タイケルブ

ラパチニブ

UpToDate Contents

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• 1. HER2陽性転移性乳癌の全身治療 systemic treatment for her2 positive metastatic breast cancer
• 2. 転移性ホルモン受容体陽性乳癌に対する治療アプローチ：内分泌療法 treatment approach to metastatic hormone receptor positive breast cancer endocrine therapy
• 3. 乳癌に対する術前補助化学療法：理論的根拠、治療前評価、および治療法の選択肢 neoadjuvant therapy for breast cancer rationale pretreatment evaluation and therapeutic options
• 4. 乳癌における脳転移のマネージメント management of brain metastases in breast cancer
• 5. トラスツズマブおよびその他の抗HER2薬の心毒性 cardiotoxicity of trastuzumab and other her2 targeted agents

Japanese Journal

• 抗腫瘍薬 ラパチニブトシル酸塩水和物(タイケルブ^【○!R】錠) の薬理作用と臨床効果

• 新井 裕幸,八巻 麻美,西村 祐一郎
• 日本薬理学雑誌 136(3), 175-184, 2010-09-01
• … 上皮増殖因子受容体（EGFR/HER/ErbB）はEGFR（HER1/ErbB1），HER2（ErbB2），HER3（ErbB3）およびHER4（ErbB4）に分類されている．ラパチニブトシル酸塩水和物（タイケルブ®，以下，ラパチニブ）は4-アニリノキナゾリン構造を有する新規のEGFRおよびHER2阻害薬であり，低分子の経口投与可能な化合物である．ラパチニブはHER2を過剰発現しているBT474ヒト乳管癌細胞の増殖をin vitroおよびin vivoにおいて抑制し，各種乳癌細胞において， …
• NAID 10027747077

• GSKのオンコロジー戦略 タイケルブとパゾパニブを2本柱に展開へ

• 神田 高志,品川 美津子,桂 幸一 [他]
• ミクス 38(10), 40-42, 2010-09
• NAID 40017283580

• 新薬くろ〜ずあっぷ(113)タイケルブ錠250mg

• 野田 久美子,小林 道也
• 調剤と情報 16(8), 1017-1024,1048, 2010-08
• NAID 40017251709

Related Links

• タイケルブ総合情報サイト：Tykerb.jp

Tykerb.jpではHER2過剰発現乳がんに関する情報をお届けします。低分子の経口分子標的薬であるタイケルブについてご紹介します。

• タイケルブの服用のしかた | Tykerb.jp タイケルブ®錠を服用 ...

本サイトでは、「タイケルブ錠250mg」（以下、タイケルブ）を服用される患者の皆さまとそのご家族に向けて、タイケルブによる治療についてご理解を深めていただき、適切にご使用いただくための情報を提供しています。

• 新規抗悪性腫瘍剤「タイケルブ

GlaxoSmithKline Official Website, グラクソ・スミスクライン株式会社公式ウェブサイト ... グラクソ・スミスクライン株式会社（社長：マーク・デュノワイエ、本社：東京都渋谷区、以下GSK）は、4月22日付で同社の抗悪性腫瘍剤 ...

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 抗悪性腫瘍剤/チロシンキナーゼ阻害剤

販売名

タイケルブ錠250mg

組成

成分・含量

• 1錠中にラパチニブトシル酸塩水和物405mg（ラパチニブとして250mg）を含有する。

添加物

• 結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール400、ポリソルベート80、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

• HER2過剰発現が確認された手術不能又は再発乳癌

• 「臨床成績」の項の内容を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
• 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、HER2過剰発現が確認された患者に投与すること。
• 本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、タキサン系抗悪性腫瘍剤及びトラスツズマブ（遺伝子組換え）による化学療法後の増悪もしくは再発例を対象とすること。
• 本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
• 初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。

