- 英
- tumer nucrosis factor, TNF
- 関
- サイトカイン
産生細胞
種類
受容体
- ほぼ全ての細胞に存在
- 障害を受けた細胞:アポトーシスの誘導
- 正常細胞:細胞接着因子・サイトカインの発現の誘導
作用
- IL-1も同様の作用あり
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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2012/12/11 12:47:01」(JST)
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腫瘍壊死因子(しゅようえしいんし、英: Tumor Necrosis Factor, TNF)は、サイトカインの一種であり、狭義にはTNFはTNF-α、TNF-β(リンホトキシン(LT)-α)およびLT-βの3種類である。TNF-αは主にマクロファージにより産生され、固形がんに対して出血性の壊死を生じさせるサイトカインとして発見された。腫瘍壊死因子といえば一般にTNF-αを指していることが多い。これらの分子は同一の受容体を介して作用し、類似した生理作用を有する。広義にTNFファミリーと称する場合にはFasリガンドやCD40リガンド等の少なくとも19種類以上の分子が含まれる。本稿では狭義のTNFについて述べる。
目次
- 1 TNF-α
- 1.1 構造および産生機構
- 1.2 受容体およびシグナル伝達
- 1.3 生理活性
- 1.4 疾患との関連
- 2 TNF-β(LT-α)およびLT-β
- 3 医学における応用
- 4 脚注
- 5 出典
|
TNF-α
構造および産生機構
TNF-αはマウスに移植した腫瘍に対して出血性壊死を誘発させる因子として1975年に単離され、1984年に遺伝子がクローニングされた。TNF-αは分子量25kDaの前駆体タンパク質である膜結合型TNF-α(mTNFα)として産生されるが、TNF-α変換酵素(TACE)により細胞外に存在するカルボキシル基側末端ドメインの切断を受けて17kDaの可溶性TNF-α(sTNFα)タンパク質(157アミノ酸残基)となる。mTNF-αとsTNF-αのいずれも活性を有する。さらにTNF-αは51kDaのホモ3量体を形成し、血液中を循環する。TNF-αは主に活性化されたマクロファージによって産生される他、単球、T細胞やNK細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞も産生源となる。
受容体およびシグナル伝達
TNF-αが転写因子であるNF-κBを活性化するシグナルの模式図
TNFの生理作用は、赤血球を除いた生体内の細胞に広く存在しているTNF受容体(TNFR)を介して発現する。TNFRにはTNFR1(p60)とTNFR2(p80)が存在するが、TNFR2に対する親和性がTNFR1に対するものよりも5倍高いことが報告されている[1]。TNFRもTNFと同様に3量体を形成して存在しており、TNFR1は全身の多くの組織に構成的に発現しているのに対して、TNFR2は何らかの刺激を介して免疫系の細胞に発現する誘導型の受容体である。TNFRファミリーは神経成長因子受容体(NGFR)と細胞外領域に相同性を有し、TNF/NGF受容体ファミリーとも呼ばれる。TNFR1とTNFR2の構造上の主な違いはデスドメインと呼ばれるドメイン構造の有無であり、デスドメインは他のデスドメインを有する分子との結合に関与している。TNFR2においては細胞内に存在するデスドメインを欠損している一方、TNFR1はデスドメインを介していくつかのシグナル伝達分子とDISCと呼ばれる複合体を形成し、タンパク質分解酵素であるカスパーゼ8の活性化を介して自発的な細胞死(アポトーシス)を誘導する。また、TNFRを介したNF-κBあるいはAP-1などの転写因子の活性化は下記に示すような生理作用の一部の発現に関与しており、NF-κBの活性化はアポトーシスに対して抑制的に働く。これらの転写因子の活性化を介した作用はデスドメインの有無に関わらず引き起こされるため、TNFR1とTNFR2に共通している。TNFR2の細胞死への関与は2008年現在の段階では未だ議論が分かれるところである。また、細胞膜上のTNFRの他にも可溶性TNFRと呼ばれる分子が尿中から発見されており[2]、これらがTNF-αおよびTNF-βと結合して生理作用の発現に寄与していることが知られている。
生理活性
TNF-αは細胞接着分子の発現やアポトーシスの誘導、炎症メディエーター(IL-1、IL-6、プロスタグランジンE2など)や形質細胞による抗体産生の亢進を行うことにより感染防御や抗腫瘍作用に関与するが、過剰な発現は関節リウマチ,乾癬などの疾患の発症を招く。
疾患との関連
- 関節リウマチ
-
エタネルセプト。図中で赤で示されているTNFRに対してIgGのFc鎖が結合した構造をとる。
- 慢性炎症性疾患である関節リウマチは関節破壊などの臨床症状を有し、TNF-αはIL-6などと並んで関節リウマチの病態形成において中心的な役割を果たすサイトカインの一つである。わが国においても臨床においてTNF-αをターゲットとした生物学的製剤が用いられており、sTNFRと免疫グロブリンGの融合タンパク質であるエタネルセプトや抗TNF-αモノクローナル抗体であるインフリキシマブおよびアダリムマブが適応となっている。しかしこれらの薬剤は副作用も多く、感染症や発癌に対するリスクが高まることが警鐘されている[3]。これらの医薬品は疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)であるメトトレキサートとの併用により優れた効果を示し、インフリキシマブにおいては併用が必須である[4]。
