副作用：(多い)肝障害、高尿酸血症、関節痛
厚労省が告示した治療法(結核#2009年に厚生労働省告示)ではA法で使用されている。おそらく副作用などでピラジナミドが使用できない場合にはB法を用いると思われる。

参考

1. [charged] ピラジンアミド：概要 - uptodate [1]

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/07/08 07:16:43」(JST)

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ピラジナミド（英: pyrazinamide）とは結核の治療に使用される薬物の一つ^[1]。ピラジナミドは主に静菌的に作用するが、活発に分裂する結核菌に対しては殺菌的に作用する。

治療初期に有効であり、リファンピシン、イソニアジドとの併用により再発率が低下するとされている^[2]。

略語表記

PZAないしZが略語表記として一般的である。

用法と薬剤形態

20-25mg/kgを毎日投与、または50-70mg/kgを週3回投与する。

イギリス胸部疾患学会（英語版）の定めるガイドラインでは、体重が50kg未満の患者には1日1.5gを投与し、50kg以上の患者には1日2gを投与すると定めている。

ピラジナミドは非専売化されており、多様な種類の形態のものが出回っている。ピラジナミドの錠剤は一般に500mg錠であり、結核の標準的な治療法の主体となっている。一部の患者には、ピラジナミド錠は大きすぎて飲み込めないため、シロップ剤を代わりに投与することもある。

ピラジナミドは、イソニアジドやリファンピシンといった他の抗結核薬との合剤のかたちでも製造されている。リファタール（英語版）が好例である。

薬物動態

ピラジナミドは経口投与でも吸収が良好である。炎症を起こした脳脊髄膜を通り抜けるので、結核性髄膜炎に必須の治療薬のひとつとなっている。ピラジナミドは肝臓で代謝を受け、代謝物は腎から排出される。

ピラジナミドは英国その他の国では妊婦にも適用されている。WHOでは妊婦に投与しても問題ないと認めていて、安全性を確証する臨床データも豊富に揃っているためである。米国では、安全性がじゅうぶんに確立されていないとして、妊婦へのピラジナミドの投与は行われていない^[4]。日本でも、安全性の未確立を理由として、妊婦への投与は治療上の有益性が危険性を上回るときのみに限られている^[3]。ピラジナミドは血液透析によって除去されるため、ピラジナミドの投与は透析の終わりごろにすべきであるとされる。

臨床上の使用

結核の治療において、ピラジナミドはイソニアジドやリファンピシンといった他の抗結核薬と組み合わせることでのみ使用され、決して単独で使用されることはない。また結核以外での適応もない。さらに、他のマイコバクテリウム属の細菌による疾患を治療する目的で使われることもない。ウシ型結核菌やらい菌は、生得的にピラジナミドに対して抵抗性を持つ。ピラジナミドは、治療期間を短縮する目的で、治療の最初の2か月間に投与される^[5]。ピラジナミドを使用しない治療計画では、治療に9か月かそれ以上を要する。

ピラジナミドとリファンピシンの併用は、潜在性結核の治療にしばしば用いられる手法である^[6]。

ピラジナミドは抗尿酸排泄効果を示すことがあるため^[7]、高尿酸血症や高尿酸尿症の原因の診断に適用外使用されることがある^[8]。ピラジナミドは尿酸トランスポーター (URAT1) に作用する^[8]。

作用機序

ピラジナミドは結核菌の増殖を停止させるプロドラッグである。

結核菌はピラジナミダーゼと呼ばれる酵素を有しているが、この酵素は酸性下でのみ機能する^[9]。ピラジナミダーゼはピラジナミドを活性型のピラジン酸に変換する。ピラジン酸は、細菌が脂肪酸を合成するのに必要とする1型脂肪酸合成酵素の機能を阻害することで薬効を示すとされるが^[10]、同モデルを疑問視する報告もなされている^[11]。その後、ピラジン酸の新たな標的分子としてリボソームS1タンパク質が同定され、同タンパク質への結合によりtmRNAを介したtrans-translationを阻害するという新たな作用機序が提唱されている^[12]。

