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1. スタチン系およびフィブラート系以外の薬剤による脂質低下 lipid lowering with drugs other than statins and fibrates
2. 心血管疾患の二次予防における脂質低下療法の強度 intensity of lipid lowering therapy in secondary prevention of cardiovascular disease
3. スタチン：作用、副作用、および投与 statins actions side effects and administration
4. スタチン誘発性ミオパチー statin myopathy
5. 二次予防における脂質（高コレステロール血症を含む）の治療 treatment of lipids including hypercholesterolemia in secondary prevention

Japanese Journal

臨牀研究「リポオフ錠5」及び「リポバス錠5」臨床使用実態下における高脂血症患者の有効性ならびに安全性評価--クロスオーバー法による先発医薬品と後発医薬品の臨床的比較検討

齋藤真一郎,内海潔,舟生岳晴 [他]
臨牀と研究 85(4), 626-632, 2008-04
NAID 40016025110

閉経期前後の高コレステロール血症に対するシンバスタチン (リポバス) の使用経験

後山尚久
産婦の世界 45, 791-794, 1993
NAID 80007208727

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

HMG-CoA還元酵素阻害剤
高脂血症治療剤

販売名

リポバス錠５

組成

有効成分の名称

日本薬局方　シンバスタチン

含量

5mg

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、加水分解ゼラチン、クロスポビドン、クエン酸水和物、ブチルヒドロキシアニソール、ステアリン酸マグネシウム

効能または効果

高脂血症、家族性高コレステロール血症
通常、成人にはシンバスタチンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合は1日20mgまで増量できる。
あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。

服用時間

コレステロールの生合成は夜間に亢進することが報告されており、本剤の臨床試験においても、朝食後に比べ、夕食後投与がより効果的であることが確認されている。したがって、本剤の適用にあたっては、1日1回夕食後投与とすることが望ましい。

慎重投与

アルコール中毒者、肝障害又はその既往歴のある患者〔本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒者では横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。(「重大な副作用」の項参照)〕
腎障害又はその既往歴のある患者〔横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。〕
甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患 (筋ジストロフィー等) 又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者〔横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。(「重大な副作用」の項参照)〕
高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕

重大な副作用

横紋筋融解症(0.01％)、ミオパシー(0.01％)

筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパシーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCK(CPK)上昇などに注意すること。異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

肝炎 (頻度不明^注) )、肝機能障害 (0.31％)、黄疸 (頻度不明^注) )

肝炎、黄疸等の肝機能障害があらわれることがある。また、まれに肝不全に至ることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

末梢神経障害

(0.01％)

四肢の感覚鈍麻、しびれ感・冷感等の感覚障害、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

血小板減少

(0.04％)

血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

過敏症候群

(頻度不明^注) )

ループス様症候群、血管炎等を含む過敏症候群が報告されているので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

間質性肺炎

(頻度不明^注) )

間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

薬効薬理

シンバスタチンは吸収後、コレステロール合成の主要臓器である肝臓に選択的に分布し、活性型のオープンアシド体に加水分解される。オープンアシド体はコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、肝臓のLDL受容体活性を増強させることによって、血清総コレステロールを速やかにかつ強力に低下させる。

コレステロール合成阻害作用

in vitro においてシンバスタチンのオープンアシド体はHMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害した。シンバスタチンは各種培養細胞を用いた試験及びラットに経口投与した試験において〔¹⁴C〕酢酸からの〔¹⁴C〕コレステロール合成を阻害した。また、ヒト肝癌細胞由来のHep G2細胞を用いた試験¹¹⁾ 及びコレステロール負荷ウサギに経口投与した試験¹²⁾ において、シンバスタチンは肝LDL受容体活性を増強させた。

脂質低下作用

シンバスタチンは経口投与によりイヌ、コレステロール負荷ウサギ^12)、13) 及びWHHLウサギ (ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物) の血清総コレステロールを有意に低下させた。シンバスタチンはウサギに投与したときLDL-コレステロール及びVLDL-コレステロールを有意に低下させた。また、コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチン0.7mg／kg／日はプラバスタチン18mg／kg／日とほぼ同等の血清脂質低下作用を示した。¹²⁾

動脈硬化進展抑制作用

シンバスタチンは、コレステロール負荷ウサギにおける大動脈及び冠状動脈硬化の進展を有意に抑制し¹³⁾、また、WHHLウサギにおける黄色腫発生を抑制した。

外因性コレステロール吸収抑制作用

コレステロール負荷ウサギにおいてシンバスタチンを連続経口投与したとき、消化管からの〔³H〕コレステロールの吸収が抑制された。¹⁴⁾

有効成分に関する理化学的知見

★リンクテーブル★

リンク元	「HMG-CoA還元酵素阻害薬」「高脂血症用剤」「シンバスタチン」
関連記事	「バス」

「HMG-CoA還元酵素阻害薬」

　　[★]

英: HMG-CoA reductase inhibitor
同: ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor。スタチン statin
関: 高脂血症治療薬、高脂血症、コレステロールの生合成。HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase

特徴

強力なコレステロール低下作用

アトルバスタチンの場合

血清TC低下率30%

血清LDL-C低下率41%

血清TG低下作用

TG250-350mg/dl　380

TG350-450mg/dl　470

安全性が高い(プラバスタチンのみ)

プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)

プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑

CYP3A4との相互作用がない

種類

CYP 代謝による分類	薬物	商品名	性質1)		CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
CYP 代謝による分類	薬物	商品名	定性	定量(LogP)	CYP代謝 2)	代謝物の活性 3)	排泄形態 3)	bioavailability (%) 3)	尿中排泄 (%) 2)	半減期 (hr) 2)
非代謝型	プラバスタチン	メバロチン	水溶性	-0.47	ほとんどなし	ー	未変化体	18	20	1ー2
	ロスバスタチン	クレストール	水溶性			ー 5)	未変化体 5)	29	10 5)	15～19 5)
	ピタバスタチン	リバロ	脂溶性	1.49		ー	未変化体	60	＜2	11
代謝型	フルバスタチン	ローコール	脂溶性	1.73	CYP2C9	なし	代謝物	10-35	＜6	1.2
	シンバスタチン	リポバス	脂溶性	4.4	CYP3A4	あり	代謝物	＜5	13	1ー2
	アトルバスタチン	リピトール	脂溶性	1.53	CYP3A4	あり	(データ無し)	12	2	14
1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書

作用機序

HMG-CoA reductaseを競合阻害→肝内コレステロール産生↓→肝LDL受容体発現↑→血中LDL↓

HMG-CoA reductaseはHMG-CoAからmevalonate産生を触媒

副作用

1. 横紋筋融解症

原因：メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl^-の細胞膜透過性の変化

2. CYPを介する薬物相互作用

CYP	代謝されるスタチン	代謝される薬物	強く阻害する薬物
CYP2C9	フルバスタチン	ワーファリンジクロフェナクフェニトイン	サルファ剤 ST合剤
CYP3A4	シンバスタチンセリバスタチンアトルバスタチン	ニフェジピンシクロスポリンジルチアゼムなど多数	エリスロマイシンシメチジンイトラコナゾールベラパミル

薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる

3. 肝障害

脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす

4. CK上昇

This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)

軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。