- 乾癬
- 皮膚において細胞のターンオーバーが過剰となり、角化が異常に認められる。日本においては、2011年現在、抗TNF-α抗体であるアダリムマブが認可されている。
- 糖尿病・高脂血症
- 脂肪組織は炎症性サイトカインを分泌しており、TNF-αにより細胞内へのグルコースの取り込み阻害やインスリンに対する感受性低下が生じる[5]。また、TNF-αは脂肪細胞や肝細胞における脂肪酸の産生を促進し、主にTNFR1を介して抗グリセリン血症を引き起こすことが報告されている[6]。
- 敗血症
- 敗血症とは細菌感染により全身的な炎症が引き起こされた状態である。細菌が持つエンドトキシン(リポ多糖)はマクロファージなどの細胞を活性化しTNF-αやIL-1をはじめとしたサイトカインの産生を亢進させる。TNF-αは感染の拡大を防ぎ、局所にとどめる働きを有するが、全身的なTNF-αへの暴露は末梢血管拡張による急激な血圧低下(敗血症性ショック)や播種性血管内凝固症候群(DIC)を引き起こす。
- 骨粗鬆症
- 骨では常に破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が行われており、正常な状態ではこれらのバランスが保たれていることから見かけ上では骨の大きさは変化していない。しかし骨代謝に異常が生じ、この平衡が骨吸収側に傾くと骨量が減少し、骨粗鬆症に陥る。TNF-αは骨吸収を促進するサイトカインの一つとして知られており、間質細胞やT細胞、B細胞、内皮細胞などに作用してRANKLと呼ばれる分子の産生を促進する。RANKLはTNF-αファミリーに属する細胞表面に発現する分子であり、RANKLに対する受容体として働くRANKに結合(RANKL/RANK系)することにより骨髄細胞から破骨細胞への分化誘導に関与している。また、破骨細胞の形成にはRANKL非依存的な経路が存在することも示唆されている[7]。
TNF-β(LT-α)およびLT-β
LT-αはリンホカインの一種であり、TNF-αと同様に三量体を形成して安定に存在しているが、ホモ三量体を形成している場合(LT-α3)もあれば、LT-βと結合して三量体と結合している場合(LT-α2β1)もある。LTはTNF-αと同一の受容体を介して作用を発現し、類似した生物活性を有する。
医学における応用
抗TNF製剤
腫瘍壊死因子(TNF)は固形癌に対して壊死を生じさせるサイトカインとして発見されたが、後に炎症に関わる主要なサイトカインであることが判明した。当初、敗血症のサイトカインストームに対して抗TNF製剤が試みられたが効果はなく、1993年にはじめて関節リウマチ(RA)治療に有効であることが報告された。インフリキシマブはRA以外の乾癬性関節炎や強直性脊椎炎、Behcet病(ぶどう膜炎のみ保険適応)、Crohn病では単剤投与可能であるが、RAにおいてはMTXとの併用が有効性と関連があり義務化されている。エタネルセプトやアダリムマブは併用の必要はないが併用時の方が効果は明らかに高い。RAの場合は4回目の投与で効果不十分ならば投与間隔が8週間ならば3mg/Kgから10mg/Kgまで増量可能であり、投与間隔が4週間ならば6mg/Kgまで増量が可能である。低疾患活動性をしばらく維持できれば治療を中止することが可能である。
脚注
- ^ Tartaglia LA and Goeddel DV.(1992)"Two TNF receptors."Immunol.Today. 13,151–3. PMID 1322675
- ^ Engelmann H, Novick D and Wallach D.(1990)"Two tumor necrosis factor-binding proteins purified from human urine. Evidence for immunological cross-reactivity with cell surface tumor necrosis factor receptors."J.Biol.Chem. 265,1531-6. PMID 2153136
- ^ Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, buchan I, Matteson EL and Montori V.(2006)"Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials." JAMA. 295,2275-85. PMID 16705109
- ^ レミケード®点滴静注用(田辺三菱製薬) 添付文書 2007年11月改訂
- ^ Hotamisligil GS, Shargill NS and Spiegelman BM.(1993)"Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance."Science. 259,87-91. PMID 7678183
- ^ Uysal KT, Wiesbrock SM and Hotamisligil GS.(1998)"Functional analysis of tumor necrosis factor (TNF) receptors in TNF-alpha-mediated insulin resistance in genetic obesity."Endocrinology. 139,4832-8. PMID 9832419
