出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2015/06/25 23:37:21」(JST)
臨床データ | |
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法的規制 |
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投与方法 | IM (approved),SC, intradermal, into glands |
識別 | |
CAS番号 | 93384-43-1 |
ATCコード | M03AX01 |
PubChem | CID 5485225 |
DrugBank | BTD00092 |
化学的データ | |
化学式 | C6760H10447N1743O2010S32 |
分子量 | 149.320 kDa |
ボツリヌストキシン (Botulinum toxin) は分子量が15万ほどのタンパク質で、ボツリヌス菌が産生する毒素である。ボツリヌス毒素とも呼ばれる。
ボツリヌス菌食中毒の原因となり、極めて毒性が強い(致死量:ヒトに対しA型毒素を経口投与した場合、体重1kgあたりの致死量が1μg[1] と推定されている。マウスに対する最小致死量 (MLD) は 0.0003 μg/kg[2]。)。毒素としては、破傷風菌が産生するテタノスパスミンをも上回る毒性を持つと言われている。しかし、100℃で10分間[3]加熱するかアルカリで処理すると失活して毒性がなくなるため、十分加熱すれば安全である(ただし、ボツリヌス菌の芽胞は耐熱性を持つ)。ボツリヌストキシンは毒素の抗原性の違いによりA~G型に分類されるが、サルへの経口投与によるデータではB型毒素への感受性が最も高い。
ボツリヌストキシンは神経筋接合部などでアセチルコリンの放出を妨げる働きをするが、作用は末梢性に限られ、筋弛緩・鎮痛作用などが確認されている。中毒症状としては、消化器症状(下痢・悪心・嘔吐など、ただし毒素の作用ではない)に続き、めまい・頭痛や視力低下・複視などを起こし、その後自律神経障害、四肢麻痺に至る。
中毒患者は、ギラン・バレー症候群と誤診される場合があるが、脳脊髄液の検査で判別できる。
平成19年6月1日施行の感染症法に基づき、検査、治療、医薬品その他厚生労働省令で定める製品の製造又は試験研究目的にボツリヌス菌・毒素を所持する者は、「感染症発生予防規程の届出」「病原体等取扱主任者の選定」「教育訓練」等が義務づけられている。なお、医療目的で通常用量の所持の場合は、同法の対象にならない。
ボツリヌストキシンは、分子量約15万のタンパク質であり、細胞外に分泌された後に、菌自身のプロテアーゼまたは動物消化管のトリプシンによって、分子量約5万の活性サブユニット(Aサブユニット、軽鎖)と、約10万の結合サブユニット(Bサブユニット、重鎖)とに切断される[4]。この両者がジスルフィド結合によって一分子ずつ結合した、AB型毒素に分類される細菌外毒素である。活性サブユニットが、毒素の本体である亜鉛結合性の金属プロテアーゼであり、結合サブユニットは標的となる神経細胞表面に特異的に存在する特定のタンパク質(毒素受容体となる)との結合に関与する。
体内に取り込まれた毒素が神経筋接合部に到達すると、神経細胞側の細胞膜(シナプス前膜)に存在する毒素受容体タンパク質と、毒素の結合サブユニットが結合する。結合した毒素はエンドサイトーシスによって、分泌小胞様の小胞の内部に取り込まれ、神経細胞内でこの小胞の内部が酸性化すると、サブユニットが切断されて、細胞質内に活性サブユニットが遊離する。
