フルバスタチン
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この項目では、コレステロール低下薬について記述しています。アミノ酸については「スタチン (アミノ酸)」をご覧ください。 |
遠藤らによって最初に発見されたメバスタチンの構造式
スタチン (Statin)、またはHMG-CoA還元酵素阻害薬は、HMG-CoA還元酵素の働きを阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬物の総称である。
1973年に日本の遠藤章らによって最初のスタチンであるメバスタチンが発見されて以来、様々な種類のスタチンが開発され、高コレステロール血症の治療薬として世界各国で使用されている。近年の大規模臨床試験により、スタチンは高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。
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目次
- 1 歴史
- 2 作用機序
- 3 副作用
- 4 適応症
- 5 一覧
- 6 出典・脚注
- 7 関連項目
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歴史
発見
1971年、三共（現：第一三共）の発酵研究所に所属（当時）していた遠藤章のグループは、HMG-CoA還元酵素を阻害する物質の研究を開始した。HMG-CoA還元酵素はメバロン酸の合成に必要な酵素であり、メバロン酸は菌類の細胞膜・細胞骨格構成成分の重要な素材であることから、自己防衛手段としてこの酵素を阻害する物質を持つ微生物が存在するのではないかと彼らは考えたのである[1]。1973年、6,000種に及ぶ微生物を検索した結果、遠藤らはアオカビの一種 (Penicillium citrinum) から最初のHMG-CoA還元酵素阻害薬であるメバスタチンを発見した[2]。彼らはメバスタチンの構造やHMG-CoA還元酵素を阻害するメカニズムについて解析すると共に、実際に血中のコレステロール値を低下させることができるかどうか、動物実験による検討を行った。ラット・マウスなど齧歯類では再現性のあるデータを得られなかったものの、ニワトリやイヌ、そしてより人間に近いサルでは血中コレステロール値は20-50%程度低下し、メバスタチンの効果を実証することに成功した[3][4]。
製品化
ロバスタチンは世界で初めて製品化されたスタチンである
ヒトの脂質異常症患者や健康なボランティアを対象にした小規模試験においてもメバスタチンの有効性が示され、1979年に日本国内での臨床試験が開始された。しかし、長期高濃度投与実験を行っていたイヌで副作用が発生したことを受け、臨床試験は1年余りで中止となった[1]。一方、メバスタチンの効果に関心を寄せていたアメリカの大手製薬企業・メルク（MSD）社は、遠藤からサンプルやデータの提供を受けながら独自に研究開発を進めた結果、コウジカビの一種 (Aspergillus terreus) から新たなスタチンであるロバスタチンを分離することに成功した[1]。その後の臨床試験で、ロバスタチンは安全性が比較的高く、メバスタチンと同程度のコレステロール低下作用を持つことが示された[5]。1987年、アメリカ食品医薬品局（FDA）から医薬品としての認可を受け、ロバスタチンは製品化された最初のスタチンとなった[6]。
高コレステロール血症は（心血管障害・脳血管障害を導く）動脈硬化症の主要なリスク要因の一つと考えられている[7]。スタチンの発見は、高コレステロール血症と関連疾患の予防、および基礎研究に多大な進歩をもたらした。遠藤と共同研究を行い、コレステロールの代謝・作用機序を解明したアメリカのマイケル・ブラウンとジョーゼフ・ゴールドスタインの2名に、1985年度のノーベル生理学・医学賞が贈られている。遠藤もまた「スタチンの発見と開発」における一連の業績により、2006年の日本国際賞、さらに2008年には「アメリカのノーベル医学生理学賞」とも言われるラスカー賞（臨床医学研究部門）を受賞した[8]。日本では、東海大学内科助教授（当時）中谷矩章、京都大学老年科教授（当時）北徹、金沢大学内科助教授（当時）馬渕宏らにより、1989年にプラバスタチン（商品名メバロチン）が製品化された。
後発品
ロスバスタチンの基本特許満了伴い、国内では2011年11月に後発品が発売されたが、先発企業が有する結晶形の特許回避が困難であり、大型製品であるにも関わらず、わずか5社（うち２社は同一のもの）のみであった。
作用機序