- ^ Kobayashi K, Takahashi N, Jimi E, Udagawa N, Takami M, Kotake S, Nakagawa N, Kinosaki M, Yamaguchi K, Shima N, Yasuda H, Morinaga T, Higashio K, Martin TJ and Suda T.(2000)"Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL-RANK interaction."J.Exp.Med. 191,275-86. PMID 10637272
出典
- 谷口 克、宮坂 昌之 編『標準免疫学 第2版』医学書院 2002年 ISBN 4260104527
- 今堀 和友、山川 民夫 編集 『生化学辞典 第4版』東京化学同人 2007年 ISBN 9784807906703
- 笹月 健彦 監訳『免疫生物学 原書第5版』南江堂 2003年 ISBN 4524235221
- 宮園 浩平、菅村 和夫 編『BioScience 用語ライブラリー サイトカイン・増殖因子』羊土社 1998年 ISBN 4897062616
- 本郷 利憲、廣重 力、豊田 順一 監修『標準生理学 第6版』医学書院 2005年 ISBN 9784260101370
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- 英
- tumor necrosis factor-α TNFα, tumor necrosis factor-alpha TNF-alpha
- 同
- 腫瘍壊死因子α、カケクチン cachectin
- 関
- サイトカイン
- 腫瘍壊死因子 tumor necrosis factor TNF
概念
- 活性化マクロファージなどが産生する抗腫瘍性サイトカイン
作用
- 視床下部に作用
[★]
- 英
- tumor necrosis factor receptor、TNF receptor, TNFR
- 同
- 腫瘍壊死因子レセプター、TNF受容体、TNFレセプター
- 関
- 腫瘍壊死因子 tumor necrosis factor TNF
[show details]
[★]
腫瘍壊死因子 tumor necrosis factor
[★]
- 英
- tumor necrosis factor receptor-associated factor
- 関
- TNF受容体関連因子、TNFレセプター関連因子
[★]
- 英
- TNF-related apoptosis-inducing ligand
- 関
- TNF関連アポトーシス誘導リガンド
[★]
- 英
- member 14 tumor necrosis factor receptor
[★]
- 英
- cause of death
分類
疫学
- 参考6
- 平成22年
死因順位
|
総数
|
死亡数
|
死亡率 (人口十万対)
|
割合(%)
|
1
|
悪性新生物
|
353499
|
279.7
|
29.5
|
2
|
心 疾 患
|
189360
|
149.8
|
15.8
|
3
|
脳血管疾患
|
123461
|
97.7
|
10.3
|
4
|
肺 炎
|
118888
|
94.1
|
9.9
|
5
|
老 衰
|
45342
|
35.9
|
3.8
|
6
|
不慮の事故
|
40732
|
32.2
|
3.4
|
7
|
自 殺
|
29554
|
23.4
|
2.5
|
8
|
腎 不 全
|
23725
|
18.8
|
2
|
9
|
慢性閉塞性肺疾患
|
16293
|
12.9
|
1.4
|
10
|
肝 疾 患
|
16216
|
12.8
|
1.4
|
[show details]
- 平成21年
- 悪心脳肺老不自腎
- 古い統計 出典不明
- 1位:悪性腫瘍
- 2位:心疾患
- 3位:脳血管疾患、脳卒中
- 4位:肺炎
- 5位:不慮の事故
- 6位:自殺
新生児・幼小児の死因
- 参考3,4 SPE.45
年齢別死因
- 参考6 平成22年(2010年)人口動態調査
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7
|
8
|
9
|
10
|
総数
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
肺炎
|
老衰
|
不慮の事故
|
自殺
|
腎不全
|
慢性閉塞性肺疾患
|
肝疾患
|
0歳
|
先天奇形,変形及び染色体異常
|
周産期に特異的な呼吸障害等
|
乳幼児突然死症候群
|
不慮の事故
|
胎児及び新生児の出血性障害等
|
心疾患
|
妊娠期間等に関連する障害
|
周産期に特異的な感染症
|
敗血症
|
肺炎
|
1-4歳
|
先天奇形,変形及び染色体異常
|
不慮の事故
|
悪性新生物
|
肺炎
|
心疾患
|
腸管感染症
|
敗血症
|
他殺
|
その他の新生物
|
周産期に発生した病態
|
5-9歳
|
不慮の事故
|
悪性新生物
|
心疾患 先天奇形,変形及び染色体異常
|
|
その他の新生物
|
肺炎
|
他殺
|
敗血症
|
脳血管疾患
|
腸管感染症
|
10-14歳
