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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/11/18 02:21:41」(JST)

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サイレース錠 1mg

ロヒプノール2mgの錠剤

（旧パッケージ）

フルニトラゼパム (flunitrazepam) は、ベンゾジアゼピン系の睡眠導入剤である。

一般的に睡眠薬としてのフルニトラゼパムの処方は、特に入院患者など、他の催眠薬に反応しない慢性または重度の不眠症の短期間の治療を目的としている。フルニトラゼパムは投与量ベースで最も強力なベンゾジアゼピン睡眠薬の一つとされている。他の催眠薬と同様、フルニトラゼパムは慢性の不眠症患者に対して短期的・頓服的に限って使用すべきである^[1]。

歴史[編集]

1970年代前半に、スイスのロシュ社が開発し、1975年に、ヨーロッパで販売を開始された。
アメリカ合衆国では、当初は1mgと2mg錠が販売されたが、乱用のリスクがあったため、製造元のロシュ社は、市場から回収を行い、現在は1mg錠剤のみが販売されている。

効能[編集]

フルニトラゼパムは他の多くのベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、鎮静、抗不安、抗痙攣および筋弛緩作用を有する。鎮静作用（特に入眠・催眠作用）に限ってはベンゾジアゼピン系薬に分類されるものの中では最も強いとされ、治療範囲での投与量で比較するとジアゼパムのおよそ7〜10倍の効力を持つとされる。抗不安作用も強い。また抗痙攣作用や筋弛緩作用はやや少なく、ジアゼパムと同等もしくはそれ以下である。効果は比較的即効性で、経口投与時の効果発現はおよそ15〜20分、1時間後に血中濃度が最高に達し、投与後12時間目までの半減期はおよそ7時間、消失半減期はおよそ9〜25時間、作用持続時間は6〜8時間であり、ベンゾジアゼピン系の中では中時間作用型に分類される。効果の持続性も他のベンゾジアゼピン系睡眠薬より強く、より深い睡眠が得られる。作用機序は、抑制性GABAニューロンのシナプス後膜にあるベンゾジアゼピン受容体に結合しGABA親和性を増大させることでGABAニューロンの作用を特異的に増強することによると考えられている。

フルニトラゼパムに過敏症の既往歴のある患者、急性狭隅角緑内障、重症筋無力症の患者には禁忌、呼吸機能が高度に低下している患者には原則禁忌である。

アルコール、中枢神経抑制剤、モノアミン酸化酵素阻害薬、シメチジンとは併用に注意が必要である。

医療外使用[編集]

レクレーション利用[編集]

「ベンゾジアゼピン薬物乱用」も参照

ヘロインやコカイン常用者（医療ではなくいわゆる「ドラッグ」として）はその効力を増強するためにフルニトラゼパムを併用するケースがある。

ヘロインによるトリップ効果の増強
アルコールはフルニトラゼパムの効果を増強させる。カート・コバーンはフルニトラゼパムとシャンパンのカクテルを常用し始めたがその数週間後に自殺。
離脱症状の緩和
覚醒剤の副作用緩和（不眠、妄想、不安障害）
コカインやメタンフェタミン過剰摂取の場合のバッドトリップ（いわゆる「ハイ」になることができず、悪夢のような不安増大ばかりになってしまうこと）の緩和
性欲ならびに食欲向上

自殺[編集]

スウェーデンでの調査では、フルニトラゼパムは自殺目的に二番目によく使われる薬であり、15%を占めることが分かった^[2]。

過去のスウェーデンでの調査（1987年のデータの1993年の報告）では、解剖の際に血液検査を実施した1587例のうち、159例ににベンゾジアゼピンがみとめられた。このうち自然死は22、自殺は60であった。自然死と自殺との比較では、フルニトラゼパムとニトラゼパム濃度が自殺者においては有意に高かった（それぞれのPは、P<0.001, P<0.05）。4例ではベンゾジアゼピンが唯一の死因であった。いくつかのベンゾジアゼピンは、特にフルニトラゼパムは、かつて考えられていたよりも毒性が高い可能性がある^[3]。

副作用[編集]

主な副作用はふらつき、眠気、倦怠感等、集中力低下である。健忘や脱抑制も比較的多くみられる。重大な副作用としては、依存性、刺激興奮、錯乱、呼吸抑制、炭酸ガスナルコーシス、意識障害などがある。また稀に肝機能障害、黄疸、横紋筋融解症、悪性症候群、などがある。特に、大量連用によって薬物依存を生じることがあるため用量を超えないように注意する。アルコールと併用（飲酒）すると中枢神経抑制作用が増強され、かつ肝機能障害のリスクが増大するため、併用は禁忌である。また、ビタミンＢ２やＢ６の吸収を阻害する作用をもち、常用することで、眼の充血や皮膚炎を起こす。