体内に吸収されたスタチンは、主に肝臓に分布する。スタチンはメバロン酸経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素の働きを阻害することで、肝臓でのコレステロール生合成を低下させる。その結果、コレステロール恒常性維持のため肝臓でのLDL受容体発現が上昇し、血液から肝臓へのLDLコレステロールの取り込みが促進される[9]。LDLは一般に「悪玉コレステロール」と呼ばれ、血管壁にアテロームを形成して動脈硬化症の原因となる。コレステロール生合成の抑制が持続することにより、血液中へのVLDL（主にコレステロールとトリグリセリドからなるリポ蛋白）分泌も低下するため、血漿トリグリセリド値も低下する。
副作用
スタチンの投与によってみられる副作用には、腹痛・発疹・倦怠感などのほかに、重篤なものとして横紋筋融解症・末梢神経障害・ミオパシー・肝機能障害・血小板減少などがある。このうち横紋筋融解症は急激な腎障害を伴うことがあるため、投与時にはクレアチンキナーゼやミオグロビンなど筋原酵素の動態に注意を払う必要がある。
高用量のスタチンを処方した場合、急性腎障害による入院率が上昇するとの報告がある[10]。
相互作用
脂質降下薬の一種であるフィブラート系薬剤とスタチンを併用すると、横紋筋融解症の発生リスクが高まることが知られており、これら2剤の併用は原則禁忌とされている。2001年にはセリバスタチンとゲムフィブロジル製剤を併用した症例で高頻度に横紋筋融解症が発生することが報告され、セリバスタチン製剤の自主回収が行われた[11]。
適応症
一覧
メバスタチン（製品化されず）の発見以降、8種類のスタチンが日本および海外の製薬会社から医薬品として販売されている。
| スタチン |
主な商品名 |
製薬会社 |
備考 |
| ロスバスタチン（Rosuvastatin） |
クレストール |
塩野義製薬／アストラゼネカ |
－ |
| ピタバスタチン |
リバロ |
興和創薬 |
－ |
| アトルバスタチン（Atorvastatin） |
リピトール |
ファイザー／アステラス製薬 |
－ |
| セリバスタチン |
バイコール(Baycol)/セルタ |
バイエル／武田薬品工業 |
副作用のため2001年以降各国で回収対象 |
| フルバスタチン |
ローコール |
ノバルティスファーマ／田辺三菱製薬 |
－ |
| シンバスタチン（Simvastatin） |
リポバス（Zocor） |
メルク（MSD）／万有製薬（現:MSD） |
－ |
| プラバスタチン（Pravastatin） |
メバロチン（Pravachol） |
第一三共／ブリストル・マイヤーズ スクイブ |
製品化は1989年、後発医薬品あり |
| ロバスタチン |
メバコール |
メルク（MSD） |
初めて製品化されたスタチン（1987年） |
| メバスタチン |
（未製品化） |
－ |
最初に発見されたスタチン（1973年） |
出典・脚注
- ^ a b c Endo A (1992). “The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors” (PDF). J Lipid Res 33 (11): 1569–1582. PMID 1464741. http://www.jlr.org/cgi/reprint/33/11/1569.
- ^ Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (1976). “ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum”. J Antibiot 29 (12): 1346-1348. PMID 1010803.
- ^ Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K, Kitano N, Endo A (1979). “Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase”. Atherosclerosis 32 (3): 307-313. PMID 223590.
- ^ Kuroda M, Tsujita Y, Tanzawa K, Endo A (1979). “Hypolipidemic effects in monkeys of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase”. Lipids 14 (6): 585-589. PMID 110993.
- ^ The Lovastatin Study Group II (1986). “Therapeutic response to lovastatin (mevinolin) in nonfamilial hypercholesterolemia. A multicenter study”. JAMA 256 (20): 2829-2834. PMID 3534333.
