英: tetrahydrofolate THF, tetrahydrofolic acid THFA H4FA
関: メチルTHF、活性C1単位、葉酸、プテリジン

dUMP→dTMP

IMPの合成

IMPの合成(IMPからはAMP, GMPができる)

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/10/23 02:48:49」(JST)

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テトラヒドロ葉酸（テトラヒドロようさん、Tetrahydrofolic acid）は、葉酸誘導体の一つ。

1 代謝
- 1.1 ヒトによる生合成
- 1.2 真正細菌による生合成
2 機能
3 生化学反応
- 3.1 5-メチルテトラヒドロ葉酸からの生成
- 3.2 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸からの生成
  - 3.2.1 セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼによる生成反応
  - 3.2.2 チミジル酸シンターゼ (FAD)による生成反応
4 脚注
5 関連項目

代謝[編集]

ヒトによる生合成[編集]

ジヒドロ葉酸レダクターゼ(EC 1.5.1.3)によってジヒドロ葉酸から合成される。この酵素反応はメトトレキサートによって阻害される。ジヒドロ葉酸はこの後、グリシン開裂系またはセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ(EC 2.1.2.1)によって5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸に転換される。

真正細菌による生合成[編集]

いくつかの真正細菌はジヒドロプテロイン酸シンターゼを使ってジヒドロプテロイン酸を合成する。この酵素はヒトには存在しない。この合成はスルホンアミド系抗生物質合成に役立ち、これは4-アミノ安息香酸（PABA）前駆体と競争する。

ジヒドロ葉酸
5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸

機能[編集]

テトラヒドロ葉酸は多くの反応、特にアミノ酸と核酸の代謝に関わる補酵素である。1炭素基ドナーとして機能するが、この炭素は他の生合成によって合成されたホルムアルデヒドから得る。テトラヒドロ葉酸はヌクレオチド合成を阻害するメトトレキサートによって還元される。

テトラヒドロ葉酸の欠乏は大球性貧血を引き起こす可能性がある。

メトトレキサートは、骨髄抑制を起こすことがある。

生化学反応[編集]

テトラヒドロ葉酸（THF）による代謝とビタミンB12によるTHFの再生産、de:Folsäure=葉酸、DHF=ジヒドロ葉酸、THF=テトラヒドロ葉酸、Vit.B12=ビタミンB12、Methyl-Vit.B12=メチルコバラミン、Methionin=メチオニン、Methionin Syntase=5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ、Homocystein=ホモシステイン、N5-Methyl-THF=5-メチルテトラヒドロ葉酸、N5,N10-Methylene-THF=5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸、N10-Formyl-THF=10-ホルミルテトラヒドロ葉酸、dUMP=デオキシウリジン一リン酸、NADPH、DNA

5-メチルテトラヒドロ葉酸からの生成[編集]

5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼは補因子であるメチルコバラミン（MeB₁₂）を含み、5-メチルテトラヒドロ葉酸（N⁵-methyl-THF）とホモシステインを基質とする。

この酵素反応は二段階のピンポン機構で進行する。始めに、5-メチルテトラヒドロ葉酸（N⁵-methyl-THF）からのメチル基の転位でMeB₁₂とテトラヒドロ葉酸（THF）が生成する。次に、メチル基がMeB₁₂からホモシステインに転位し、コバラミン（B₁₂）が再生すると同時にメチオニンが生成する。

5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸からの生成[編集]

セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼによる生成反応[編集]

テトラヒドロ葉酸 + L-セリン 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸+ グリシン + H2O

チミジル酸シンターゼ (FAD)による生成反応[編集]

5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 + デオキシウリジン一リン酸（dUMP） + FADH₂ → チミジル酸（dTMP） + テトラヒドロ葉酸 + FAD

DNAの合成は、dUMP－dTMP－dTDP（チミジン二リン酸）－dTTP（チミジン三リン酸）と進むことで完結する^[1]^{[要高次出典]}。葉酸は、DNA合成に必要であり、すべての細胞分裂に必要なビタミンB12が含まれる重要な反応についての基質である^[2]。

脚注[編集]

^ 血液検査-巨赤芽球性貧血 1999/03/10の講義中国労災病院中央検査部
^ Goh YI & Koren G (2008) Folic acid in pregnancy and fetal outcomes. J Obstet Gynaecol 28, 3-13.

