ビンクリスチン
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ビンクリスチン
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IUPAC命名法による物質名 |
(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-methyl 4-acetoxy-3a-ethyl-9-((5S,7S,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-2,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-1H-3,7-methano[1]azacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl)-6-formyl-5-hydroxy-8-methoxy-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate |
臨床データ |
商品名 |
Oncovin |
AHFS/Drugs.com |
monograph |
MedlinePlus |
a682822 |
胎児危険度分類 |
|
法的規制 |
- AU: Prescription Only (S4)
- CA: ℞-only
- UK: POM
- US: ℞-only
|
投与方法 |
intravenous |
薬物動態的データ |
生物学的利用能 |
n/a (not reliably absorbed by the GI tract)[1] |
血漿タンパク結合 |
~44%[2] |
代謝 |
Liver, mostly via CYP3A4 and CYP3A5(英語版)[1] |
半減期 |
19 to 155 hours (mean: 85 hours)[1] |
排泄 |
Faeces (70-80%), urine (10-20%)[1] |
識別 |
CAS番号 |
57-22-7 |
ATCコード |
L01CA02 |
PubChem |
CID 5978 |
DrugBank |
DB00541 |
ChemSpider |
5758 |
UNII |
5J49Q6B70F |
KEGG |
D08679en:Template:keggcite |
ChEBI |
CHEBI:28445en:Template:ebicite |
ChEMBL |
CHEMBL303560en:Template:ebicite |
化学的データ |
化学式 |
C46H56N4O10 |
分子量 |
824.958 g/mol |
SMILES
- O=C(OC)[C@]4(c2c(c1ccccc1n2)CCN3C[C@](O)(CC)C[C@@H](C3)C4)c5c(OC)cc6c(c5)[C@@]89[C@@H](N6C=O)[C@@](O)(C(=O)OC)[C@H](OC(=O)C)[C@@]7(/C=C\CN([C@@H]78)CC9)CC
|
InChI
-
InChI=1S/C46H56N4O10/c1-7-42(55)22-28-23-45(40(53)58-5,36-30(14-18-48(24-28)
Key:OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N
|
ビンクリスチン(Vincristine、VCR、商品名オンコビン)は、抗癌剤として用いられるビンカアルカロイドの一つ。intravenousで用いられる。微小管の重合反応を阻害する事に因り、細胞の有糸分裂を阻害する。軟部腫瘍、血液腫瘍等に対してよく使われる[3]。
目次
- 1 承認
- 2 効能・効果
- 3 副作用
- 4 作用機序
- 5 生合成
- 6 歴史
- 7 その他
- 8 参考資料
- 9 外部リンク
承認
米国では1963年に発売された。日本では1968年に承認された後、2005年2月に他の抗悪性腫瘍剤との併用療法として、多発性骨髄腫、悪性星細胞腫、乏突起膠腫成分を有する神経膠腫の追加承認がされ、2013年3月には褐色細胞腫の効能・効果並びに用法・用量が追加承認された[4]:1。WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている[5]。
効能・効果
日本で認められている効能・効果は、白血病(急性白血病、慢性白血病の急性転化時を含む)、悪性リンパ腫(細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病)、小児腫瘍(神経芽腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、睾丸胎児性癌、血管肉腫等)、褐色細胞腫の他、多発性骨髄腫、悪性星細胞腫、乏突起膠腫成分を有する神経膠腫に対する他剤との併用である[6]。
ビンクリスチンは様々な化学療法レジメン(英語版)に組み込まれている[1]。非ホジキンリンパ腫に用いられる場合はCHOP療法、ホジキンリンパ腫にはMOPP療法(英語版)、COPP療法(英語版)、BEACOPP療法(英語版)、急性リンパ性白血病(ALL)や腎芽腫にはスタンフォードV(英語版)の組み合わせとする[1]。デキサメタゾン及びL-アスパラギナーゼと組み合わせてALLの寛解を目指したり、プレドニゾンとの併用で小児白血病の治療をしたりもする。
ビンクリスチンは、免疫抑制剤として、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)や特発性血小板減少性紫斑病(ITP)の治療に用いられる事も有る[1]。
副作用
主な副作用として、すべての抗癌剤に共通する骨髄抑制、粘膜障害、脱毛の他、末梢神経障害がある。これは神経細胞において微小管輸送が重要だからだと考えられる。他に重大な副作用とされているものに、錯乱、昏睡、イレウス、消化管出血、消化管穿孔、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、アナフィラキシー様症状、心筋虚血、脳梗塞、難聴、呼吸困難及び気管支痙攣、間質性肺炎、肝機能障害、黄疸がある。