- ^ Grundy SM (1988). “HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia”. NEJM 319 (1): 24-33. PMID 3288867.
- ^ Christians U, Jacobsen W, Floren LC (1998). “Metabolism and drug interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients: are the statins mechanistically similar?”. Pharmacol Ther 80 (1): 1-34. PMID 9804052.
- ^ 2006年（第22回）日本国際賞受賞者「治療技術の開発と展開」分野 - 財団法人国際科学技術財団
- ^ Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS (1986). “Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits”. Proc Natl Acad Sci USA 83 (21): 8370–8374. PMID 3464957.
- ^ 強力なスタチン療法は急性腎障害による入院リスク上昇に関与 日経メディカル オンラインについて 記事: 2013年4月8日 閲覧：2013年4月10日
- ^ Furberg CD, Pitt B (2001). “Withdrawal of cerivastatin from the world market”. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2 (5): 205-207. PMID 11806796.
関連項目
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薬理学：医薬品の分類 |
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| 消化器/代謝（A） |
胃酸中和剤（制酸薬、H2ブロッカー、プロトンポンプ阻害薬） • 制吐薬 • 瀉下薬 • 止瀉薬/止痢薬 • 抗肥満薬 • 経口血糖降下薬 • ビタミン • ミネラル
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| 血液、血液生成器官（B） |
抗血栓薬（抗血小板剤、抗凝固薬、血栓溶解薬） • 抗出血（血小板、凝固・線溶系、抗線維素溶解性）
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| 循環器系（C） |
心臓療法/狭心症治療薬（強心配糖体、抗不整脈薬、強心剤） • 高血圧治療薬 • 利尿薬 • 血管拡張薬 • 交感神経β受容体遮断薬 • カルシウム拮抗剤 • レニン-アンジオテンシン系（ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、レニン阻害薬） • 脂質降下薬（スタチン、フィブラート、胆汁酸捕捉因子）
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| 皮膚（D） |
皮膚軟化薬 • 瘢痕形成剤 • 鎮痒薬 • 乾癬治療薬 • 他の皮膚薬
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| 泌尿生殖器系（G） |
ホルモン避妊薬 • 排卵誘発治療 • SERM • 性ホルモン
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| 内分泌器（H） |
視床下部脳下垂体ホルモン • 副腎皮質ホルモン（糖質コルチコイド、ミネラルコルチコイド） • 性ホルモン • 甲状腺ホルモン/抗甲状腺薬
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| 感染（J、P、QI） |
抗菌薬 （抗生物質） • 抗真菌薬 • 抗ウイルス薬 • 抗寄生虫薬（抗原虫薬、駆虫薬） • 外部寄生虫駆除剤 • 静注用免疫グロブリン • ワクチン
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| 悪性腫瘍（L01-L02） |
抗がん剤（代謝拮抗薬、抗腫瘍性アルキル化薬、紡錘体毒、抗悪性腫瘍薬、トポイソメラーゼ阻害薬）
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| 免疫系（L03-L04） |
免疫調節薬（免疫賦活薬、免疫抑制剤）
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| 筋肉、骨、関節（M） |
アナボリックステロイド • 抗炎症薬（NSAIDs） • 抗リウマチ • 副腎皮質ホルモン • 筋弛緩剤 • ビスホスホネート
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| 脳、神経（N） |
鎮痛剤 • 麻酔剤（一般、局所・静脈） • 食欲低下薬 • ADHD治療 • 中毒医学 • 抗てんかん薬 • アルツハイマー治療 • 抗うつ薬 • 片頭痛治療 • パーキンソン病治療 • 抗精神病薬 • 抗不安薬 • 抑制剤 • エンタクトゲン • エンセオジェン • 陶酔薬 • 幻覚剤（精神展開薬、解離性麻酔薬、デリリアント） • 睡眠導入剤/鎮静薬 • 気分安定薬 • 神経保護 • スマートドラッグ • 神経毒 • 食欲促進 • セレニック • 覚醒剤 • 覚醒促進物質
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| 呼吸器（R） |
鬱血除去薬 • 気管支拡張薬 • 鎮咳去痰薬 • 抗ヒスタミン薬
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| 感覚器（S） |
眼科学 • 耳科学
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| その他ATC（V） |
解毒剤 • 造影剤 • 放射性薬理学 • 湿潤療法
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UpToDate Contents
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Japanese Journal
- ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル(HCA)含有スプレーを使用した臨床報告
- 佐藤 理文
- Clinic note : journal of clinical daily treatment for small animals 9(1), 78-81, 2013-01-00
- NAID 40019550321
- 食塩感受性高血圧とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系 (AYUMI 食塩感受性高血圧)
Related Links
- ローコールとは。効果、副作用、使用上の注意。体内でコレステロールをつくる酵素（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル‐コエンザイムA、HMG-CoA）に作用してそのはたらきを抑え、血液中のコレステロールを強力に低下させる薬です。薬 ...