• カペシタビンとの併用において、通常、成人にはラパチニブとして1250mgを1日1回、食事の1時間以上前又は食後1時間以降に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
• 本剤を含むがん化学療法は、「臨床成績」の項の内容、特に、用法・用量及び用量調節方法を十分に理解した上で行うこと。
• 本剤を単剤で使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。
• 食後に本剤を投与した場合、Cmax及びAUCが上昇するとの報告がある。食事の影響を避けるため食事の前後1時間以内の服用は避けること。（「薬物動態」の項参照）
• 1回の投与量を1日2回に分割投与した場合、AUCが上昇するとの報告があるので、分割投与しないこと。
• 副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。

有害事象：無症候性の駆出率低下^注1）
発現回数：1回目

• 処置：投与継続（1〜2週後に再検）

有害事象：無症候性の駆出率低下^注1）
発現回数：1回目

• 処置：投与継続（1〜2週後に再検）

持続：休薬（3週以内に再検）

• 回復：1000mg/日に減量して再開可能

有害事象：無症候性の駆出率低下^注1）
発現回数：1回目

• 処置：投与継続（1〜2週後に再検）

持続：休薬（3週以内に再検）

• 持続：中止

有害事象：無症候性の駆出率低下^注1）
発現回数：2回目（減量前）

• 処置：1回目に準じる

有害事象：無症候性の駆出率低下^注1）
発現回数：2回目（減量後）

• 処置：中止

有害事象：症候性の駆出率低下（Grade 3、4）
発現回数：−

• 処置：中止

有害事象：間質性肺炎（Grade 3、4）
発現回数：−

• 処置：中止
• 注1）LVEFがベースラインから20%以上低下かつ施設基準値を下回った場合

有害事象

• 総ビリルビン：＞2.0×ULN（直接ビリルビン＞35%^注2））

ALT：＞3.0×ULN

• 処置：中止

有害事象

• 総ビリルビン：＞2.0×ULN（直接ビリルビン＞35%^注2））以外

ALT：＞8.0×ULN

• 処置：休薬（2週後に再検）
  有効性が得られている場合、1000mg/日に減量して再開可能

有害事象

• 総ビリルビン：＞2.0×ULN（直接ビリルビン＞35%^注2））以外

ALT：＞5.0×ULN^注3）（無症候性にて2週間継続）

• 処置：休薬（2週後に再検）
  有効性が得られている場合、1000mg/日に減量して再開可能

有害事象

• 総ビリルビン：＞2.0×ULN（直接ビリルビン＞35%^注2））以外

ALT：＞3.0×ULN（症候性^注4））

• 処置：休薬（2週後に再検）
  有効性が得られている場合、1000mg/日に減量して再開可能

有害事象

• 総ビリルビン：＞2.0×ULN（直接ビリルビン＞35%^注2））以外

ALT：＞3.0×ULN（無症候性）

• 処置：継続（1週間ごとに再検）
  ALT＞3.0×ULNが4週間継続した場合は中止

有害事象

• 総ビリルビン：−

ALT：≦3.0×ULN

• 処置：継続

• 注2）測定していない場合は＞35%とみなす
• 注3）ALT＞5.0×ULN発現時点で3日以内に再検し、その後1週間毎に検査
• 注4）肝炎又は過敏症の徴候・症状（疲労、嘔気、嘔吐、右上腹部の痛みあるいは圧痛、発熱、発疹又は好酸球増加）のいずれかの発現もしくは増悪

有害事象

• 500/mm³≦Neu＜1000/mm³
  25000/mm³≦Pt＜75000/mm³
  6.5g/dL≦Hb＜9.0g/dL^注5）
  1.5mg/dL＜Cre≦6×ULN
  CCr＜40mL/min