UpToDate Contents

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1. 尿酸のバランス uric acid balance
2. 出産時の臍帯血酸塩基分析 umbilical cord blood acid base analysis at delivery
3. 妊娠中の葉酸補充 folic acid supplementation in pregnancy
4. ポルフィリン症：概要 porphyrias an overview
5. 疾患予防におけるビタミン補給 vitamin supplementation in disease prevention

Japanese Journal

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)の共通遺伝子多型677C>TがAla222Valである理由

山田和弘
ビタミン 85(9), 499-500, 2011-09-25
NAID 110008723142

2-III-28 ヒト・メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)疾患型変異を導入したThermus thermophilus MTHFRの性質(一般演題,日本ビタミン学会第62回大会発表要旨)

山田和弘,猪狩早雅
ビタミン 84(4), 202, 2010-04-25
NAID 110007621622

EBM講座(第29回)ホモシステインと骨

斎藤充,丸毛啓史
骨粗鬆症治療 9(1), 56-63, 2010-01
NAID 40017114693

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★リンクテーブル★

リンク元	「メトトレキサート」「プテリジン」「メチルテトラヒドロ葉酸」「THF」
拡張検索	「5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素」「5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ」「テトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ」「5-デアザテトラヒドロ葉酸」「5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインS-メチルトランスフェラーゼ」
関連記事	「葉酸」「酸」「ヒドロ」

「メトトレキサート」

テトラヒドロ葉酸
識別情報
CAS登録番号	29347-89-5
PubChem	1129
MeSH	5,6,7,8-tetrahydrofolic+acid
特性
化学式	C19H23N7O6
モル質量	445.43 g/mol
	特記なき場合、データは常温（25 °C）・常圧（100 kPa）におけるものである。

　　[★]

英: methotrexate, MTX
ラ: methotrexatum
同: メソトレキサート、メトトレキセート
商: トレキサメット、メソトレキセート、メトトレキサート、メトレート、リウマトレックス
関: 他に分類されない代謝性医薬品

[show details]

メトトレキサート : 約 32,900 件
メトトレキセート : 約 11,300 件

2014/02/09
メトトレキサート : 約 115,000 件
メトトレキセート : 約 236,000 件

葉酸代謝拮抗薬
抗悪性腫瘍薬

白血病治療薬

免疫抑制薬
葉酸の4-amino-N¹⁰-methyl誘導体

作用機序

ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害→テトラヒドロ葉酸↓→DNA,RNA,タンパク質の合成↓

特にthymidine monophosphateの合成が阻害される (SPC.416)

S期に有効に作用

RNA、タンパク質合成を阻害するので、S期に移行しにくくなり薬効は低下

薬理作用

適用

免疫抑制薬　：骨髄移植、臓器移植、関節リウマチ、クローン病 (SPC.382)
抗悪性腫瘍薬：小児急性リンパ性白血病、絨毛上皮腫 (SPC.382)

副作用

胃炎、下痢。消化管穿孔
骨髄抑制、肝線維症、腎尿細管壊死、脱毛

メトトレキサート腎症

関節リウマチの治療薬として用いられる場合の副作用

参考1

胃腸障害、口内炎、脱毛、肝機能障害
(重篤な副作用)間質性肺炎(MTX肺炎)(0.5-5%)、骨髄障害(1-2%)、リンパ腫の発生

葉酸欠乏に伴う副作用

https://minds.jcqhc.or.jp/docs/minds/MTX/05_ch4_MTX.pdf

症状：消化器症状(口内炎、下痢、食思不振)、肝酵素上昇、血球減少、脱毛など。用量依存性に出現する
治療の推奨：葉酸製剤の併用投与は、用量依存性副作用の予防や治療に有効であり、必要に応じて考慮する。MTX 8mg/週以上使用する場合や副作用リスクが高い症例（腎機能低下例、高齢者、複数のNSAIDs使用例）では葉酸併用投与が強く勧められる。葉酸製剤は5mg/週以内を、MTX最終投与後24-48時間以内に投与する。

注意

正常細胞に対する細胞毒性を軽減するためロイコボリンを投与して、メトトレキサートの大量投与を行うことがある
妊婦・授乳婦には投与しない

妊婦→妊娠初期三ヶ月における流産・奇形誘発

禁忌

添付文書

注射用メソトレキセート50mg

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4222400D2020_2_01/4222400D2020_2_01?view=body

参考

1. 関節リウマチの診療マニュアル（改訂版）診断のマニュアルとEBMに基づく治療ガイドライン

http://www.rheuma-net.or.jp/rheuma/rm400/library/guideline.html

2. 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン

http://www.ryumachi-jp.com/info/guideline_mtx.html

「プテリジン」

　　[★]

英: pteridine
関: ジヒドロプテロイン酸

葉酸の合成

ヒトでは3.から。

1. プテリジン + パラアミノ安息香酸

|←dihydropteroate synthetase |-sulfonamides

2. ジヒドロプテロイン酸 dihydropterioic acid]]

|+[グルタミン酸]]