- ローコールとは?フルバスタチンの効能,副作用等を説明,ジェネリックや薬価も調べられる(おくすり110番:薬事典版) ... 用法用量は医師・薬剤師の指示を必ずお守りください。 すべての副作用を掲載しているわけではありません。
Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
ローコール錠10mg
組成
成分・含量
- １錠中フルバスタチンナトリウム 10.53mg（フルバスタチンとして10mg）
添加物
- 炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロース、カルメロースカルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール、酸化チタン、三二酸化鉄
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 重篤な肝障害のある患者〔本剤は主に肝臓において作用し、また代謝されるので肝障害を悪化させるおそれがある。〕
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）
効能または効果
- 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症
- フルバスタチンとして、通常、成人には１日１回夕食後20mg〜30mgを経口投与する。
なお、投与は20mgより開始し、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は１日60mgまで増量できる。
慎重投与
- アルコール中毒者、肝障害又はその既往歴のある患者〔本剤は主に肝臓において作用し、また代謝されるので肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。〕
- 腎障害又はその既往歴のある患者〔HMG-CoA還元酵素阻害剤投与時にみられる横紋筋融解症の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある。〕
- ＊＊次に掲げる患者又は状態〔横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。〕
- 甲状腺機能低下症の患者
- 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
- 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
- 感染症
- 外傷後、日の浅い患者
- 重症な代謝、内分泌障害及び電解質異常
- コントロール困難なてんかんのある患者
- 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
重大な副作用
横紋筋融解症、ミオパシー
（頻度不明）
- 筋肉痛、脱力感、CK（CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、筋炎を含むミオパシーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、脱力感や著明なCK（CPK）の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
肝機能障害
（頻度不明）
- 肝炎、黄疸等の肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
過敏症状
（頻度不明）
- ループス様症候群、血管炎、血管浮腫、アナフィラキシー反応等の過敏症状があらわれることがあるので、このような場合は投与を中止すること。
＊間質性肺炎
（頻度不明）
- 間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
薬効薬理
- フルバスタチンナトリウムは、コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的にかつ競合的に阻害し、主に肝におけるコレステロール合成を抑制する。この結果、肝のLDL受容体活性が増強し、血中からのLDLの取り込みが増加し、血中LDL濃度が低下する。この作用は、総コレステロール、LDLコレステロールの低下として観察される。
HMG-CoA還元酵素阻害作用
- フルバスタチンナトリウムはHMG-CoA還元酵素を特異的にかつ競合的に阻害した（ラット肝培養細胞、ラット肝ミクロゾーム画分）。
コレステロール合成阻害作用
- フルバスタチンナトリウムの経口投与により、コレステロール合成の主要臓器である肝臓でコレステロール合成阻害が認められた（ラット）。14)
肝臓におけるLDL受容体活性に及ぼす影響
- フルバスタチンナトリウムは、肝LDL受容体活性を増強した(HepG2細胞15)、高脂食負荷ハムスター、WHHLウサギ16)）。また、同受容体の蛋白量（HepG2細胞15)）、mRNA量（WHHLウサギ16)）の増加が認められ、本剤によるLDL受容体数の増加が示唆された。
