DMARD

抗リウマチ薬

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/04/24 02:09:15」(JST)

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Methotrexate

Hydroxychloroquine

Auranofin, a gold salt

Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is a category of otherwise unrelated drugs defined by their use in rheumatoid arthritis to slow down disease progression. The term is often used in contrast to non-steroidal anti-inflammatory drug (which refers to agents that treat the inflammation but not the underlying cause) and steroids (which blunt the immune response but are insufficient to slow down the progression of the disease).

The term "antirheumatic" can be used in similar contexts, but without making a claim about an effect on the course.

Terminology

Although their use was first propagated in rheumatoid arthritis (hence their name) the term has come to pertain to many other diseases, such as Crohn's disease, lupus erythematosus (SLE), immune thrombocytopenic purpura (ITP), myasthenia gravis and various others. Many of these are autoimmune disorders, but others, such as ulcerative colitis, are probably not (there is no consensus on this).

The term was originally introduced to indicate a drug that reduced evidence of processes thought to underlie the disease, such as a raised erythrocyte sedimentation rate, reduced haemoglobin level, raised rheumatoid factor level and more recently, a raised C-reactive protein level. More recently, the term has been used to indicate a drug that reduces the rate of damage to bone and cartilage. DMARDs can be further subdivided into traditional small molecular mass drugs synthesised chemically and newer 'biological' agents produced through genetic engineering.

Some DMARDs (e.g. the Purine synthesis inhibitors) are mild chemotherapeutics but use a side-effect of chemotherapy - immunosuppression - as its main therapeutical benefit.

Members

Drug	Mechanism
abatacept	T-cell costimulatory signal inhibitor
adalimumab	TNF inhibitor
azathioprine	Purine synthesis inhibitor
chloroquine and hydroxychloroquine (antimalarials)	Suppression of IL-1 & TNF-alpha, induce apoptosis of inflammatory cells and decrease chemotaxis
ciclosporin (Cyclosporin A)	calcineurin inhibitor
D-penicillamine	Reducing numbers of T-lymphocytes etc.
etanercept	TNF inhibitor
golimumab	TNF inhibitor
gold salts (sodium aurothiomalate, auranofin)	unknown - proposed mechanism: inhibits macrophage activation
infliximab	TNF inhibitor
leflunomide	Pyrimidine synthesis inhibitor
methotrexate (MTX)	Purine metabolism inhibitor
minocycline	5-LO inhibitor
rituximab	chimeric monoclonal antibody against CD20 on B-cell surface
sulfasalazine (SSZ)	Suppression of IL-1 & TNF-alpha, induce apoptosis of inflammatory cells and increase chemotactic factors

Although these agents operate by different mechanisms, many of them can have similar impact upon the course of a condition.

Some of the drugs can be used in combination.

Alternatives

When treatment with DMARDs fails, cyclophosphamide or steroid pulse therapy is often used to stabilise uncontrolled autoimmune disease. Some severe autoimmune diseases are being treated with bone marrow transplants in clinical trials, usually after cyclophosphamide therapy has failed.

Combinations of DMARDs are often used together, because each drug in the combination can be used in smaller dosages than if it were given alone, thus reducing the risk of side effects.

Many patients receive an NSAID and at least one DMARD, sometimes with low-dose oral glucocorticoids. If disease remission is observed, regular NSAIDs or glucocorticoid treatment may no longer be needed. DMARDs help control arthritis but do not cure the disease. For that reason, if remission or optimal control is achieved with a DMARD, it is often continued at a maintenance dosage. Discontinuing a DMARD may reactivate disease or cause a “rebound flare”, with no assurance that disease control will be reestablished upon resumption of the medication, according to Arthritis & Rheumatism.

References

UpToDate Contents

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• 1. Overview of immunosuppressive and conventional (non-biologic) disease-modifying drugs in the rheumatic diseases
• 2. 初回の非生物学的DMARD療法に耐性を示す成人における関節リウマチの治療 treatment of rheumatoid arthritis in adults resistant to initial nonbiologic dmard therapy
• 3. Overview of biologic agents and kinase inhibitors in the rheumatic diseases
• 4. 成人における関節リウマチのマネージメントの一般的原則 general principles of management of rheumatoid arthritis in adults
• 5. 初回の生物学的DMARD療法に耐性を示す成人における関節リウマチの治療 treatment of rheumatoid arthritis in adults resistant to initial biologic dmard therapy

English Journal

• The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation.