なお、ピラジナミダーゼ遺伝子 (pncA) の変異は、結核菌のピラジナミド耐性獲得の原因とされる^[10]。

副作用

ピラジナミドの副作用のうちで最も頻度の高い（およそ1%）ものは、関節痛であるが、たいていはそれほど激しいものではなく、ピラジナミドの服用を中止するまでには至らない^[13]^[14]。

ピラジナミドの副作用で最も危険性の高いものは肝毒性である。これは用量依存的に生じる。ピラジナミドの1日投与量は、以前は40-70mg/kgであったが、推奨投与量が低く設定されなおされた結果、薬物性の肝炎の事例が有意に減少した。標準的な4剤併用治療（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール）のうちで、ピラジナミドが薬物性肝炎の原因因子として最も一般的である^[15]。ピラジナミドを原因とする肝炎を、イソニアジドやリファンピシンを原因とする肝炎と鑑別するのは困難であり、実験的に薬物を投与して判断する必要がある。

他の副作用としては、吐気、嘔吐、食欲不振、鉄芽球性貧血、蕁麻疹、発疹、掻痒、高尿酸血症、排尿障害、間質性腎炎、不安感がある。まれにポルフィリン症や発熱もみられる。

脚注

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^ 『日本薬局方ピラジナミド：ピラマイド原末添付文書』2009年6月改訂、第一三共公式サイト（2009年9月29日閲覧）。
^ 『医薬品インタビューフォーム：ピラマイド原末』2008年7月第4版、p6、第一三共公式サイト（2009年9月29日閲覧）。
^ ^a ^b ピラマイド原末医薬品医療機器情報提供ホームページ
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^ ^a ^b Zimhony O, Cox JS, Welch JT, Vilchèze C, Jacobs WR (2000). “Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI) of Mycobacterium tuberculosis” (abstract). Nature Medicine 6 (9): 1043–47. doi:10.1038/79558. PMID 10973326.
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^ Shi W, Zhang X, Jiang X, Yuan H, Lee JS, Barry CE 3rd, Wang H, Zhang W, Zhang Y (2011). “Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial cells and purified fatty acid synthase I.” (abstract). Science 333 (6049): 1630-2. doi:10.1126/science.1208813. PMID 21835980.
^ East and Central African/Medical Research Council Fifth Collaborative Study (1983). “Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 9-month) for pulmonary tuberculosis”. Tubercle 64: 153–166. doi:10.1016/0041-3879(83)90011-9. PMID 6356538.
^ British Thoracic Society (1984). “A controlled trial of 6 months chemotherapy in pulmonary tuberculosis, final report: results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond”. Br J Dis Chest 78 (4): 330–336. PMID 6386028.
^ Yee D et al. (2003). “Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis”. Am J Resp Crit Care Med 167 (11): 1472–7. doi:10.1164/rccm.200206-626OC. PMID 12569078.

UpToDate Contents

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1. ピラジンアミド：概要 pyrazinamide an overview
2. HIV陰性患者における肺結核の治療 treatment of pulmonary tuberculosis in hiv negative patients
3. 薬剤耐性結核の診断、治療、および予防 diagnosis treatment and prevention of drug resistant tuberculosis
4. 薬剤耐性結核の疫学および分子メカニズム epidemiology and molecular mechanisms of drug resistant tuberculosis
5. ウシ型結核菌 mycobacterium bovis

Japanese Journal

ピラジナミドを含む標準治療後の再発率

結核療法研究協議会内科会
結核 84(9), 617-625, 2009-09
NAID 40016823114

肺結核短期強化療法に用いる Pyrazinamide の副作用である高尿酸血症の疫学調査

滝久司,小川賢二,村上達也,二改俊章
結核 83(7), 497-501, 2008-07-15
NAID 10025688766

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

結核化学療法剤

販売名

ピラマイド原末

組成

日本薬局方ピラジナミド

効能または効果

適応菌種

本剤に感性の結核菌

適応症

肺結核及びその他の結核症

通常、成人は、ピラジナミドとして、1日量1.5?2.0gを1?3回に分けて経口投与する。

年齢、症状により適宜増減する。
なお、他の抗結核薬と併用すること。

本剤の使用にあたっては、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。［耐性菌の発現等を防ぐ。］

慎重投与

本人又は両親、兄弟に痛風発作 (関節痛) の既往歴のある患者及び尿酸値の上昇している患者［副作用として尿酸値上昇、痛風発作があらわれることがある。］
腎障害のある患者又は腎障害の疑いのある患者［腎排泄型の薬剤であり、腎障害の患者には用量調節が必要である。］
高齢者 (「高齢者への投与」の項参照)