血清コレステロール低下作用
- フルバスタチンナトリウムの経口投与により、血清総コレステロール及びLDLコレステロールが有意かつ用量依存的に低下した（高脂食負荷ハムスター、WHHLウサギ17)、イヌ、サル）。
HepG2細胞
WHHLウサギ
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- フルバスタチンナトリウム（Fluvastatin Sodium）
化学名
- (±)-(3RS,5SR,6E)-Sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate
分子式
分子量
性状
- 淡黄色〜淡黄褐色の粉末で、においはない。メタノールに極めて溶けやすく、水又はエタノール（95）にやや溶けやすく、アセトニトリル又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。
分配係数
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- HMG-CoA reductase inhibitor
- 同
- ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor。スタチン statin
- 関
- 高脂血症治療薬、高脂血症、コレステロールの生合成。HMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase
特徴
- アトルバスタチンの場合
- 血清TC低下率30%
- 血清LDL-C低下率41%
- 血清TG低下作用
- TG250-350mg/dl 380
- TG350-450mg/dl 470
- プラバスタチンは水溶性。(⇔脂溶性だとどこでも入っていく→全身性に作用する)
- プラバスタチンの輸送担体は肝臓にしかない→臓器選択性↑→安全性↑
- CYP3A4との相互作用がない
種類
CYP
代謝による
分類
|
薬物
|
商品名
|
性質1)
|
CYP代謝
2)
|
代謝物の活性
3)
|
排泄形態
3)
|
bioavailability
(%) 3)
|
尿中排泄
(%) 2)
|
半減期
(hr) 2)
|
| 定性
|
定量(LogP)
|
| 非代謝型
|
プラバスタチン
|
メバロチン
|
水溶性
|
-0.47
|
ほとんどなし
|
ー
|
未変化体
|
18
|
20
|
1ー2
|
| ロスバスタチン
|
クレストール
|
水溶性
|
|
ー 5)
|
未変化体 5)
|
29
|
10 5)
|
15～19 5)
|
| ピタバスタチン
|
リバロ
|
脂溶性
|
1.49
|
ー
|
未変化体
|
60
|
＜2
|
11
|
| 代謝型
|
フルバスタチン
|
ローコール
|
脂溶性
|
1.73
|
CYP2C9
|
なし
|
代謝物
|
10-35
|
＜6
|
1.2
|
| シンバスタチン
|
リポバス
|
脂溶性
|
4.4
|
CYP3A4
|
あり
|
代謝物
|
＜5
|
13
|
1ー2
|
| アトルバスタチン
|
リピトール
|
脂溶性
|
1.53
|
CYP3A4
|
あり
|
(データ無し)
|
12
|
2
|
14
|
| 1)Prog Med, 18:957-962,1998. 2)Heart, 85:259-264,2001. 3)PHarmacol Ther, 80:1-34 改変 4)興和(株)社内資料 5)添付文書
|
作用機序
- HMG-CoA reductaseはHMG-CoAからmevalonate産生を触媒
副作用
- 原因：メバロン酸合成↓→CoQ↓→ミトコンドリア機能異常。Cl-の細胞膜透過性の変化
- 薬物相互作用によりCYP3A4の働きが阻害されると、横紋筋融解症の引き金となりうる
- 脂溶性HMG-CoA還元酵素阻害薬は重篤な肝障害を起こす
- This was suggested by a study showing greater increases in post-marathon CK levels in individuals receiving statins; older runners receiving statins exhibited more susceptibility to CK elevations than younger runners. These elevations in CK were, however, mild and subclinical, which suggests that trained individuals need not discontinue statin therapy prior to a race.(uptodate)
- 軽度であれば(マラソンの)習熟者はレース前にスタチンを中止をする必要がないことを示唆する。
禁忌
[★]
商品
[★]
- 英
- fluvastatin、
- 化
- フルバスタチンナトリウム fluvastatin sodium
- 商
- ローコール