• Götestam Skorpen C1, Hoeltzenbein M2, Tincani A3, Fischer-Betz R4, Elefant E5, Chambers C6, da Silva J7, Nelson-Piercy C8, Cetin I9, Costedoat-Chalumeau N10, Dolhain R11, Förger F12, Khamashta M13, Ruiz-Irastorza G14, Zink A15, Vencovsky J16, Cutolo M17, Caeyers N18, Zumbühl C19, Østensen M20.
• Annals of the rheumatic diseases.Ann Rheum Dis.2016 May;75(5):795-810. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208840. Epub 2016 Feb 17.
• A European League Against Rheumatism (EULAR) task force was established to define points to consider on use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Based on a systematic literature review and pregnancy exposure data from several registries, statements on the comp
• PMID 26888948

• Disease-modifying antirheumatic drug-free sustained remission in rheumatoid arthritis: an increasingly achievable outcome with subsidence of disease symptoms.

• Ajeganova S1, van Steenbergen HW2, van Nies JA2, Burgers LE2, Huizinga TW2, van der Helm-van Mil AH2.
• Annals of the rheumatic diseases.Ann Rheum Dis.2016 May;75(5):867-73. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207080. Epub 2015 May 13.
• OBJECTIVE: Disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)-free sustained remission, the sustained absence of synovitis after cessation of DMARD therapy, is a relevant long-term outcome of rheumatoid arthritis (RA) if (1) its occurrence is promoted by treatment and (2) this status reflects resolution o
• PMID 25972519

• Frequency of methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis patients using methotrexate intolerance severity score (MISS questionnaire).

• Fatimah N1,2, Salim B3, Nasim A3, Hussain K3, Gul H3, Niazi S3.
• Clinical rheumatology.Clin Rheumatol.2016 May;35(5):1341-5. doi: 10.1007/s10067-016-3243-8. Epub 2016 Apr 6.
• The objective of the study was to determine the frequency of methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis (RA) patients by applying the methotrexate intolerance severity score (MISS) questionnaire and to see the effect of dose and concomitant use of other disease-modifying antirheumatic drugs (D
• PMID 27053094

Japanese Journal

• 新規抗リウマチ薬使用時の肺病変

• 亀田 秀人
• 呼吸器内科 25(2), 138-142, 2014-02
• NAID 40019988737

• セミナー 実地医のための最新の関節リウマチ治療 (第24回日本臨床整形外科学会学術集会)

• 近藤 正一
• 日本臨床整形外科学会雑誌 38(1), 1-16, 2013-07
• NAID 40019767227

• 低分子抗リウマチ薬イグラチモド(コルベット^【○!R】/ケアラム^【○!R】錠25mg)の薬理学的特性および臨床試験成績

• 田中 啓一,山口 友伸
• 日本薬理學雜誌 = Folia pharmacologica Japonica 140(6), 285-292, 2012-12-01
• NAID 10031130805

Related Links

• 抗リウマチ薬（DMARD）の分類と作用機序・副作用

抗リウマチ薬（DMARD）の分類と作用機序・副作用 ...

Related Pictures

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★リンクテーブル★

リンク元	「関節リウマチ」「抗リウマチ薬」「antirheumatic agent」

「関節リウマチ」

　　[★]

英

rheumatoid arthritis, RA

同

リウマチ様関節炎、萎縮性関節炎 atrophic arthritis

関

カプラン症候群、膠原病

• 本態は増殖性滑膜炎
• 変形性関節症は違う

概要

• 原因不明のchronic multisystem disease
• 炎症性の関節炎が、特に末梢の関節で全身性に起こる。
• 経過は多様

症候

• 関節症状

• 朝のこわばり、疼痛、腫脹、関節の動揺、関節可動域制限、変形(手指、足趾、膝関節)。(SOR.211)
• 手指の近位指節間関節(PIP関節)、中手指節関節(MP関節)。遠位指節間関節(DIP関節)に初発することは稀。(SOR.211)
• 左右対称性に生じることが多い。手関節、足趾、膝関節に初発する。(SOR.211)
• 朝のこわばりは1時間以上持続する(⇔変形性関節症では30分以内におさまる。関節を使わないと痛みがひどくなる)

関節外症状

100CASE p.76

• リウマトイド結節、血管炎→皮膚結節・手指の壊死、強膜炎、pleural effusions, びまん性肺線維症、pulmonary nodules、閉塞性細気管支炎、心膜炎、脾腫