|
不慮の事故
|
悪性新生物
|
自殺
|
心疾患
|
先天奇形,変形及び染色体異常
|
その他の新生物
|
脳血管疾患
|
肺炎
|
他殺
|
敗血症
|
15-19歳
|
自殺
|
不慮の事故
|
悪性新生物
|
心疾患
|
先天奇形,変形及び染色体異常
|
脳血管疾患
|
肺炎
|
その他の新生物
|
他殺
|
敗血症
|
20-24歳
|
自殺
|
不慮の事故
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
先天奇形,変形及び染色体異常
|
肺炎
|
その他の新生物
|
他殺
|
腎不全
|
25-29歳
|
自殺
|
不慮の事故
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
肺炎
|
先天奇形,変形及び染色体異常
|
その他の新生物
|
肝疾患
|
糖尿病
|
30-34歳
|
自殺
|
悪性新生物
|
不慮の事故
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
肝疾患
|
肺炎
|
その他の新生物
|
先天奇形,変形及び染色体異常
|
大動脈瘤及び解離
|
35-39歳
|
自殺
|
悪性新生物
|
心疾患
|
不慮の事故
|
脳血管疾患
|
肝疾患
|
肺炎
|
その他の新生物
|
糖尿病
|
大動脈瘤及び解離
|
40-44歳
|
悪性新生物
|
自殺
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
不慮の事故
|
肝疾患
|
肺炎
|
糖尿病
|
その他の新生物
|
大動脈瘤及び解離
|
45-49歳
|
悪性新生物
|
自殺
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
不慮の事故
|
肝疾患
|
肺炎
|
糖尿病
|
大動脈瘤及び解離
|
その他の新生物
|
50-54歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
自殺
|
脳血管疾患
|
不慮の事故
|
肝疾患
|
肺炎
|
糖尿病
|
大動脈瘤及び解離
|
ウイルス肝炎
|
55-59歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
自殺
|
不慮の事故
|
肝疾患
|
肺炎
|
糖尿病
|
大動脈瘤及び解離
|
ウイルス肝炎
|
60-64歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
自殺
|
不慮の事故
|
肝疾患
|
肺炎
|
糖尿病
|
大動脈瘤及び解離
|
腎不全
|
65-69歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
肺炎
|
不慮の事故
|
自殺
|
肝疾患
|
糖尿病
|
大動脈瘤及び解離
|
腎不全
|
70-74歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
肺炎
|
不慮の事故
|
肝疾患
|
自殺
|
糖尿病
|
腎不全
|
大動脈瘤及び解離
|
75-79歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
脳血管疾患
|
肺炎
|
不慮の事故
|
腎不全
|
慢性閉塞性肺疾患
|
大動脈瘤及び解離
|
糖尿病
|
肝疾患
|
80-84歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
肺炎
|
脳血管疾患
|
不慮の事故
|
腎不全
|
慢性閉塞性肺疾患
|
老衰
|
大動脈瘤及び解離
|
糖尿病
|
85-89歳
|
悪性新生物
|
心疾患
|
肺炎
|
脳血管疾患
|
老衰
|
不慮の事故
|
腎不全
|
慢性閉塞性肺疾患
|
大動脈瘤及び解離
|
糖尿病
|
90-94歳
|
心疾患
|
肺炎
|
悪性新生物
|
脳血管疾患
|
老衰
|
腎不全
|
不慮の事故
|
慢性閉塞性肺疾患
|
血管性等の認知症
|
大動脈瘤及び解離
|
95-99歳
|
心疾患
|
肺炎
|
老衰
|
脳血管疾患
|
悪性新生物
|
腎不全
|
不慮の事故
|
血管性等の認知症
|
高血圧性疾患
|
慢性閉塞性肺疾患
|
100歳~
|
老衰
|
心疾患
|
肺炎
|
脳血管疾患
|
悪性新生物
|
腎不全
|
血管性等の認知症
|
不慮の事故
|
高血圧性疾患
|
慢性閉塞性肺疾患
|
再65歳~
|
悪性新生物
|
心疾患
|
肺炎
|
脳血管疾患
|
老衰
|
不慮の事故
|
腎不全
|
慢性閉塞性肺疾患
|
大動脈瘤及び解離
|
糖尿病
|
75歳~
|
悪性新生物
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心疾患
|
肺炎
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脳血管疾患
|
老衰
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不慮の事故
|
腎不全
|
慢性閉塞性肺疾患
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大動脈瘤及び解離
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糖尿病