依存症[編集]

フルニトラゼパムは他のベンゾジアゼピンと同様、身体的依存・薬物依存症・ベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす。

服薬中止によりベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす。突然の断薬は、発作・精神病・深刻な不眠・深刻な不安など、深刻な離脱症候群をもたらす。短期間の夜間の単剤投与であっても、典型的には服薬中止時にリバウンド不眠により睡眠の質を悪化させる。^[4]

睡眠深度[編集]

フルニトラゼパムはデルタ波を減少させる。ベンゾジアゼピン系薬物はデルタ波に影響を及ぼすが、その作用はベンゾジアゼピン受容体への作用によるものではない可能性がある。デルタ活動はノンレム睡眠深度の指標であり、深いデルタ睡眠レベルは良い睡眠をもたらす。従って、フルニトラゼパムは睡眠の質を劣化させる。不眠治療ではシプロヘプタジンのほうがベンゾジアゼピンよりも優れ、脳波調査によると睡眠の質を向上させると言われている^[5]。それは傾眠をもたらす可能性がある。

その他[編集]

フルニトラゼパム断薬時には、リバウンド効果が断薬後４日程度発生する^[6]。（ベンゾジアゼピン離脱症候群も参照）

各国での状況[編集]

アメリカでは、規制物質法のスケジュールIVに指定（一部の州ではさらに厳しい、スケジュールIに指定）され、医療用に承認されていない。そのため、日本から旅行する際には携帯は不可、もしくは英文で書かれた処方箋が必須である。また、飲料に混入されたらわかるように、錠剤に細工を施していたり、何らかの味が付いていたりする国もある。アメリカ合衆国以外の国でも所持が違法である国や、合法であっても所持に制限がある国が多いため、フルニトラゼパム製剤を携帯し海外旅行をする際には、英文による処方箋や診断書を携行することが望ましい。（詳細は「フルニトラゼパム」の英語版記事を参照。）あるいは医師に相談し、他の薬剤に一時的に処方を切り替えてもらうのもよい。
日本では1984年3月に中外製薬、エーザイが、それぞれロヒプノール®、サイレース®の販売名で販売を開始し、後に各社がビビットエース®、フルトラース®などの後発医薬品を販売する。第2種向精神薬であり、入手には処方箋を要する。

乱用と日本国外での現状[編集]

アルコールとの併用で比較的高い確率で健忘を引き起こすことがあるため、アメリカ、イギリスなどでデートレイプドラッグとして強姦等に利用された。被害者が健忘によって、薬を飲まされた間やその前後に起こった出来事を覚えていないことが多く、加害者が特定されにくかったためである。また、ヘロインやコカインとの併用で効果を高めたり変調することや、メタンフェタミン・アンフェタミンといった覚せい剤の使用によって起こる不眠などの副作用に対抗するために乱用された。
このため、乱用が深刻となったアメリカ合衆国では、フルニトラゼパムは禁止薬物に指定されている。したがって、旅行する際には英文による薬剤証明書を持参する必要がある。1996年5月からは、アメリカ合衆国及びカナダへの、フルニトラゼパム製剤の持ち込みは、一切禁止となった^[7]。

脚注[編集]

^ Rickels, K. (1986). “The clinical use of hypnotics: indications for use and the need for a variety of hypnotics”. Acta Psychiatrica Scandinavica Suppl. 74 (S332): 132–41. doi:10.1111/j.1600-0447.1986.tb08990.x. PMID 2883820.
^ Jonasson B, Jonasson U, Saldeen T (January 2000). “Among fatal poisonings dextropropoxyphene predominates in younger people, antidepressants in the middle aged and sedatives in the elderly”. Journal of Forensic Sciences 45 (1): 7–10. PMID 10641912.
^ Ericsson HR; Holmgren P, Jakobsson SW, Lafolie P, De Rees B. (November 10, 1993). “Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases”. Läkartidningen 90 (45): 3954–7. PMID 8231567.
^ Kales A; Scharf MB, Kales JD, Soldatos CR (April 20, 1979). “Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines”. Journal of the American Medical Association 241 (16): 1692–5. doi:10.1001/jama.241.16.1692. PMID 430730.
^ Tokunaga S; Takeda Y, Shinomiya K, Hirase M, Kamei C (February 2007). “Effects of some H1-antagonists on the sleep-wake cycle in sleep-disturbed rats” (pdf). Journal of Pharmacological Sciences 103 (2): 201–6. doi:10.1254/jphs.FP0061173. PMID 17287588.
^ Hindmarch I (November 1977). “A repeated dose comparison of three benzodiazepine derivative (nitrazepam, flurazepam and flunitrazepam) on subjective appraisals of sleep and measures of psychomotor performance the morning following night-time medication”. Acta Psychiatrica Scandinavica 56 (5): 373–81. doi:10.1111/j.1600-0447.1977.tb06678.x. PMID 22990.
^ 海外旅行と医薬品 (PDF) 愛知県薬剤師会薬事情報室