SOR.213改変

• 全身症状：発熱
• 皮膚症状：リウマトイド結節(肘の伸側、後頭部、手指)。壊疽性膿皮症(出典不明)
• 眼症状：上強膜炎(10日の経過で治癒)、強膜炎(予後不良)。稀に角膜穿孔　　乾性角結膜炎(多い)、時に強角膜炎、潰瘍を来たし角膜穿孔もありうる(SOP.220)
• 血液障害：(高頻度)貧血、白血球減少(Felty病。DMARDs投与中の場合は薬剤性の骨髄抑制を考慮)
• アミロイドーシス：ネフローゼや下痢を来した症例で疑う。アミロイド蛋白はAA
• 腎障害：稀。アミロイドーシスによる続発症(アミロイド腎症) or 薬剤性(ペニシラミンなどのRA治療薬)によるもの。
• 呼吸器症状：間質性肺炎の合併多い。下肺野に好発。通常無症状。メトトレキセートなどの使用により薬剤性の急性間質性肺炎を生じることがある。
• 心・血管障害：リンパ管炎による難治性の浮腫。
• 神経症状：環軸関節亜脱臼により項部痛や脊髄症上が出現しうる。
• 骨粗鬆症
• 腱鞘滑膜炎：手指、手関節、足関節

症候スペクトル

病態	レイノー現象	抗核抗体	リウマトイド因子	抗好中球細胞質抗体	皮疹	皮下結節	関節炎	筋炎	漿膜炎	自己抗体
										RF
病理	壊死性血管炎	糸球体腎炎	間質性肺炎	心炎	唾液腺炎	オニオンスキン病変	ワイヤーループ病変	ヘマトキシリン体	LE細胞

合併症

YN. F-43

• 壊疽性膿皮症、カプラン症候群(RA+塵肺)、シェーグレン症候群、腎障害、骨粗鬆症

検査

単純X線

• 関節X線写真所見異常

• 軟部組織の腫脹によるX線透過性の低下、関節周囲の骨萎縮（傍関節性骨骨粗鬆症）、関節辺縁のびらん、骨洞、関節裂隙狭小化、関節面の破壊、関節亜脱臼・脱臼(SOR.216)(下線の症状は変形性関節症では認めない)

血液

• 赤血球：小球性低色素性貧血
• 白血球：正常あるいは軽度増加。ただし　脾腫 + 白血球減少 + RA = フェルティー症候群
• 血小板：増加
• 補体：高値？。(SOR.217)SLEと違って低下しない。経過中に低下してきたのなら悪性関節リウマチを考慮
• リウマチ因子：陽性(70-80%の症例)
• 炎症所見：赤沈・CRP・免疫グロブリン高値

関節液

• 淡黄緑色、混濁、滑膜細胞の細片の浮遊を認める。粘稠度低下(SOR.218)

関節内視鏡

• 非特異的慢性滑膜炎

身体所見 (SOR.213,417)

• 図：SOR.213

手

• (ムチランス型RAにおいて)オペラグラス手

手関節

手関節と遠位橈尺関節の滑膜炎→腫脹、運動痛、手関節の掌背屈及び前腕の回旋制限

• 尺骨頭の背側亜脱臼：ピアノキーサイン
• 手根骨の尺側移動、掌側移動
• 手関節強直：手関節が破壊されて癒合すると線維性強直、骨性強直が起きて関節の変形が固定される。

指

MP関節(MCP関節)

掌側脱臼、尺側偏位、伸筋腱の尺側脱臼

• スワンネック変形：DIP関節過伸展、PIP関節屈曲

PIP関節

• ボタン穴変形　　：DIP関節屈曲、PIP関節過伸展

趾

MP関節(MTP関節)

• 外反母趾：第1中足骨が内反し、第1中足趾節関節で母指基節骨が外反し、中足骨骨頭が内側に膨隆し「く」の字型の変形を起こしたもの。

診断基準

	7項目中、4項目以上を満たすとき、関節リウマチと診断される	備考
1	1時間以上持続する朝のこわばりが、6週間以上あること
2	3領域以上の関節の腫れが、6週間以上あること	領域は、PIP関節・MP関節・手・肘・膝・足・MTP関節の14領域に分けられる
3	手関節またはMP関節またはPIP関節の腫れが、6週間以上あること	少なくとも1ヵ所での軟部組織腫脹
4	対称性関節腫脹	PIP、MCP、MTP関節は完全に対象である必要はない
5	リウマトイド結節	骨突起部、伸側表面/関節近傍の皮下結節
6	リウマトイド因子が陽性	正常人コントロールで5%以下の陽性率を示す測定法を用いること
7	X線、関節リウマチに特有の骨びらんが見られる	手・指を中心に見る、びらん以上の破壊も含む

治療

以前は、病状の進行に合わせて作用の弱い薬剤から強い薬剤を用いていたが、最近では初期に強力に炎症を抑制して関節破壊を防ぐ治療方針に変わってきている。

• 非ステロイド性抗炎症薬 NSAIDs：(副)間質性腎炎、消化性潰瘍。
• 金製剤：(副)ネフローゼ症候群(膜性腎症)。
• D-ペニシラミン：(副)薬剤誘発性ループス、膜性腎症。
• 副腎皮質ステロイド薬
• 免疫抑制薬

