に対する再治療として，グレカプレビル/ピブレンタスビル配合錠12週投与，またはソホスブビル/ベルパタスビル配合錠＋リバビリン24週投与が治療選択肢として示された．ゲノタイプ1型では薬剤耐性 …
NAID 130007795202

新薬の紹介抗ウイルス剤ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠(エプクルーサ配合錠)

藤田泰久,上野智弘
日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 55(11), 1339-1341, 2019-11
NAID 40022071003

直接作用型抗ウイルス薬(direct acting antivirals : DAAs)の副作用発現状況並びに危険因子に関する検討

中川幸紀,三木育子,髙瀬尚武,田中智也,三浦紋佳,濱口常男,高尾雄二郎,勝谷誠,三井康裕,室井延之
日本病院薬剤師会雑誌 = Journal of Japanese Society of Hospital Pharmacists 55(2), 177-182, 2019-02
NAID 40021798256

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗ウイルス剤

販売名

ソバルディ錠400mg

組成

有効成分・含量
（1錠中）

ソホスブビル　400mg

添加物

軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、D-マンニトール、結晶セルロース、マクロゴール4000、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、タルク、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m²）又は透析を必要とする腎不全の患者（【薬物動態】の項参照）
次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品（「相互作用」の項参照）

効能または効果

次のいずれかのC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
セログループ2（ジェノタイプ2）の患者
セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない患者

本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により非代償性肝硬変でないことを確認すること。
セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない患者の場合、【臨床成績】及び【薬効薬理】の項の内容を理解した上で、投与すること。

セログループ2（ジェノタイプ2）の場合：

リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。

セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない場合：

リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。
本剤と併用するリバビリンの投与量は、リバビリンの添付文書に定められた用法・用量に従うこと。併用にあたっては、投与開始前にヘモグロビン量が12g/dL以上であることを確認すること。また、投与中にリバビリンの用量調節や投与中止を必要とする副作用が発現した場合には、リバビリンの添付文書を参照すること。なお、リバビリンの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。

慎重投与

B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者〔再活性化するおそれがある。〕（「重要な基本的注意」の項参照）

重大な副作用

貧血

（11.4％）

貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモグロビン量の減少を認めた場合は、リバビリンの添付文書に従いリバビリンの用量を調節するなど、適切な処置を行うこと。なお、リバビリンの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。

高血圧

（1.4％）

高血圧があらわれることがあり、収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されているので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

脳血管障害

（頻度不明）

脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50％阻害濃度（IC₅₀値）は0.36〜3.3μmol/Lであった^23）。活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず^24）、ミトコンドリアの発現も阻害しない^25）。

In vitro抗HCV活性

ソホスブビルは、HCVジェノタイプ1〜6のレプリコン細胞におけるRNA複製を阻害した。HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aの安定的発現レプリコン細胞に対するソホスブビルの50％有効濃度（EC₅₀値）はそれぞれ0.040、0.11、0.050、0.015、0.050、0.040、0.015及び0.014μmol/Lであった^26）。野生型HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aの一過性発現レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値はそれぞれ0.030、0.022、0.147、0.013、0.034、0.036、0.022及び0.046μmol/Lであった^26）。また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC₅₀値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081μmol/Lであった^27）。ソホスブビルとリバビリン、インターフェロンα、NS5A阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、又は非核酸型NS5B阻害剤との併用により、相加又は相乗的な抗ウイルス活性が認められた^28）。