外部リンク[編集]

UpToDate Contents

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1. デートレイプ：危険因子および予防 date rape risk factors and prevention
2. 成人の性的暴行被害者の評価およびマネージメント evaluation and management of adult sexual assault victims
3. Testing for drugs of abuse (DOA)
4. 患者情報：性的暴力後のケア（詳細） care after sexual assault beyond the basics

Japanese Journal

サイレースが誤って急速点滴静注され一時心停止をきたした事例

患者安全推進ジャーナル (29), 4-18, 2012-00-00
NAID 40019392090

Related Pictures

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

睡眠導入剤

販売名

サイレース錠１mg

組成

１錠中フルニトラゼパム１mgを含有する白色の素錠である。
添加物として結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖水和物を含有する。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
急性狭隅角緑内障の患者
〔眼圧を上昇させるおそれがある。〕
重症筋無力症の患者
〔重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがある。〕

効能または効果

不眠症

麻酔前投薬

通常成人１回、フルニトラゼパムとして、0.5〜２mgを就寝前又は手術前に経口投与する。
なお、年齢・症状により適宜増減するが、高齢者には１回１mgまでとする。

不眠症には、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときは服用させないこと。

慎重投与

次の患者には少量から投与を開始するなど注意すること。

衰弱患者
高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕
心障害のある患者
〔呼吸抑制があらわれやすい。〕
肝障害又は腎障害のある患者
脳に器質的障害のある患者
〔作用が強くあらわれやすい。〕
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕
小児等〔「小児等への投与」の項参照〕

重大な副作用

依存性（頻度不明)

大量連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量を超えないよう慎重に投与すること。また、大量投与又は連用中における投与量の急激な減少ないし投与中止により、痙攣発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

刺激興奮、錯乱（頻度不明)

統合失調症等の精神障害者に投与すると逆にこのような症状があらわれることがある。

呼吸抑制、炭酸ガスナルコーシス

呼吸抑制（0.1％未満）があらわれることがある。また、呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシス（頻度不明）を起こすことがあるので、このような場合には気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を講ずること。

肝機能障害、黄疸（頻度不明)

AST(GOT)、ALT(GPT)、γ‐GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症（頻度不明)

筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。

悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明)

他の抗精神病薬等との併用により悪性症候群があらわれたとの報告がある。高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、発汗、頻脈等があらわれることがあるので、このような場合には、本剤の投与中止、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。

意識障害（頻度不明)

うとうと状態から昏睡等の意識障害があらわれることがあるので、注意すること。特に高齢者においてあらわれやすいので、慎重に投与すること（【用法・用量】の項参照）。

一過性前向性健忘、もうろう状態（頻度不明)

一過性前向性健忘、また、もうろう状態があらわれることがあるので、本剤を投与する場合には少量から開始するなど、慎重に行うこと。なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある。異常が認められた場合には投与を中止すること。

薬効薬理

睡眠作用

本薬は各種動物試験(マウス、ラット、ネコ、カニクイザル)において、他のベンゾジアゼピン系化合物と同様の薬理学的スペクトラム(静穏・馴化、睡眠誘起・睡眠増強、抗痙攣、筋弛緩作用等)を示したが、特に各種刺激によるネコ脳波覚醒反応を著明に抑制し、強力な睡眠作用が認められた。また本薬はカニクイザルを用いた試験においても睡眠作用が認められた。⁶⁾

ヒト終夜脳波試験

健康成人男子に本剤１mg及び２mgを経口投与したときの終夜脳波試験において、入眠潜時の短縮と全睡眠時間の延長が認められた。⁷⁾

作用機序

抑制性のGABAニューロンのシナプス後膜に存在するベンゾジアゼピン受容体にアゴニストとして高い親和性で結合し、GABA親和性を増大させることにより、GABAニューロンの作用を特異的に増強すると考えられている。⁸⁾

有効成分に関する理化学的知見

一般名

フルニトラゼパム(Flunitrazepam)