処置

• 休薬（Grade1以下に回復するまで最大14日間可能）した後、
  1回目：減量せず再開
  2〜3回目：減量せず又は1000mg/日に減量して再開

有害事象

• Neu＜500/mm³
  Pt＜25000/mm³
  Hb＜6.5g/dL^注5）
  Cre＞6×ULN

処置

• 休薬（Grade1以下に回復するまで最大14日間可能）した後、
  減量、継続、再開等は事象毎に判断

• 注5）輸血時は輸血後の数値
• 上記^※A〜^※C以外の有害事象発現時の休薬、減量及び中止基準

有害事象

• Grade 2

処置

• 1〜2回目：減量せず継続
  3回目：減量せず又は1000mg/日に減量して継続
  4回目：1000mg/日に減量して継続

有害事象

• Grade 3

処置

• 休薬（Grade1以下に回復するまで最大14日間可能）した後、
  発現回数にかかわらず、減量せず又は1000mg/日に減量して再開可能

有害事象

• Grade 4

処置

• 休薬（Grade1以下に回復するまで最大14日間可能）した後、
  減量、継続、再開等は事象毎に判断

• GradeはNCI CTCAE^1）（ver3.0）による。
• ULN：施設基準値上限
• カペシタビンの用量調節基準については「臨床成績」の項参照

慎重投与

• 肝機能障害のある患者［肝機能障害が悪化するおそれがある。ラパチニブは主として肝臓で代謝されるので、AUCが増加するおそれがある。］（「薬物動態」の項参照）
• 間質性肺疾患（放射線性肺臓炎を含む）のある患者又はその既往歴のある患者［間質性肺疾患が増悪するおそれがある。］（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）
• 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者［症状が悪化するおそれがある。］（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）
• 左室駆出率が低下している患者、コントロール不能な不整脈のある患者、臨床上重大な心臓弁膜症のある患者［症状が悪化するおそれがある。］（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）
• 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重大な副作用

肝機能障害

• AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、Al-P及び血中ビリルビン等の著しい増加を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある（25%^注1）、10%^注2））ので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照）

間質性肺疾患

• 間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎等）（0%^注1）、0%^注2））があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照）

心障害

• 左室駆出率低下があらわれ（8%^注1）、4%^注2））、心不全等の重篤な心障害があらわれることがあるため、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するなどし、適切な処置を行うこと。（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照）

下痢

• 下痢があらわれ（73%^注1）、60%^注2））、脱水症状をきたすことがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には早期に止瀉剤などによる治療を考慮すること。重度の下痢が認められた場合には、電解質又は輸液投与及び本剤の投与中止や休薬を行うなど適切な処置を行うこと。

QT間隔延長

• QT間隔延長（0%^注1）、0%^注2））があらわれることがあるので、心電図検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、必要に応じて減量、休薬又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

薬効薬理

抗腫瘍効果

• In vitro試験において、HER2過剰発現細胞（BT474ヒト乳管癌及びN87ヒト胃癌）及びEGFR過剰発現細胞（HN5ヒト頭頸部扁平上皮癌）の増殖を抑制する^14）。また、5-FUとの併用により、MDA-MB-468ヒト乳癌、A549ヒト肺癌、NCI-H1299ヒト肺癌及びColo205ヒト結腸癌細胞の増殖を相加的に抑制する^15）。
• BT474ヒト乳管癌又はHN5ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞を用いたマウス異種移植モデルにおいて、それぞれHER2又はEGFRチロシン自己リン酸化を阻害し、腫瘍増殖を抑制する^14）。

作用機序

• EGFR及びHER2チロシン自己リン酸化を選択的かつ可逆的に阻害することにより、その結果としてアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の増殖を抑制する^14）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

• ラパチニブトシル酸塩水和物（Lapatinib Tosilate Hydrate）

化学名

• N-｛3-Chloro-4-［（3-fluorobenzyl）oxy］phenyl｝-6-［5-（｛［2-（methylsulfonyl）ethyl］amino｝methyl）furan-2-yl］quinazolin-4-amine bis（4-methylbenzenesulfonate）monohydrate

分子式

• C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S・2C₇H₈O₃S・H₂O

分子量

• 943.48

性状

• 黄色の粉末である。

分配係数（log P）

• 6.0（1-オクタノール/水）

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「ラパチニブ」

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英

lapatinib

商

タイケルブ、タイカーブ

関

その他の腫瘍用薬

「タイ」

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英

(国名)Thailand, (魚)sea bream

関

ゴウシュウマダイ、ヨーロッパヘダイ