神経細胞の内部には、アセチルコリンなどの神経伝達物質を内包する、脂質二重膜で覆われたシナプス小胞が存在する。神経細胞が興奮すると、このシナプス小胞がシナプス側の細胞膜の方に移動し、細胞膜と膜融合を起こすことで、小胞内部の神経伝達物質シナプス間隙に放出される。この膜融合には、シナプス小胞の表面のシナプトブレビン (VAMP/Synaptobrevin)、細胞膜側にある、シンタキシン (Syntaxin) およびSNAP-25という、SNAREタンパク質とよばれる3つのタンパク質が関与しており、この3つが会合することによって膜融合と、神経伝達物質の放出が行われている。
細胞質に遊離したボツリヌストキシンの活性サブユニットは、この3つのSNAREタンパク質を標的として特異的に切断し、破壊してしまう。SNAREタンパク質のいずれかが破壊されると、シナプス小胞と細胞膜の膜融合が起こらなくなり、神経伝達物質の放出が阻害される結果、神経伝達が遮断される。これがボツリヌストキシンの作用メカニズムである。ボツリヌストキシンが標的とするタンパク質は、毒素の種類によって異なっており、B,D,F,G型毒素はシナプトブレビンを、A,E型毒素はSNAP-25を、C型毒素はSNAP-25とシンタキシンを、それぞれ切断する[5]。
この、神経細胞のSNAREタンパク質を標的に切断するという機構は、同じクロストリジウム属である破傷風菌の毒素(テタノスパスミン)と共通の機構であるが、ボツリヌストキシンの作用は神経筋接合部に限られるのに対して、テタノスパスミンはより上位の神経に到達して作用する。これは神経細胞内に取り込まれる際、受容体タンパク質の違いによって、取り込まれる小胞の種類に差があるからだと考えられている[6]。それぞれの受容体タンパク質の全容は明らかではないが、ボツリヌストキシンではシナプトタグミンと呼ばれる、シナプス前膜とシナプス小胞内部に発現するタンパク質が受容体になることが明らかになっており、小胞膜の脂質やタンパク質を再回収するための小胞に毒素が取り込まれると考えられている。この小胞は細胞内で速やかにその内部の酸性化を起こすため、ボツリヌストキシンは最初に取り込まれた末梢部だけで作用すると考えられている。これに対して、テタノスパスミンを取り込んだ小胞はすぐには酸性化されずに、軸索に沿って逆行性に輸送され、神経細胞の細胞体のある脊髄や海馬に到達して作用する。また、ボツリヌストキシンが血液脳関門を通過できないことも、作用が末梢性に限られる理由にあげられる。
培養液中や汚染食品中では、ボツリヌストキシンの毒素蛋白は1あるいは4種類の無毒蛋白と会合し、複合体を形成する。この複合体をプロジェニター毒素あるいはボツリヌス毒素複合体と呼ぶ。ボツリヌス毒素中の毒素蛋白は、動物の消化器官において分解されやすく不安定であるが、複合体を形成することで、消化器官内での分解作用から保護されていると考えられている。
ボツリヌストキシンの研究は第二次世界大戦当時に進展した。生物兵器としての研究であり、精製法についてはこの時期に確立されている。「細菌兵器(生物兵器)及び毒素兵器の開発、生産及び貯蔵の禁止並びに廃棄に関する条約」(生物兵器禁止条約)が発効した1975年以降は開発・生産・貯蔵・輸出入が国際的に制限されているが、湾岸戦争時代にイラクが兵器として保有していたのをはじめ、テロリストに保有されやすい側面を持つ。しかしながら、オウム真理教が実験に失敗したことが示すように、エアロゾル化して散布したとしても1分間に数%ずつ失活していく[7]ことや、気象条件に左右されること等から兵器としての実用性は疑問視される部分もある。
医療用医薬品としては Alan B. Scott により、斜視に対し極めて微量のA型毒素が使用されたのを初め、2010年現在、83ヵ国で様々な疾患に用いられている。
日本国内においてはA型ボツリヌス毒素製剤(商品名:ボトックス注用50単位・100単位)が注射剤として、1996年に眼瞼痙攣、2000年に片側顔面痙攣、2001年に痙性斜頸、2009年に2歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足、2010年に上肢痙縮・下肢痙縮、2012年に重度の原発性腋窩多汗症の適応で承認されている。また、2011年にB型ボツリヌス毒素(商品名:ナーブロック筋注2500単位)が痙性斜頸の適応で承認されている。なお、日本では使用にあたり講習を受けなければならない。