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80歳~
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悪性新生物
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心疾患
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肺炎
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脳血管疾患
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老衰
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不慮の事故
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腎不全
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慢性閉塞性肺疾患
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大動脈瘤及び解離
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糖尿病
|
死亡診断書上の分類
- 参考5
- a. (1)病死及び自然死:疾病による死亡及び老齢、老化による自然死
- b. 外因死
-
- (2)交通事故:運転者、同乗者、歩行者のいずれかを問わず、交通機関(自動車、自転車、鉄道、船、航空機等)の関与による死亡
- (3)転倒・転落:同一平面上での転倒又は階段・ステップ・建物等からの転落による死亡
- (4)溺水:溺水による死亡をいい、海洋、河川、池、プール、浴槽等の場所は問わない。ただし、水上交通機関の事故によるものは「交通事故」に分類する
- (5)煙、火災及び火焔による傷害:火災による死亡(火傷、熱傷、一酸化炭素中毒、窒息等すべて)及び火焔による火傷での死亡
- (6)窒息:頚部や胸部の圧迫、気道閉塞、気道内異物等による窒息死
- (7)中毒:薬物又はその他の有害物質への接触、吸入、服用、注射等による死亡
- (8)その他:異常な温度環境への曝露(熱射病、凍死)、潜函病、感電、機械による事故、落下物による事故、落雷、地震等による死亡
- (9)自殺:死亡者自身の故意の行為に基づく死亡で、手段、方法を問わない
- (10)他殺:他人の加害による死亡で手段、方法を問わない
- (11)その他及び不詳の外因死:刑の執行、戦争行為による死亡及び外因死であることは明確であるが不慮の外因死か否かの判別がつかない場合
- c. (12)不詳の死:病死及び自然死か外因死か不詳の場合
参考
-
- http://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/03/dl/s0304-7g_0003.pdf
- 4. 第Ⅸ章 【 小児の事故 】 (最新乳幼児保健指針 2001年3月 日本小児医事出版社発行より抜粋、統計値は2005年6月修正) 国立成育医療センター研究所成育政策科学研究部 加藤忠明
- http://www.nch.go.jp/policy/syoseki/jiko.htm
- 5. 平成23年度版死亡診断書(死体検案書)記入マニュアル
- http://www.mhlw.go.jp/toukei/manual/
- 6. 人口動態調査 > 平成22年人口動態統計 > 確定数 > 上巻 > 死亡 > 年次 - 政府統計の総合窓口 GL08020102
- http://www.e-stat.go.jp/SG1/estat/GL08020103.do?_toGL08020103_&listID=000001082327&disp=Other&requestSender=dsearch
- http://www.e-stat.go.jp/SG1/estat/GL08020103.do?_csvDownload_&fileId=000005032814&releaseCount=3
- 5-16 性・年齢別にみた死因簡単分類別死亡率(人口10万対)
- http://www.e-stat.go.jp/SG1/estat/GL08020103.do?_csvDownload_&fileId=000005009661&releaseCount=1
[★]
- 英
- tumor
- 同
- 新生物 neoplasm new growth NG
- 関
分類(EPT.65)
悪性度
細胞と間質の割合
発生学的由来
組織学的分類
上皮性腫瘍
良性腫瘍
悪性腫瘍
非上皮性腫瘍
良性腫瘍
悪性腫瘍
-
臓器別分類
外陰部(女性)
子宮
卵巣
- 表層上皮性・間質性腫瘍 Surface epithelial-stromal tumors
- 性索間質性腫瘍 Sex cord/stromal tumors
- 胚細胞腫瘍 Germ cell tumors
腫瘍と関連する疾患 first aid step1 2006 p.294
[★]
- 英
- necrosis
- 同
- ネクローシス
- 関
- アポトーシス、細胞死
[★]
- 英
- child
- 関
- 子供、雑種、小児、小児用
[★]
- 英
- factor
- 関
- 要因、要素、ファクター