重大な副作用

重篤な肝障害

頻度不明

劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

間質性腎炎

頻度不明

間質性腎炎があらわれるとの報告がある。

薬効薬理

抗菌作用^{4, 5)}

ピラジナミドは試験管内での抗結核菌作用は比較的弱く、人型結核菌H₃₇Rvに対する最小発育阻止濃度 (MIC) は200μg/mLである。

ピラジナミドと他の結核化学療法剤との協力作用は、イソニアジドとの併用において最も大きい。
かつ単独投与にくらべ、イソニアジドに対する菌の耐性獲得をおくらせる効果がある。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ピラジナミド (Pyrazinamide)

化学名

Pyrazine-2-carboxamide

分子式

C₅H₅N₃O

分子量

123.11

性状

白色の結晶又は結晶性の粉末である。

水又はメタノールにやや溶けにくく、エタノール (99.5) 又は無水酢酸に溶けにくい。

融点

188?193℃

分配係数

分配係数の表を参照

★リンクテーブル★

国試過去問	「112C062」「095A099」「111E031」
リンク元	「高尿酸血症」「抗結核薬」「PZA」「pyrazinamide」

「112C062」

ピラジナミド
IUPAC命名法による物質名
	pyrazine-2-carboxamide
臨床データ
胎児危険度分類	C
法的規制	?
投与方法	Oral
薬物動態的データ
生物学的利用能	>90%
代謝	肝代謝型
半減期	9 - 10時間
排泄	腎排泄型
識別
CAS登録番号	98-96-4
ATCコード	J04AK01
PubChem	CID 1046
DrugBank	APRD01206
ChemSpider	1017
KEGG	D00144
化学的データ
化学式	C5H5N3O
分子量	123.113 g/mol

　　[★]

次の文を読み、60～62の問いに答えよ。
15歳の男子。通っている学習塾の講師が肺結核と診断されたため、保健所からの結核接触者検診の指示を受けて受診した。
現病歴：2週間前から微熱と咳嗽が続いている。痰が絡む咳嗽が1日中持続している。
既往歴：特記すべきことはない。
予防接種歴：BCG接種歴あり。
家族歴：父と母との3人暮らし。家族内に他に咳嗽のある者はいない。
現症：意識は清明。身長 166cm、体重 56kg。体温 37.6℃。脈拍 72/分、整。血圧 124/62mmHg。呼吸数 16/分。SpO2 98%(room air)。眼球結膜に黄染を認めない。咽頭に発赤を認めない。甲状腺と頸部リンパ節とを触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。
検査所見：血液所見：赤血球 472万、Hb 13.5g/dL、Ht 39%、白血球 7,400(①分葉核好中球 56%、好酸球 1%、リンパ球 43%)、血小板 24万。血液生化学所見：総蛋白 7.6g/dL、アルブミン 3.8g/dL、総ビリルビン 0.6mg/dL、AST 26U/L、ALT 13U/L、LD 228U/L(基準 176～353)、γ-GTP 12U/L(基準 8～50)、尿素窒素 11mg/dL、クレアチニン 0.3mg/dL、血糖 96mg/dL、Na 140mEq/L、K 4.1mEq/L、Cl 102mEq/L。CRP 0.8mg/dL。②結核菌特異的全血インターフェロンγ遊離測定法(IGRA)は陽性。③喀痰塗抹Ziehl-Neelsen染色でGaffky 3号。④喀痰結核菌PCR検査は陽性。胸部エックス線写真で異常を認めない。⑤胸部CTで右下肺野に小葉中心性の粒状影を認める。
臨床経過と検査所見から肺結核と診断した。
この患者に対する標準治療として使用しないのはどれか。