米国においては、斜視、痙性斜頸、眼瞼痙攣、上肢痙縮、多汗症に加え、神経学的疾患による過活動性膀胱、慢性片頭痛の適応で承認されている。
近年では医療用としてだけでなく、美容外科領域において筋弛緩作用を応用した「皺取り」や「輪郭補正(エラ取り)」の目的で使用されていることが多く、日本国内においても2009年にボトックスビスタという商品名で発売された。また、アカラシアの治療にもボツリヌストキシンの局所注射が有効という報告がある。ただし、これらに関してはいずれも日本で保険対象ではない。
眼瞼痙攣に使用した場合に眼瞼下垂、痙性斜頸に使用した場合に嚥下障害などの報告がある[8]。一般的にボツリヌストキシンの有害事象は一過性で、筋弛緩作用が強く発現したことによるものが多い。有害事象の多くは薬理作用の減弱とともに回復する。注意すべきケースは頸部筋に施注する場合で、全身状態の悪い患者に用いた場合、嚥下障害が悪化することが稀にある。通常、医療目的では推定致死量の数百–数十分の一(注射にて換算)という微量を用いるが、用量設定を誤らない限りにおいては概して安全である。
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ボトックスビスタ注用50単位
(頻度不明)
(頻度不明)
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関連記事 | 「毒素」 |
科 | 属 | 種 | 法律 | 特徴 | 季節性 | 感染 | 毒素 | 症状 | 原因食品 | 潜伏期間 | 経過 | 治療 | 予防 | ||
感染型 | グラム陰性桿菌 | 腸内細菌科 | サルモネラ属 | 再興感染症 | 新生児・乳児での接触感染 | 菌体内毒素 | 下痢(粘液、水様で緑色)、嘔吐、腹痛、急激な発熱(38-40℃) | レバー刺身、生肉、焼き鳥、生卵、ハム、ソーセージ、魚肉練り製品、乳製品、あん | 6-48時間(平均12時間) | 1-3日 | 対症療法 | 加熱、二次感染の予防(ネズミ、ゴキブリの駆除) | |||
グラム陰性らせん菌 | カンピロバクター属 | Campylobacter jejuni | 初夏(5-6月) | まな板、包丁などによる2次感染 | 菌体内毒素 | 下痢(水樣、腐敗臭)、腹痛、嘔吐、発熱、まれに敗血症 | 肉類、生乳、水(家畜の屎尿による汚染) | 2-5日(まれに10日) | 1-2週間 | 対症療法、エリスロマイシン | 加熱、ペットからの感染予防 | ||||
Campylobacter coli | |||||||||||||||
グラム陰性桿菌 | 腸内細菌科 | サルモネラ属 | チフス菌 | ||||||||||||
グラム陰性桿菌 | 腸内細菌科 | サルモネラ属 | パラチフス菌 | ||||||||||||
グラム陰性桿菌 | 腸内細菌科 | シゲラ属 | 赤痢菌 | ||||||||||||
生体内毒素型 | グラム陰性桿菌 | ビブリオ科 | ビブリオ属 | コレラ菌 | |||||||||||
グラム陰性桿菌 | 腸内細菌科 | エシェリキア属 | 腸管出血性大腸菌 | 3種感染症 | 経口感染 | ベロ毒素 | 激しい腹痛を伴う頻回の水樣便、溶血性尿毒症候群や脳症の合併により重症化 | 加熱不足の牛肉の摂食(牛乳、フルーツ、汚染野菜) | 3-4日 | 75℃1分の加熱で菌は死滅する | |||||
グラム陰性桿菌 | ビブリオ科 | ビブリオ属 | 腸炎ビブリオ | 耐熱性毒素、好塩菌、真水、酸に弱い | 夏季 | 生板・包丁などによる二次感染。成年男子に多い | 激しい下痢(水様、粘血便)、上腹部激痛、発熱(-38℃) | 刺身、漬け物 | 10-20時間(平均13時間) | 2-3日 | 対症療法 | 加熱(60℃, 10分)、冷蔵(10℃以下)、水洗い。まな板、包丁の洗浄 | |||