薬剤耐性

HCVジェノタイプ1〜6のレプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた^29）。S282T変異を導入したすべてのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC₅₀値は2.4〜18.1倍増加した^30）。また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された^{30）, 31）}。本剤とリバビリンの併用により有効性及び安全性を評価した国内第3相臨床試験では、ジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者140例中5例にウイルス学的再燃を認めたが、投与期間中のブレイクスルーは認めなかった。再燃した5例の患者では、NS5B領域のS282T耐性変異及びソホスブビルに対する感受性低下を伴う変異株は認められなかった^6）。ジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした4つの海外第3相臨床試験では、NS5Bヌクレオシド阻害剤投与関連変異（L159F及びV321A）が、ウイルス学的治療不成功を認め、NS5B塩基配列が得られた患者で検出され、これら変異の投与全例に対する出現率は3.1％（555例中17例）であった^17-20）。ジェノタイプ4のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした3つの海外臨床試験では、投与期間中のウイルス学的治療不成功は認めなかったが、111例中11例の患者で投与後に再燃を認めた。ただし、これら患者のベースライン時又は再燃時にS282T耐性変異又は投与関連変異（L159F及びV321A）は検出されなかった^20-22）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ソホスブビル
Sofosbuvir（JAN）

化学名

1-Methylethyl N-［（S）-｛［（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1（2H）-yl）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl］methoxy｝phenoxyphosphoryl］-L-alaninate

分子式

C₂₂H₂₉FN₃O₉P

分子量

529.45

性　状

白色から微黄白色の粉末

溶解性

メタノール、アセトン、アセトニトリル又はエタノール（99.5）に溶けやすく、2-プロパノールにやや溶けやすく、酢酸エチルにやや溶けにくく、トルエン、ジクロロメタン又はヘプタンにほとんど溶けない。

融　点

約125℃

分配係数

log P＝1.62（1-オクタノール/0.15mol/L 塩化カリウム溶液）

★リンクテーブル★

リンク元	「C型肝炎」「エプクルーサ配合」「ハーボニー配合」「ソバルディ」
関連記事	「ビル」

「C型肝炎」

IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 Isopropyl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-yl]methoxy-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
臨床データ
販売名	Sovaldi,Hepcinat, Resof, Hepcvir, SoviHep
Drugs.com	entry
ライセンス	US FDA:リンク
胎児危険度分類	US: B ; ;
法的規制	US: ℞-only ;
薬物動態データ
生物学的利用能	92%
血漿タンパク結合	61–65%
代謝	Quickly activated to triphosphate
半減期	0.4 hrs (sofosbuvir); 27 hrs (active metabolite（英語版） GS-331007)
排泄	80% feces, 14% urine (mostly as GS-331007)
識別
CAS番号;	1190307-88-0
ATCコード	J05AX15 (WHO)
PubChem	CID: 45375808
DrugBank	DB08934
ChemSpider	26286922
UNII	WJ6CA3ZU8B
KEGG	D10366
ChEBI	CHEBI:85083en:Template:ebicite
ChEMBL	CHEMBL1259059
別名	PSI-7977; GS-7977
化学的データ
化学式	C22H29FN3O9P
分子量	529.453 g/mol
	SMILES C[C@@H](C(OC(C)C)=O)N[P@](OC[C@@H]1[C@H]([C@@](F)([C@@H](O1)N2C=CC(NC2=O)=O)C)O)(OC3=CC=CC=C3)=O;
	InChI InChI=1S/C22H29FN3O9P/c1-13(2)33-19(29)14(3)25-36(31,35-15-8-6-5-7-9-15)32-12-16-18(28)22(4,23)20(34-16)26-11-10-17(27)24-21(26)30/h5-11,13-14,16,18,20,28H,12H2,1-4H3,(H,25,31)(H,24,27,30)/t14-,16+,18+,20+,22+,36-/m0/s1; Key:TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N;
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　　[★]

英: hepatitis C HC
関: C型肝炎ウイルス、慢性肝炎、肝炎。C型慢性肝炎。非A非B型肝炎

まとめ

RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。

概念

C型肝炎ウイルスによる感染症である。
五類感染症(全数把握)
C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。

疫学

慢性肝炎の70-80%を占める

C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版　上巻（全国編）p.652)(参考5)

病原体

C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)

感染経路

血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
垂直感染：低率

経過

自然治癒は稀
10-30年の経過で肝硬変　→　肝細胞癌

癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)

症状

慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。

合併症

essential mixed cryoblobulinemia(免疫複合体が関与している。まれらしい)(HIM.1963)
免疫複合体とは関係ないもの：シェーグレン症候群、lichen planus, 晩発性皮膚ポルフィリン症 (HIM.1963)