化学名

5‐(2‐Fluorophenyl)‐1‐methyl‐7‐nitro‐1,3‐dihydro‐2H‐1,4‐benzodiazepin‐2‐one

分子式

C₁₆H₁₂FN₃O₃

分子量

313.28

構造式

物理化学的性状

フルニトラゼパムは白色〜微黄色の結晶性の粉末である。
本品は酢酸(100)に溶けやすく、無水酢酸又はアセトンにやや溶けやすく、エタノール(99.5)又はジエチルエーテルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。

融　　点

168〜172℃

分配係数

204.2（1‐オクタノール／pH7.4緩衝液）

★リンクテーブル★

リンク元	「フルニトラゼパム」「催眠鎮静剤，抗不安剤」
関連記事	「レース」

「フルニトラゼパム」

フルニトラゼパム
IUPAC命名法による物質名
	6-(2-fluorophenyl)-2-methyl-9-nitro-2,5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-one
臨床データ
胎児危険度分類	C(AU)
法的規制	Controlled (S8) (AU) Class B (UK) Schedule IV (US) 第2種向精神薬
投与方法	経口
薬物動態的データ
生物学的利用能	50% (suppository); 64-77% (oral)
代謝	肝臓
半減期	18-26 時間
排泄	腎臓
識別
CAS登録番号	1622-62-4
ATCコード	N05CD03
PubChem	CID 3380
DrugBank	none
KEGG	D01230
化学的データ
化学式	C16H12FN3O3
分子量	313.3

　　[★]

英: flunitrazepam
商: サイレース、ビビットエース、フルトラース、ロヒプノール
関: ロヒプノール Rohypnol

C16H12FN3O3。
睡眠薬;中程度時間作用型;ベンゾジアゼピン系
ベンゾジアゼピン系睡眠薬(中間型)

ADME

血中半減期

インタビューフォーム

フルニトラゼパム2mg 錠単回経口投与時の薬物動態パラメータ(n=5)

tmax	Cmax	t1/2α	AUC0－24
（hr）	（ng/mL）	（hr）	（ng・hr/mL）
1.3±0.3	11.5±1.2	6.8±0.6	116.7±10.6

健康成人男子5 名にフルニトラゼパム2mg 錠を単回経口投与したとき、未変化体の血中濃度は投与

後1～2 時間で最高に達し、その後、投与後12 時間目までの血中半減期は約7 時間であった。また、 1 日1 回2mgを7 日間反復経口投与したとき投与開始後3 日から5 日で定常状態に達し、その最高血中濃度は単回投与時の約1.3倍であった。

「催眠鎮静剤，抗不安剤」

　　[★]

関: 睡眠薬、鎮静薬、抗不安薬

商品

「レース」

　　[★]

英: race
関: 競走、人種、品種、民族

[1] Rickels, K. (1986). “The clinical use of hypnotics: indications for use and the need for a variety of hypnotics”. Acta Psychiatrica Scandinavica Suppl. 74 (S332): 132–41. doi:10.1111/j.1600-0447.1986.tb08990.x. PMID 2883820.

[2] Jonasson B, Jonasson U, Saldeen T (January 2000). “Among fatal poisonings dextropropoxyphene predominates in younger people, antidepressants in the middle aged and sedatives in the elderly”. Journal of Forensic Sciences 45 (1): 7–10. PMID 10641912.

[3] Ericsson HR; Holmgren P, Jakobsson SW, Lafolie P, De Rees B. (November 10, 1993). “Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases”. Läkartidningen 90 (45): 3954–7. PMID 8231567.

[4] Kales A; Scharf MB, Kales JD, Soldatos CR (April 20, 1979). “Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines”. Journal of the American Medical Association 241 (16): 1692–5. doi:10.1001/jama.241.16.1692. PMID 430730.

[5] Tokunaga S; Takeda Y, Shinomiya K, Hirase M, Kamei C (February 2007). “Effects of some H1-antagonists on the sleep-wake cycle in sleep-disturbed rats” (pdf). Journal of Pharmacological Sciences 103 (2): 201–6. doi:10.1254/jphs.FP0061173. PMID 17287588.

[6] Hindmarch I (November 1977). “A repeated dose comparison of three benzodiazepine derivative (nitrazepam, flurazepam and flunitrazepam) on subjective appraisals of sleep and measures of psychomotor performance the morning following night-time medication”. Acta Psychiatrica Scandinavica 56 (5): 373–81. doi:10.1111/j.1600-0447.1977.tb06678.x. PMID 22990.

[7] 海外旅行と医薬品 (PDF) 愛知県薬剤師会薬事情報室

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