スンベプラ

商品名

• スンベプラ

会社名

• ブリストル・マイヤーズ

成分

• アスナプレビル

薬効分類

• 抗ウイルス剤／HCV NS3/ 4Aプロテアーゼ阻害剤

薬効

• セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるインターフェロンを含む治療法に不適格の未治療あるいは不耐容の患者又はインターフェロンを含む治療法で無効となった患者のウイルス血症の改善を効能・効果とする新有効成分含有医薬品

【優先審査】

UpToDate Contents

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Japanese Journal

• C型慢性肝炎経口治療薬ダクラタスビル塩酸塩／アスナプレビル／ベクラブビル塩酸塩配合剤（ジメンシー^®配合錠）の薬理学的特性と臨床効果

• 岩田 博司,石川 博樹
• 日本薬理学雑誌 150(3), 153-164, 2017
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• NAID 130006070170

• 新薬の立ちイチ : わたしはコレで処方を決めました(第38回)経口C肝薬ダクルインザとスンベプラ 消化器内科医の約半数「第一選択にしない」.. : 有用性を評価も「他剤良すぎる」 腎機能障害患者で存在感発揮か

• ミクス 44(2), 64-66, 2016-02
• NAID 40020729640

• C型慢性肝炎患者(セログループⅠ)に対するダクルインザ・スンベプラ併用療法における治療前因子及び治療効果の検討 : 全国済生会肝臓研究グループ多施設共同研究

• 石川 達,今井 径卓,岡上 武,島 俊英,水野 雅之,千葉 麗,関 耕次郎,大矢 寛久,堀元 隆二,山本 和秀,糸島 達也,藤岡 真一,大澤 俊哉,田中 良治,川上 万里,万代 真理,池田 房雄,下村 泰之,川口 雅功,山原 邦浩,恩地 森一,堀池 典生,大本 昌樹,宮池 次郎,長谷部 昌,上原 貴秀,村上 貴俊,竹治 智,山口 朋孝,塚田 信廣,酒井 元,中澤 敦,岩崎 栄典,泉谷 幹子,岸野 竜平,水野 信太,船越 信介,三枝 慶一郎,田原 利行,原田 学,落合 康雄,平田 賢郎,上原 淳,石山 涼子,田中 延善,登谷 大修,野ツ俣 和夫,渡邊 弘之,真田 拓,松田 尚登,上田 晃之,田中 章二,福嶋 博文,有川 俊二,近澤 秀人,宮岡 弘明,村上 英広,稲田 暢,多田 藤正,柳田 公彦,長野 具雄,伊藤 博之,乾 あやの,堀江 裕
• 済生会医学・福祉共同研究, 21-24, 2016
• NAID 40021412078

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ダクルインザ錠・スンベプラカプセルについてご紹介します。「BMS HEALTHCARE」はブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社が提供する医療関係者向け情報サイトです。

• 医療用医薬品 : スンベプラ - KEGG

この情報は KEGG データベースにより提供されています。 日米の医薬品添付文書はこちらから検索することができます。 販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分 スンベプラカプセル100mg Sunvepra Capsules ブリストル

• スンベプラ（アスナプレビル）の作用機序：C型肝炎治療薬

スンベプラ（アスナプレビル）の作用機序：C型肝炎治療薬 肝臓で長いこと炎症が起こる病気として慢性肝炎が知られています。 慢性肝炎の中でも、特にC型肝炎の患者さんは多く、炎症によって肝臓が障害されていくことで肝硬変を引き起こします。症状が進行すると、肝硬変からやがて肝がん

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 抗ウイルス剤/HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤

販売名

スンベプラカプセル100mg

組成

• スンベプラカプセル100mgは1カプセル中アスナプレビル100mgを含有する。
  なお，添加剤として，中鎖脂肪酸トリグリセリド，カプリル酸カプリン酸モノグリセリド，ポリソルベート80及びジブチルヒドロキシトルエン，また，カプセル本体にゼラチン，トウモロコシデンプン由来糖アルコール液，濃グリセリン及び酸化チタンを含有する。

禁忌

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 中等度以上（Child-Pugh分類B又はC）の肝機能障害又は非代償性肝疾患のある患者［本剤の血中濃度が上昇する。］（「薬物動態」の項参照）
• ＊次の薬剤を使用中の患者：イトラコナゾール，フルコナゾール，ホスフルコナゾール，ボリコナゾール，ミコナゾール（経口又は注射剤），クラリスロマイシン，エリスロマイシン，ジルチアゼム，ベラパミル塩酸塩，コビシスタットを含有する製剤，テラプレビル，リトナビル，アタザナビル硫酸塩，インジナビル硫酸塩エタノール付加物，サキナビルメシル酸塩，ダルナビルエタノール付加物，ネルフィナビルメシル酸塩，ホスアンプレナビルカルシウム水和物，ロピナビル/リトナビル，オムビタスビル水和物/パリタプレビル水和物/リトナビル，リファンピシン，リファブチン，フェニトイン，ホスフェニトインナトリウム水和物，カルバマゼピン，フェノバルビタール，デキサメタゾン全身投与，モダフィニル，エファビレンツ，エトラビリン，ネビラピン，ボセンタン水和物，セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品，シクロスポリン，フレカイニド，プロパフェノン（「相互作用」の項参照）