検査

免疫血清学検査

1. HCV抗体

感染後三ヶ月で検出される

2. HCVコア抗体：コア粒子
3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク

核酸増幅検査

NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間

病態の評価 - 目的別

肝障害の評価　→　ALT
残存肝機能　　→　血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
治療効果判定　→　HCV-RNA

治療

インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。

近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。

抗ウイルス薬 - C型肝炎

一般名		略号	販売名	作用点
アスナプレビル	asunaprevir	ASV	スンベプラ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
エルバスビル	elbasvir	EBR	エレルサ	HCV NS5A阻害
グラゾプレビル	grazoprevir	GZR	グラジナ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
グレカプレビル・ピブレンタスビル	glecaprevir/pibrentasvir	GLE/PIB	マヴィレット配合	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害・HCV NS5A阻害
ソホスブビル	sofosbuvir	SOF	ソバルディ	核酸アナログ
ソホスブビル・ベルパタスビル	sofosbuvir/velpatasvir	SOF/VEL	エプクルーサ配合	核酸アナログ
ダクラタスビル	daclatasvir	DCV	ダクルインザ	HCV NS5A複製複合体阻害
リバビリン	ribavirin	RBV	レベトール、コペガス	核酸アナログ
レジパスビル・ソホスブビル	sofosbuvir/ledipasvir	SOF/LDV	ハーボニー配合	HCV NS5A阻害・核酸アナログ

治療フローチャート

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない慢性肝炎
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない代償性肝硬変
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

治療に影響を及ぼす因子

HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)

B型肝炎とC型肝炎の比較

	B型肝炎	C型肝炎	ソース
感染の特徴	慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？	慢性の肝細胞障害	根拠なし
劇症化	0.1-1％	0.1％	HIM
慢性化率	1-10％	85％	HIM
キャリア化	稀。通常、母子感染でおこる		医学辞書
肝細胞癌患者中	約20％	約70％	QB.B-281
肝細胞癌患者年齢	若年発症		QB.B-281
肝細胞癌発症形式	突発あり	緩徐進展	QB.B-281
遺伝子型	B型肝炎ウイルス#遺伝子型
	A型、C型	1b型、2a型,、2b型
	日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。	日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除)
治療	インターフェロンラミブジンアデフォビルエンテカビルテルビブジン	ペグインターフェロン＋リバビリン

参考

1. C型肝炎

http://www.c-kan.net/

2. 独立行政法人国立国際医療研究センター肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス

http://www.ncgm.go.jp/center/forcomedi_hcv.html

3. [PPT]C型肝炎の病態と治療

http://kousei-hosp.com/C-PPT.pdf

4. C型肝炎治療ガイドライン - 日本肝臓学会

https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c

5. C型肝炎について - 国立国会図書館リサーチナビ

http://rnavi.ndl.go.jp/research_guide/entry/theme-honbun-400257.php

6. IDWR：感染症の話　C型肝炎

http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k04/k04_12.html

「エプクルーサ配合」

　　[★]

商品名

エプクルーサ配合

会社名

ギリアド・サイエンシズ

成分

ソホスブビル／ベルパタスビル

薬効分類

第４

薬効

以下を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤・前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善・C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善【優先審査】

「ハーボニー配合」

　　[★]

商品名

ハーボニー配合

会社名

ギリアド・サイエンシズ

成分

レジパスビルアセトン付加物(LDV)/ソホスブビル(SOF)

薬効分類

抗ウイルス薬

薬効

セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤

【優先審査】

「ソバルディ」

　　[★]

商品名

ソバルディ

会社名

ギリアド・サイエンシズ

成分

ソホスブビル

薬効分類

抗ウイルス剤

薬効

セログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【優先審査】

「ビル」

　　[★]

英: building
関: 建物

[1] Berden FA, Kievit W, Baak LC, et al. (October 2014). “Dutch guidance for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in a new therapeutic era”. Neth J Med 72 (8): 388–400. PMID 25387551.