TNF阻害薬の適応

• 1. 既存の抗リウマチ薬(DMARD)通常量を３ヶ月以上継続して使用してもコントロール不良のRA患者。コントロール不良の目安として以下の３項目を満たす者。

• 1) 圧痛関節数6関節以上
• 2) 腫脹関節数6関節以上
• 3) CRP 2.0mg/dl以上あるいはESR 28mm/hr以上

• これらの基準を満足しない患者においても、

• a) 画像検査における進行性の骨びらんを認める
• b) DAS28-ESRが3.2（moderate activity）以上

のいずれかを認める場合も使用を考慮する。

• 2. さらに日和見感染症の危険性が低い患者として以下の３項目も満たすことが望ましい。

1) 末梢血白血球数　4000/mm3以上

2) 末梢血リンパ球数　1000/mm3以上

3) 血中β-D-グルカン陰性

参考

• 1. 診断基準

• http://ra_city.at.infoseek.co.jp/criteria.htm

• 2. 株式会社医学生物学研究所 MESACUP CCPテスト

• http://www.mbl.co.jp/diagnostic/print/pdf/MesacupCCP_0703.pdf

• 3. 関節リウマチの診療マニュアル（改訂版） 診断のマニュアルとEBMに基づく治療ガイドライン

http://www.rheuma-net.or.jp/rheuma/rm400/library/guideline.html

「抗リウマチ薬」

　　[★]

英

antirheumatic drug

同

疾患修飾性抗リウマチ薬 disease-modifying antirheumatic drug DMARD、遅効性抗リウマチ薬 slow-acting antirheumatic drug SAARD

関

定義

• 1. 関節リウマチの治療薬であって、関節破壊を抑制する薬剤のことを指す(出典不明)

• 遅効性：一般的にこれらの薬剤は効果が出るまでに数ヶ月要する(別名：SAARDs, slow-acting antirheumatic drugs, 遅効性抗リウマチ薬)。

• 2. 関節リウマチの治療薬のこと。金剤、D-ペニシラミンなど。DMARDsとも呼ばれる(REU.66)

• 免疫抑制薬は、抗リウマチ薬が奏功しない、あるいは疾患の活動性が高いときに切り札的に用いられるが、これを抗リウマチ薬にふくめるかどうかは謎。(REU.66では抗リウマチ薬に含めていない)

• 3. http://en.wikipedia.org/wiki/Disease-modifying_antirheumatic_drug

• Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is a category of otherwise unrelated drugs defined by their use in rheumatoid arthritis to slow down disease progression. The term is often used in contrast to non-steroidal anti-inflammatory drug, which refers to agents that treat the inflammation but not the underlying cause.
• The term "antirheumatic" can be used in similar contexts, but without making a claim about an effect on the course.

抗リウマチ薬はRAの進行を抑えるかどうかは問わない。抗リウマチ薬の下位概念としてDMARDがある(NSAIDsも含まれると考えて良いだろう)。DMARDはNSAIDsを待避させた概念か。

抗リウマチ薬 (リウマチ ガイドライン？より)

薬剤			抗リウマチ作用	注意すべき副作用
免疫調節薬	金製剤	金チオリンゴ酸ナトリウム	中	皮疹， 蛋白尿
		オーラノフィン	弱	下痢・軟便
	D-ペニシラミン		中	皮疹， 蛋白尿， 肝障害， 血小板減少， 自己免疫疾患の誘発
	サラゾスルファピリジン SSZ		中	皮疹
	ブシラミン		中	皮疹， 蛋白尿
	ロベンザリット		弱	腎機能障害
	アクタリット		弱	皮疹
免疫抑制薬		メトトレキサート MTX	強	間質性肺炎， 骨髄障害， 肝障害
		ミゾリビン	弱	高尿酸血症
		レフルノミド LEF	強	肝障害， 骨髄障害，下痢， 感染症， 間質性肺炎
		アザチオプリン	弱	肝障害， 白血球減少
		シクロホスファミド	弱	骨髄障害， 出血性膀胱炎
		シクロスポリン	中	腎障害， 高血圧， 耐糖能異常
		タクロリムス	中	腎障害， 高血圧， 耐糖能異常

抗リウマチ薬の薬剤性肺障害

• メトトレキサート　：◎
• ブシラミン　：○
• サラゾスルファピリジン　：△
• レルフノミド　：◎
• 金チオリンゴ酸ナトリウム　：○
• D-ペニシラミン　：△

副作用

• 出現率：50%
• 皮疹、口内炎、脱毛
• 胃腸障害、味覚障害
• 間質性肺炎
• 骨髄抑制
• 肝機能障害
• 蛋白尿

「antirheumatic agent」

　　[★]

• 抗リウマチ薬

関

antirheumatic drug、disease-modifying antirheumatic drug、DMARD