効能または効果

• セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

• 本剤の使用に際しては，HCV RNAが陽性であることを確認すること。また，肝予備能，臨床症状等により，非代償性肝硬変でないことを確認すること。
• ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師が臨床成績の内容を熟知した上で，投与の可否を判断すること。（「その他の注意」，「臨床成績」の項参照）なお，インターフェロンを含む治療法のうち，他のプロテアーゼ阻害剤による既治療患者に対する投与経験はない。これらの患者に対しては，前治療の種類，前治療に対する反応性，耐性変異の有無，患者の忍容性等を考慮すること。

• 通常，成人にはアスナプレビルとして1回100mgを1日2回経口投与する。
  本剤はダクラタスビル塩酸塩と併用し，投与期間は24週間とする。
• 投与開始時は，本剤及びダクラタスビル塩酸塩を同時に投与し，投与開始後は用量の変更及び投与の中断をしないこと。ただし，副作用の発現により投与の継続が困難な場合には，本剤及びダクラタスビル塩酸塩を同時に中断すること。投与再開の可否については，リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断し，投与を再開する場合は，本剤及びダクラタスビル塩酸塩を同時に再開すること。
• 本剤投与中は，血中HCV RNA量を測定すること。ウイルス学的ブレイクスルー（投与中に血中HCV RNA量が最低値から1log₁₀を超えて増加）が発現した場合は，本剤及びダクラタスビル塩酸塩の投与中止を考慮すること。

慎重投与

• 重度の腎機能障害患者［血液透析を行っていない場合，本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。］（「薬物動態」の項参照）
• B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者［再活性化するおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照）

重大な副作用

肝機能障害，肝不全：

• ALT（GPT）増加（8.6％^注1）），AST（GOT）増加（5.6％^注1）），血中ビリルビン増加（0.5％^注2）），プロトロンビン時間延長，アルブミン低下等があらわれ，黄疸，腹水，肝性脳症等を伴う肝不全に至ることがある。投与開始12週目までは少なくとも2週ごと，それ以降は4週ごとに肝機能検査を行うこと。肝機能の悪化が認められた場合には，より頻回に検査を行い，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。ALT（GPT）が基準値上限10倍以上に上昇した場合には，直ちに投与を中止し，再投与しないこと。（「重要な基本的注意」の項参照）
• 注1）基準値上限5倍超
• 注2）基準値上限2.5倍超

多形紅斑（頻度不明）：

• 多形紅斑があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

血小板減少（頻度不明）：

• 血小板減少があらわれることがあるので，定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

間質性肺炎（頻度不明）：

• 間質性肺炎があらわれることがあるので，咳嗽，呼吸困難，発熱，肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には，胸部Ｘ線，胸部CT，血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序^31）,32）

• アスナプレビルは，HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤である。NS3/4Aプロテアーゼは，ウイルス複製に必要な成熟したウイルス蛋白産生のためのHCVポリ蛋白プロセシングに関与する。

抗ウイルス活性^{31）〜34）}

• 生化学的試験において，アスナプレビルはHCVジェノタイプ1（1a及び1b）のNS3/4Aプロテアーゼに対して強力な阻害作用を示し（IC₅₀値：1a 0.7〜1.8nmol/L，1b 0.3nmol/L），ジェノタイプ2（2a及び2b）に対する阻害作用は弱かった（IC₅₀値：2a 15nmol/L，2b 78nmol/L）。HCVレプリコンアッセイにおいて，アスナプレビルはジェノタイプ1a，1b及び2aのレプリコンに対してそれぞれEC₅₀値4nmol/L，1.2nmol/L，及び230nmol/Lの阻害作用を示した。
  また，HCVレプリコンアッセイを用いた併用試験において，アスナプレビルは，ダクラタスビル，インターフェロン アルファ又はリバビリンとの併用で，相加又は相乗効果を示した。