グラム陽性桿菌 | クロストリジウム属 | ウェルシュ菌 | 土壌、水、ヒトおよび動物の腸管に常在、嫌気性菌、芽胞形成 | エンテロトキシン | 下痢、腹痛、吐き気 | 畜肉および魚肉とその加工品、動物性蛋白質を用いて調理後、長期保存されていた食品(カレー、シチューなど) | 8-22時間 | 肉類、魚介類の脹内容物からの汚染防止。長時間保存する場合、加熱調理後冷蔵庫内にて保存。再加熱を十分に行う。 | |||||||
毒素型 | グラム陽性桿菌 | バシラス属 | セレウス菌 | 芽胞形成、芽胞形態で自然に広く存在。食品腐敗変敗細菌 | エンテロトキシン | 嘔吐型: 吐き気、嘔吐 | 米飯、チャーハン、スパゲティ | 1-5時間 | 低温保存、長期保存を避ける | ||||||
下痢型: 下痢 | 食肉製品、スープ、プリン、野菜 | 8-12時間 | |||||||||||||
グラム陽性桿菌 | クロストリジウム属 | ボツリヌス菌 | 嫌気性細菌、致命率が高い。芽胞形成。 | ボツリヌス毒素(80℃, 数分で無毒化) | 悪心、吐き気、めまい、頭痛、腹痛、下痢。眼症状(眼瞼下垂、複視、視力低下、瞳孔散大)、神経・筋症状(言語障害、嚥下障害、呼吸困難) | 缶詰、瓶詰(魚、獣肉、野菜、果実)、いずし、ハム、ソーセージ、からしレンコン) | 12-36時間 | 抗毒素血清治療 | 野菜などの水洗い、魚の内臓による汚染を防ぐ | ||||||
グラム陽性球菌 | スタフィロコッカス属 | 黄色ブドウ球菌 | ヒト常在菌(皮膚、口腔、粘膜、鼻咽頭粘膜)。化膿傷、咽頭炎、ニキビ、風邪の症状時には病巣となる | 耐熱性エンテロトキシン | 激しい吐き気、嘔吐、腹痛、下痢 | おにぎり、柏餅、シュークリーム、生クリーム | 0.5-6時間 | 1-3日 | 化膿巣のある人を調理に従事させない。低温保持(5℃以下) |
起炎菌 | 潜伏期間 | 原因食 | 発熱 | 腹痛 | 嘔気・嘔吐 | 下痢 | その他 | |
感染性食中毒 | 腸炎ビブリオ | 5-24hr 平均10hr |
魚介類(加工品) 6-9月に多い |
++ | +++ | ++ | +++ | ショック 心筋障害 |
サルモネラ | 7-72hr 平均12-24hr |
肉、卵、サラダ | +++ | ++ | + | ++ | ショック 敗血症 | |
カンピロバクター | 2-5日 | 鶏肉、牛肉、牛乳 5-7月に多い |
++ | + | ++ | ++ | ||
病原性大腸菌 | 1-3日 平均24hr |
牛肉が多い | ++ | + | ++ | + | ||
毒素性食中毒 | ブドウ球菌 | 0.5-6hr 平均3hr |
乳製品、かまぼこ、氷小豆、 夏季に多い |
± | + | +++ | + | エンテロトキシンによるショック |
ボツリヌス菌 | 2hr-8日 | いずし、キャビア | - | + | + | ± | 神経症状 眼症状 |
アカラシア | 下部食道括約筋(噴門部括約筋)のアウエルバッハ神経叢の神経節細胞が減少 |
ヒルシュスプルング病 | 腸管内神経節細胞(肛門側腸管の壁内神経節細胞(アウエルバッハ神経叢、マイスナー神経叢))の欠如 |
ボツリヌス毒素注射療法 : 35 件 ボツリヌス注射療法 : 23 件 ボツリヌス毒素療法 : 約 10,700 件 ボツリヌス療法 : 約 5,240 件
外毒素 | 内毒素 |
ポリペプチド | リポ多糖体(lipopolysaccharide: LPS) |
細菌細胞からの分泌 | グラム陰性菌の細胞壁の外膜に存在 |
宿主組織内-拡散 | 細菌細胞の崩壊により放出 |
多くは熱不安定性 | 熱安定性 |
分泌部位~遠隔部位に作用 | 血行性に拡散しエンドトキシンショック |
トキソイド化可 | トキソイド化不可(毒性中心はリピドA) |