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Side Effects

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[40] Smith, Michael (December 16, 2014). “Interferon-/Ribavirin-Free Regimen for Chronic Hepatitis C Virus Infection”. Annals of pharmacotherapy 49: 343–50. doi:10.1177/1060028014563952. PMID 25515863.

[41] CROI 2013: Sofosbuvir + Ledipasvir + Ribavirin Combo for HCV Produces 100% Sustained Response. Highleyman, L. HIVandHepatitis.com. 4 March 2013.

[42] “U.S. Food and Drug Administration Approves Gilead’s Harvoni (Ledipasvir/Sofosbuvir), the First Once-Daily Single Tablet Regimen for the Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C” (2014年10月10日). 2014年10月10日閲覧。

[43] “ジェノタイプ1型C型慢性肝炎治療薬1日1回1錠経口投与「ハーボニー配合錠」製造販売承認取得”. ギリアド・サイエンシズ (2015年7月3日). 2015年7月22日閲覧。

[44] “Hepatitis C Dilemma: Treat Illness With Interferon Now or Wait? - WSJ”. 2015年5月15日閲覧。

[45] “Gilead's Hepatitis C Pill Takes Off Like A Rocket - Forbes”. 2015年5月15日閲覧。

[46] “Gilead's Sovaldi prescribed more than all other hepatitis C drugs combined - San Jose Mercury News”. 2015年5月15日閲覧。

[47] “pi.vrtx.com”. 2015年5月15日閲覧。

[48] “FDA Approves 'Game Changer' Hepatitis C Drug Sofosbuvir”. 2015年5月15日閲覧。

[49] “Faster, Easier Cures for Hepatitis C”. 2015年5月15日閲覧。

[50] C型肝炎薬に偽造品、厚労省注意呼びかけ…奈良読売新聞オンライン（2017年01月17日）

IUPAC命名法による物質名

IUPAC名 Isopropyl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-yl]methoxy-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
臨床データ
販売名	Sovaldi,Hepcinat, Resof, Hepcvir, SoviHep
Drugs.com	entry
ライセンス	US FDA:リンク
胎児危険度分類	US: B
法的規制	US: ℞-only
薬物動態データ
生物学的利用能	92%
血漿タンパク結合	61–65%
代謝	Quickly activated to triphosphate
半減期	0.4 hrs (sofosbuvir) 27 hrs (active metabolite（英語版） GS-331007)
排泄	80% feces, 14% urine (mostly as GS-331007)
識別
CAS番号	1190307-88-0
ATCコード	J05AX15 (WHO)
PubChem	CID: 45375808
DrugBank	DB08934
ChemSpider	26286922
UNII	WJ6CA3ZU8B
KEGG	D10366
ChEBI	CHEBI:85083en:Template:ebicite
ChEMBL	CHEMBL1259059
別名	PSI-7977; GS-7977
化学的データ
化学式	C₂₂H₂₉FN₃O₉P
分子量	529.453 g/mol
SMILES C[C@@H](C(OC(C)C)=O)N[P@](OC[C@@H]1[C@H]([C@@](F)([C@@H](O1)N2C=CC(NC2=O)=O)C)O)(OC3=CC=CC=C3)=O
InChI InChI=1S/C22H29FN3O9P/c1-13(2)33-19(29)14(3)25-36(31,35-15-8-6-5-7-9-15)32-12-16-18(28)22(4,23)20(34-16)26-11-10-17(27)24-21(26)30/h5-11,13-14,16,18,20,28H,12H2,1-4H3,(H,25,31)(H,24,27,30)/t14-,16+,18+,20+,22+,36-/m0/s1 Key:TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N
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セログループ2（ジェノタイプ2）の場合：

セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しない場合：

慎重投与

重大な副作用

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薬剤耐性

有効成分に関する理化学的知見

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「C型肝炎」

まとめ

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病態の評価 - 目的別

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抗ウイルス薬 - C型肝炎

治療フローチャート

治療に影響を及ぼす因子

B型肝炎とC型肝炎の比較

参考

「エプクルーサ配合」

商品名

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薬効分類

薬効

「ハーボニー配合」

商品名

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