薬剤耐性^35）

• ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者を対象にアスナプレビル及びダクラタスビル塩酸塩を併用投与した臨床試験において，SVR24未達成の患者では，無効時点で，概してアスナプレビルに対する耐性置換（NS3-D168の置換）がダクラタスビルに対する耐性置換（NS5A-Y93及び/又はL31の置換）とともに検出された。
  HCVレプリコン細胞をアスナプレビル存在下で培養した結果，アスナプレビルに対する耐性が生じた。耐性化したジェノタイプ1bレプリコンのNS3プロテアーゼドメインの遺伝子を解析した結果，活性部位のアミノ酸残基に変異が認められ，NS3プロテアーゼのD168のA，G，H，V又はYへの置換が耐性の原因であることが確認された。これらの置換を有するジェノタイプ1bの組換えレプリコンに対するEC₅₀値は野生型の16〜280倍であった。

交差耐性^31）,36）

• アスナプレビルの耐性置換を有するHCVレプリコンは，NS5A阻害剤のような異なる作用機序を有する直接作用型抗ウイルス剤に対して十分な感受性を有していた。テラプレビル投与によりHCV RNAが陰性化しなかったC型慢性肝炎患者において検出されたV36及びT54のNS3におけるアミノ酸置換は，アスナプレビルの抗HCV活性に軽微な影響しか及ぼさなかったが，R155K，V36M+R155K及びA156T/Vでは，アスナプレビルの抗HCV活性が1/55〜1/6に低下した。また，シメプレビルの主要な耐性置換はNS3のF43，Q80，R155，A156及びD168で認められ，これらの置換に対するアスナプレビルのEC₅₀値は，シメプレビルのEC₅₀値の約1/26〜1/2であった。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

• アスナプレビル（Asunaprevir）

化学名：

• 1,1-Dimethylethyl｛（2S）-1-［（2S,4R）-4-（｛7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl｝oxy）-2-（｛（1R,2S）-1-［（cyclopropanesulfonyl）carbamoyl］-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl）pyrrolidin-1-yl］-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl｝carbamate

分子式：

• C₃₅H₄₆ClN₅O₉S

分子量：

• 748.29
• アスナプレビルは白色〜微黄白色の粉末である。アセトニトリル又はジメチルスルホキシドに極めて溶けやすく，エタノール（99.5）にやや溶けにくく，水にほとんど溶けない。

---

★リンクテーブル★

リンク元

「C型肝炎」

「C型肝炎」

　　[★]

英

hepatitis C HC

関

C型肝炎ウイルス、慢性肝炎、肝炎。C型慢性肝炎。非A非B型肝炎

まとめ

• RNAウイルスでありエンベロープを有するフラビウイルスに属するC型肝炎ウイルスの感染により生じる肝炎である。潜伏期は60日程度であり、発症は潜行性である。感染経路は血液の接触に夜物が多い。劇症化することは稀(0.1%)であるが、非常に慢性化しやすい(85%)。慢性化例では肝機能の低下・荒廃を来しついには肝細胞癌を生じる。日本に多い1b型(70%)はインターフェロンが奏効しにくい。治療はインターフェロンとリバビリンである。予防は感染源との接触を避けることである。

概念

• C型肝炎ウイルスによる感染症である。
• 五類感染症(全数把握)
• C型肝炎ウイルスの感染により生じる。C型急性肝炎はA型やB型に比べて自覚症状は軽く劇症化することは稀であるが、70%程度の例でC型慢性肝炎に移行する(A-E型肝炎の中で最高)。以前は非A非B型肝炎と呼ばれており、同定されたのは1989年で、検出系が確立されたのは1988年である。

疫学

• 慢性肝炎の70-80%を占める

• C型肝炎患者＋持続感染者(キャリア)：150-200万人(参考1)
• C型肝炎患者数：C型ウイルス肝炎の総患者数は34万7千人(2005年10月時点, 『患者調査』【Z41-842】2005年版　上巻（全国編）p.652)(参考5)

病原体

• C型肝炎ウイルス：遺伝子型(1b型: 70%、2a型: 20%、2b型: 8-10%)

感染経路

• 血液感染：輸血(第二世代HCV抗体導入後は輸血後肝炎の発生はほとんどない)、針刺し事故、入れ墨、覚醒剤の回し打ち。頻度が比較的多い
• 性的接触：B型肝炎ウイルスに比較すると頻度は少ない。
• 垂直感染：低率

経過

• 自然治癒は稀
• 10-30年の経過で肝硬変　→　肝細胞癌

• 癌化には5,11,17番染色体の染色体異常が関わっている？
• HCVの初感染から30年間以上経過している患者では年間の肝細胞癌発症率は1-4%である(HIM.1963)
• C型肝炎を背景に肝細胞癌を発症した場合、C型肝炎ウイルスを駆逐し、肝細胞癌が治癒した後であっても発癌リスクは変わらない、らしい(出典不明)

症状

• 慢性肝炎では多くの場合症状が無くトランスアミナーゼ上昇のみで、長い経過の中で肝硬変や肝細胞癌を発症する。

合併症

• essential mixed cryoblobulinemia(免疫複合体が関与している。まれらしい)(HIM.1963)
• 免疫複合体とは関係ないもの：シェーグレン症候群、lichen planus, 晩発性皮膚ポルフィリン症 (HIM.1963)