末梢神経障害は四肢末端、時に四肢全体に起こる進行性・長期性・しばしば非可逆性の、疼き、痺れ、激しい疼痛、寒さに対する過敏症を呈する[7]。重症化する事が有り、化学療法の中止・減量の原因となる。初期症状は下垂足(英語版)である。血縁者に下垂足の既往の有る者又はシャルコー・マリー・トゥース病(CMT)患者が居る場合はビンクリスチンを投与すべきでない[8]。
脊柱管に誤投与(蜘蛛膜下投与)した場合には、ほぼ100%死亡に至る。上行性麻痺、広範囲の脳障害、脊髄神経の脱髄、難治性疼痛を呈した症例の転帰は殆どが死亡であるが、発現直後から積極的に治療(脳脊髄液の排出並びに脳保護剤の投与)した症例では生存例も有る[9]。小児では生存確率が高い。注射後直ちに積極的治療を受けた患児で、軽度の神経障害を残したのみでほぼ完全に回復した例が有る[10]。中華人民共和国では2007年に上海Hualian(华联)で製造されたシタラビンやメトトレキサート(蜘蛛膜下投与される事が多い)に混入したビンクリスチンを蜘蛛膜下投与する事例が連続して発生した[11]。
作用機序
ビンクリスチンはチューブリン二量体に結合し、微小管構造形成を阻害して有糸分裂を中期(英語版)で停止させる[4]:12。細胞分裂が活発な細胞全てに作用する為、腫瘍細胞のみならず消化管上皮細胞や骨髄細胞も傷害する。
生合成
ビンクリスチンはビンカ属の植物中でビンドリンとカタランチンの結合に依り生成される[12]。
歴史
古くはロイコクリスチン(leurocristine)と呼ばれ、ニチニチソウ(学名:Catharanthus roseus、旧学名:Vinca rosea)から発見された。ニチニチソウは何世紀にも亘って民間療法として使用されてきたが、1950年代の研究で70種のアルカロイドを含み、その大ħが生物活性を有する事が明らかとなった。当初は糖尿病治療への使用が試みられたが失敗に終わり、白血病マウスを用いた研究で骨髄抑制(英語版)作用が有ることが判明し、ビンカ属植物の投与で生存期間が延長することが示された。
ビンカ属の植物をSkelly-B脱脂剤で処理して酸性ベンゼンで抽出して“分画A”を得、酸化アルミニウム処理、クロマトグラフィー分画、クロロホルム処理、ベンズジクロロメタン処理、pH別分離に因ってビンクリスチンが得られた[13]。
その他
2012年FDAはビンクリスチンのリポソーム製剤を承認した[14]。
ビンクリスチンを微小粒子に結合させた製剤が開発中である[15]。
参考資料
- ^ a b c d e f g Brayfield, A: “Vincristine”. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press (2013年12月13日). 2014年4月15日閲覧。
- ^ “Oncovin, Vincasar PFS (vincristine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 2014年4月16日閲覧。
- ^ “Vincristine Sulfate”. The American Society of Health-System Pharmacists. 2015年1月2日閲覧。
- ^ a b “オンコビン注射用1mg インタビューフォーム” (2014年9月). 2015年1月25日閲覧。
- ^ “WHO Model List of EssentialMedicines”. World Health Organization (2013年10月). 2014年4月22日閲覧。
- ^ “オンコビン注射用1mg 添付文書”. 2015年1月25日閲覧。
- ^ en:Template:vcite journal
- ^ Graf, W. D.; Chance, P. F.; Lensch, M. W.; Eng, L. J.; Lipe, H. P.; Bird, T. D. (1996). "Severe Vincristine Neuropathy in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A". Cancer 77 (7): 1356–1362. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7<1356::AID-CNCR20>3.0.CO;2-#. PMID 8608515.
- ^ Qweider, M.; Gilsbach, J. M.; Rohde, V. (2007). "Inadvertent Intrathecal Vincristine Administration: A Neurosurgical Emergency. Case Report". Journal of Neurosurgery: Spine 6 (3): 280–283. doi:10.3171/spi.2007.6.3.280. PMID 17355029.
- ^ Zaragosa, M.; Ritchey, M.; Walter, A. (1995). "Neurological Consequences of Accidental Intrathecal Vincristine: A Case Report.". Medial and Pediatric Oncology 24: 61–62. doi:10.1002/mpo.2950240114. PMID 7968797.
- ^ Jake Hooker(英語版) and Walt Bogdanich(英語版) (2008年1月31日). “Tainted Drugs Tied to Maker of Abortion Pill”. New York Times. http://www.nytimes.com/2008/01/31/world/asia/31pharma.html?_r=1&ref=health
- ^ “Pharmacognosy of Vinca Alkaloids”. 2015年1月25日閲覧。
- ^ Johnson, I. S.; Armstrong, J. G.; Gorman, M.; