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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/09/06 01:50:51」(JST)

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がん抑制遺伝子（がんよくせいいでんし、英: tumor suppressor gene）は、がんの発生を抑制する機能を持つタンパク質（がん抑制タンパク質）をコードする遺伝子である。特に有名ながん抑制遺伝子として、p53、Rb、BRCA1などが挙げられる。2倍体の細胞において2つのがん抑制遺伝子両方が損傷することなどにより、結果としてがん抑制タンパク質が作られなくなったり、損傷遺伝子からの異常ながん抑制タンパク質が正常がん抑制タンパク質の機能を阻害すると、組織特異的にがん化が起きると考えられている。

今までに、十数以上のがん抑制遺伝子が知られており、組織特異的であることが多い。ただしp53の変異は大腸癌、乳癌など非組織特異的とみられる。一方、Rbの変異は網膜芽細胞腫、骨肉腫など、BRCA1の変異は家族性乳がん、子宮がんなど、MSH2の変異は大腸癌などに見られる。これらのがん抑制タンパク質の機能は細胞周期チェックポイント制御、転写因子制御、転写、DNA修復など多岐にわたっている。これらのがん抑制遺伝子群の諸機能が解明されることにより、がん発生メカニズムの巨大な謎が解かれつつあると考えられている。

歴史

がん抑制遺伝子の発見

がん化を促進する機能を持つがん遺伝子が発見されて以来、発がんを抑制する遺伝子、すなわちがん抑制遺伝子の存在が予想されてきた。1986年、網膜芽細胞腫の発生に深く関与する遺伝子としてRB遺伝子（Rb-1）が単離された^[1]。Rbは片方の対立遺伝子が損傷し機能していない状況でも、もう一方の正常な対立遺伝子からRbタンパク質を作り出すことができる。しかし、残された正常遺伝子にも損傷が起きると（ヘテロ接合性の消失：Loss of heterozygosity）、Rbタンパク質の機能が初めて失われ、網膜芽細胞腫の発生につながる。Knudsonにより提唱されたこの2ヒット理論は遺伝学的に証明され、Rb遺伝子はがん抑制遺伝子と同定された最初の遺伝子となった^[2]。この発見は、それまでがん遺伝子のみを対象に行われてきたがん研究に対し大きな転換をもたらした。

がん抑制遺伝子としてのp53遺伝子

Rbに次いでがん抑制遺伝子として同定されたのがp53遺伝子である。p53は1979年に単離されて以来がん遺伝子と考えられていたが、がん遺伝子として機能するのは変異を起こしたp53であり、元々のp53遺伝子はがん抑制遺伝子であることが示された^[3]。p53遺伝子の機能を失わせたノックアウトマウスは、ほぼ正常に発生するにもかかわらず、成長後に多くの組織でがんを発症することが分かり、がん抑制遺伝子のがん発生における重要性が確認された^[4]。また、ヒトの腫瘍の約50%にp53遺伝子の変異が認められる^[5]ことから、p53は現在までに同定された中ではもっとも重要視されるがん抑制遺伝子となっている。p53の機能はきわめて多岐にわたるが、G1/S細胞周期チェックポイント制御機能、アポトーシス誘導機能、転写因子としての機能がよく知られている。

ミスマッチ修復タンパク質群

MSH2（MutS homologue 2）タンパク質はDNAミスマッチ修復においてDNAミスマッチを検出するタンパク質であり、大腸菌のMutS（Mutator Small subunit）に相同性がある。MSH2タンパク質はDNAミスマッチに依存して細胞周期もコントロールする。生物種を超えて大腸菌にまで保存されたタンパク質であるという点で注目される。MSH2を破壊したノックアウトマウスはがんを発症することから、MSH2はがん抑制遺伝子であると確認されている。MSH2がん抑制遺伝子は、ヒトのがんがDNA修復機構あるいは細胞周期コントロールの異常で起き得ることを示唆し、がん発症の分子機構の理解に大きなヒントを与えた。DNAが損傷し、修復できないと、細胞の増殖を制御する遺伝子が損傷し、細胞の増殖を制御できなくなることがある。現在、がんは細胞のDNA損傷とその遺伝的な固定（体細胞のみ、もしくは生殖細胞を含む）によって起こるという考えが主流だが、その考えの基本はミスマッチ修復タンパク質群ががん抑制遺伝子であるという発見にも由来している。

一覧

がん抑制遺伝子であることが判明している遺伝子、あるいはその候補と考えられている遺伝子の一部を、以下の表に示す。

遺伝子名	主な機能	関連する癌・疾患の例	文献
RB	細胞周期調節	網膜芽細胞腫	^[7]
p53	転写因子	Li-Fraumeni症候群	^[8], ^[9]
APC	β-カテニン結合	家族性大腸腺腫症	^[10]
NF1	GTPアーゼ活性化	神経線維腫症1型	^[11]
NF2	細胞骨格結合	神経線維腫症2型	^[12]
WT1	転写因子	ウィルムス腫瘍	^[13]
VHL	転写伸長調節	von Hippel-Lindau病、腎癌	^[14]
BRCA1	転写因子	家族性乳癌	^[15]
BRCA2	転写因子	家族性乳癌	^[15]
CHEK2	細胞周期調節	家族性乳癌	^[16]
Maspin	セリンプロテアーゼ阻害	乳癌	^[17]
p73	転写因子	乳癌、卵巣癌	^[18]
DPC4 (SMAD4)	転写因子	若年性ポリポーシス、膵癌	^[19]
MSH2	ミスマッチ修復	遺伝性非腺腫性大腸癌	^[20]
MLH1	ミスマッチ修復	遺伝性非腺腫性大腸癌	^[21]
PMS2	ミスマッチ修復	遺伝性非腺腫性大腸癌	^[22]
DCC	N-CAM様タンパク質	大腸癌	^[23]
PTEN	ホスファターゼ	Cowden病、神経膠芽腫	^[24]
SDHD	ミトコンドリア膜タンパク質	傍神経節腫	^[25]
p16	サイクリン依存性キナーゼ阻害	悪性黒色腫	^[26]
p57KIP2	細胞周期調節	Beckwith-Wiedemann症候群	^[27]
PTC	Shh受容体	Gorlin症候群、基底細胞癌	^[28]
TSC1	-	結節性硬化症	^[29]
TSC2	-	結節性硬化症	^[30]
EXT1	-	多発性骨軟骨性外骨腫症	^[31]
EXT2	-	多発性骨軟骨性外骨腫症	^[32]

がん感受性遺伝子との用語的な区別

現在、がん抑制遺伝子（英: tumor suppressor gene）は、がん感受性遺伝子（英: tumor susceptible gene）とは区別されることも、されないこともある。区別されないか、混同されていることが多い。以下、区別される場合には、ヒト腫瘍において一般に変異が観察される場合、ヒトのがん感受性遺伝子、かつ、がん抑制遺伝子と推測される。ヒトの腫瘍において一般に変異が観察されない場合で、該当するマウス遺伝子のノックアウトマウスでがんが発生する遺伝子は、ヒトにおいてのがん抑制遺伝子、がん感受性遺伝子としての効果は不明であるが、ヒトのがん抑制遺伝子ではないかと推測されることが多い。すなわち、ヒトのがん感受性遺伝子であることは、よりヒトのがん抑制遺伝子であることよりも臨床的に注目される。

参考文献

藤永蕙『がん遺伝子』講談社 1997年 ISBN 4-06-153653-2
横田淳編『癌化のメカニズムを解く』羊土社 1998年 ISBN 4-89706-569-0

出典・脚注

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英: cancer
関: 悪性腫瘍

種類

癌腫(carcinoma):上皮性
肉腫(sarcoma):間葉系
carcinoma：腺癌(adenocarcinma)、扁平上皮癌(squamous cell carcinoma)、移行上皮癌(transitional cell carcinoma)
sarcoma：骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫

Neoplasm	Causes	Effect
Small cell lung carcinoma	ACTH or ACTH-like peptide	Cushing’s syndrome
Small cell lung carcinoma and intracranial neoplasms	ADH	SIADH
Squamous cell lung carcinoma, renal cell carcinoma, breast carcinoma, multiple myeloma, and bone metastasis (lysed bone)	PTH-related peptide, TGF-β, TNF-α, IL-1	Hypercalcemia
Renal cell carcinoma, hemangioblastoma	Erythropoietin	Polycythemia
Thymoma, small cell lung carcinoma	Antibodies against presynaptic Ca2+ channels at neuromuscular junction	Lambert-Eaton syndrome (muscle weakness)
Leukemias and lymphomas	Hyperuricemia due to excess nucleic acid turnover (i.e., cytotoxic therapy)	Gout, urate nephropathy

最新癌統計

http://ganjoho.ncc.go.jp/public/statistics/pub/statistics01.html

●2005年の死亡数が多い部位は順に
	1位	2位	3位	4位	5位
男性	肺	胃	肝臓	結腸	膵臓	結腸と直腸を合わせた大腸は4位
女性	胃	肺	結腸	肝臓	乳房	結腸と直腸を合わせた大腸は1位
男女計	肺	胃	肝臓	結腸	膵臓	結腸と直腸を合わせた大腸は3位

●2001年の罹患数が多い部位は順に
	1位	2位	3位	4位	5位
男性	胃	肺	結腸	肝臓	前立腺	結腸と直腸を合わせた大腸は2位
女性	乳房*1	胃	結腸	子宮*1	肺	結腸と直腸を合わせた大腸は1位
男女計	胃	肺	結腸	乳房*1	肝臓	結腸と直腸を合わせた大腸は2位
*1上皮内がんを含む。

癌の素因となる遺伝子

HIM.494

Table 79-1 Cancer Predisposition Syndromes and Associated Genes
Syndrome	Gene	Chromosome	Inheritance	Tumors
ataxia telangiectasia	ATM	11q22-q23	AR	breast cancer
autoimmune lymphoproliferative syndrome	FAS	10q24	AD	lymphomas
autoimmune lymphoproliferative syndrome	FASL	1q23		lymphomas
Bloom syndrome	BLM	15q26.1	AR	cancer of all types
Cowden syndrome	PTEN	10q23	AD	breast, thyroid
familial adenomatous polyposis	APC	5q21	AD	intestinal adenoma, colorectal cancer
familial melanoma	p16INK4	9p21	AD	melanoma, pancreatic cancer
familial Wilms tumor	WT1	11p13	AD	pediatric kidney cancer
hereditary breast/ovarian cancer	BRCA1	17q21	AD	breast, ovarian, colon, prostate
hereditary breast/ovarian cancer	BRCA2	13q12.3		breast, ovarian, colon, prostate
hereditary diffuse gastric cancer	CDH1	16q22	AD	stomach cancers
hereditary multiple exostoses	EXT1	8q24	AD	exostoses, chondrosarcoma
hereditary multiple exostoses	EXT2	11p11-12		exostoses, chondrosarcoma
hereditary prostate cancer	HPC1	1q24-25	AD	prostate carcinoma
hereditary retinoblastoma	RB1	13q14.2	AD	retinoblastoma, osteosarcoma
hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC)	MSH2	2p16	AD	colon, endometrial, ovarian, stomach, small bowel, ureter carcinoma
	MLH1	3p21.3
	MSH6	2p16
	PMS2	7p22
hereditary papillary renal carcinoma	MET	7q31	AD	papillary renal tumor
juvenile polyposis	SMAD4	18q21	AD	gastrointestinal, pancreatic cancers
Li-Fraumeni	TP53	17p13.1	AD	sarcoma, breast cancer
multiple endocrine neoplasia type 1	MEN1	11q13	AD	parathyroid, endocrine, pancreas, and pituitary
multiple endocrine neoplasia type 2a	RET	10q11.2	AD	medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma
neurofibromatosis type 1	NF1	17q11.2	AD	neurofibroma, neurofibrosarcoma, brain tumor
neurofibromatosis type 2	NF2	22q12.2	AD	vestibular schwannoma, meningioma, spine
nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin's syndrome)	PTCH	9q22.3	AD	basal cell carcinoma, medulloblastoma, jaw cysts
tuberous sclerosis	TSC1	9q34	AD	angiofibroma, renal angiomyolipoma
tuberous sclerosis	TSC2	16p13.3		angiofibroma, renal angiomyolipoma
von Hippel–Lindau	VHL	3p25-26	AD	kidney, cerebellum, pheochromocytoma

癌遺伝子、癌抑制遺伝子

癌の危険因子

生活習慣病#生活習慣病などのリスクファクターを改変

疾患		危険因子	防御因子
悪性腫瘍	胃癌	塩辛い食品、喫煙、くん製製品、ニトロソアミン土壌、腸上皮化生、Helicobacter pyroli	ビタミンC、野菜、果実
	食道癌	喫煙、飲酒、熱い飲食物	野菜、果実
	結腸癌	高脂肪食、肉食、低い身体活動、腸内細菌叢の変化、遺伝(家族性大腸腺腫症)
	肝癌	HBVキャリア・HCVキャリア、アフラトキシン、住血吸虫、飲酒
	肺癌	喫煙(特に扁平上皮癌)、大気汚染、職業的暴露(石綿(扁平上皮癌、悪性中皮腫)、クロム)	野菜、果実
	膵癌	高脂肪食、喫煙
	口腔癌	喫煙(口唇・舌-パイプ)、ビンロウ樹の実(口腔、舌)、飲酒
	咽頭癌	EBウイルス(上咽頭癌)、飲酒
	喉頭癌	喫煙、男性、アルコール
	乳癌	高年初産、乳癌の家族歴、肥満、未婚で妊娠回数少ない、無授乳、脂肪の過剰摂取、低年齢初経、高年齢閉経	母乳授乳
	子宮頚癌	初交年齢若い、早婚、多産、性交回数が多い(売春)、貧困、不潔]、HSV-2、HPV、流産、人工妊娠中絶回数が多い
	子宮体癌	肥満、糖尿病、ピル、エストロゲン常用、未婚、妊娠回数少ない、乳癌後のタモキシフエン内服
	膀胱癌	喫煙、鎮痛剤乱用、ビルハルツ住血吸虫、サッカリン、防腐剤
	皮膚癌	日光(紫外線)、ヒ素(Bowen病)
	白血病	放射線、ベンゼン、地域集積性(ATL)、ダウン症(小児白血病)
	骨腫瘍	電離放射線
	甲状腺癌	ヨード欠乏または過剰