検査

• 免疫血清学検査

• 1. HCV抗体

• 感染後三ヶ月で検出される

• 2. HCVコア抗体：コア粒子
• 3. E2/NS-1抗体：エンベロープ
• 4. NS抗体、C100-3抗体C-33c抗体、NS5抗体：被構造タンパク

• 核酸増幅検査

• NATによるHCV-RNAの検出。ウインドウ期は1-2週間

病態の評価 - 目的別

• 肝障害の評価　→　ALT
• 残存肝機能　　→　血小板数(肝臓で産生されるトロンボポエチンを反映するはず)
• 治療効果判定　→　HCV-RNA

治療

インターフェロンとリバビリンの併用が有効な治療法とされたが、HCVが排除され肝炎が治癒する確率は40～50%程度であった。

近年核酸アナログの開発により、肝炎の治療が進展してきた。

抗ウイルス薬 - C型肝炎

一般名		略号	販売名	作用点
アスナプレビル	asunaprevir	ASV	スンベプラ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
エルバスビル	elbasvir	EBR	エレルサ	HCV NS5A阻害
グラゾプレビル	grazoprevir	GZR	グラジナ	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害
グレカプレビル・ピブレンタスビル	glecaprevir/pibrentasvir	GLE/PIB	マヴィレット配合	HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害・HCV NS5A阻害
ソホスブビル	sofosbuvir	SOF	ソバルディ	核酸アナログ
ソホスブビル・ベルパタスビル	sofosbuvir/velpatasvir	SOF/VEL	エプクルーサ配合	核酸アナログ
ダクラタスビル	daclatasvir	DCV	ダクルインザ	HCV NS5A複製複合体阻害
リバビリン	ribavirin	RBV	レベトール、コペガス	核酸アナログ
レジパスビル・ソホスブビル	sofosbuvir/ledipasvir	SOF/LDV	ハーボニー配合	HCV NS5A阻害・核酸アナログ

治療フローチャート

C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない慢性肝炎
	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
C型肝炎ウイルスの遺伝子型	DAA治療歴のない代償性肝硬変
	一般名		備考
1型	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁
	EBR+GZR	elbasvir+grazoprevir
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
2型	SOF+RBV	sofosbuvir+ribavirin	腎障害では禁
	GLE/PIB	glecaprevir/pibrentasvir
	SOF/LDV	sofosbuvir/ledipasvir	腎障害では禁

治療に影響を及ぼす因子

• HCV RNA(少ない方が良い)、遺伝子型(2型が良好)、線維化(軽度)、年齢、性別、血小板。(参考(3))
• 年齢<45、感染期間が短い、HCV RNAが少ないこと、遺伝子型が1型でないこと(HIM.1095)
• HCV-RNA量、HCB遺伝子型、肝組織化の程度(QB.B-282)

B型肝炎とC型肝炎の比較

	B型肝炎	C型肝炎	ソース
感染の特徴	慢性の肝細胞障害、 integrationによる変異誘発？	慢性の肝細胞障害	根拠なし
劇症化	0.1-1％	0.1％	HIM
慢性化率	1-10％	85％	HIM
キャリア化	稀。通常、母子感染でおこる		医学辞書
肝細胞癌患者中	約20％	約70％	QB.B-281
肝細胞癌患者年齢	若年発症		QB.B-281
肝細胞癌発症形式	突発あり	緩徐進展	QB.B-281
遺伝子型	B型肝炎ウイルス#遺伝子型
	A型、C型	1b型、2a型,、2b型
	日本ではC型多く、重症化しやすいが、慢性化しにくい。しかし、インターフェロン奏効しにくく、肝細胞癌発症しやすい。	日本では1b型多い。インターフェロン奏効しづらい(15%)。平均は2型は奏効しやすい(80%以上でウイルス排除)
治療	インターフェロン ラミブジン アデフォビル エンテカビル テルビブジン	ペグインターフェロン＋リバビリン

参考

• 1. C型肝炎

http://www.c-kan.net/

• 2. 独立行政法人国立国際医療研究センター 肝炎情報センター│Ｃ型肝炎およびC型肝炎ウイルス

http://www.ncgm.go.jp/center/forcomedi_hcv.html

• 3. [PPT]C型肝炎の病態と治療

http://kousei-hosp.com/C-PPT.pdf

• 4. C型肝炎治療ガイドライン - 日本肝臓学会

https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c

• 5. C型肝炎について - 国立国会図書館 リサーチナビ

http://rnavi.ndl.go.jp/research_guide/entry/theme-honbun-400257.php

• 6. IDWR：感染症の話　C型肝炎

http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k04/k04_12.html