3. ジヒドロ葉酸 dihydrofolate

|←hidyrofolate reductase |-trimetoprim, methotrexate, pyrimethamine

4. テトラヒドロ葉酸 tetrahydrofolate

「メチルテトラヒドロ葉酸」

　　[★]

英: methyltetrahydrofolate
同: メチルTHF
関: 葉酸、テトラヒドロ葉酸、5-メチルTHF

図：FB.425
還元型の葉酸(NADPHにより還元される。FB.424)(テトラヒドロ葉酸)の5位がメチル基に置換された化合物。
メチル基転移反応の補因子としては5-メチルテトラヒドロ葉酸が利用される

「THF」

　　[★] テトラヒドロ葉酸 tetrahydrofolate

「5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素」

　　[★]

英

5

5,10-methylenetetrahydrofolate dehydrogenase

関: 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ

「5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ」

　　[★]

英: 5,10-methylenetetrahydrofolate dehydrogenase
関: 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素

「テトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ」

　　[★]

英: tetrahydrofolate dehydrogenase
関: テトラヒドロ葉酸脱水素酵素

「5-デアザテトラヒドロ葉酸」

　　[★]

英: [[]]
同: 5dTHF
関: [[]]

同: 5dTHF

「5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインS-メチルトランスフェラーゼ」

　　[★] メチオニンシンターゼ

「葉酸」

　　[★]

英: folic acid folate FA
同: プテロイルグルタミン酸 pteroylglutamic acid PteGlu, PGA、フォラシン folacin
ラ: acidum folicum
商: Ｍ.Ｖ.Ｉ.-12、M.V.I.-3、アミノレバンEN配合、エルネオパ1号輸液、エレンタールP、エレンタール配合、エンシュア・リキッド、オーツカＭＶ、ダイメジン・マルチ、ツインラインNF配合、ツインライン配合、ネオパレン1号輸液、ネオラミン・マルチＶ、パンビタン末、ビタジェクト、フェニルアラニン除去ミルク配合、フォリアミン(単剤)、フルカリック１号輸液、ヘパンED配合、マルタミン、ラコールNF配合、ラコール配合、ロイシン・イソロイシン・バリン除去ミルク配合
関: テトラヒドロ葉酸(THF)。プテリン、パラアミノ安息香酸

図：GOO.1459(構造)

概念

PteGluとして摂取された後、速やかに還元(ジヒドロ葉酸還元酵素)されてH4PteGlu(=THF,テトラヒドロ葉酸)となる。
C₁キャリアー

様々な酸化状態のC₁基を転移する

吸収

食品中では9個以下のグルタミン酸が結合したプテロイルグルタミン酸(PteGlu)の形となっている。
小腸絨毛膜のプテロイルポリグルタミン酸加水分解酵素により1個のグルタミン酸のみが結合した形で吸収される。
小腸細胞内で還元され、メチルテトラヒドロ葉酸の形で門脈血に入る
十二指腸、空腸。×回腸

機能

C₁単位の調達

セリン→グリシン (FB.421)
グリシン開裂系 (FB.421)
ヒスチジン代謝 (FB.423)

THF=H4PteGlu

ヒスチジン→…→N-ホルムイミノグルタミン酸+THF→グルタミン酸+5-ホルムイミノ-THF

C₁単位の転移

ホモシステイン→メチオニン (FB.424)
チミジンの生合成 (FB.479)

5,10-CH2H4PteGlu

臨床検査

全血もしくは血清で定量する。
HPLC法により測定する
単位：ng/ml x 2.266 = nmol/L

基準範囲

年齢	平均(範囲)ng/mL
年齢	血清		全血
新生児	24.5	(3-59)	315	(100-960)
3-4月	12.2	(5-30)	99	(20-318)
6-8月	7.7	(3.5-16)	77	(32-176)
1歳	9.3	(3-35)	86	(31-400)
成人	13.1	(7-20)	195	(24-400)

臨床関連

葉酸欠乏症

妊婦の葉酸欠乏→胎児の神経管欠損
大球性貧血

「酸」

　　[★]

英: acid
関: 塩基

ブランステッド-ローリーの定義

ルイスの定義

「ヒドロ」

　　[★]

英: hydro
関: ハイドロ

[1] 血液検査-巨赤芽球性貧血 1999/03/10の講義中国労災病院中央検査部

[2] Goh YI & Koren G (2008) Folic acid in pregnancy and fetal outcomes. J Obstet Gynaecol 28, 3-13.

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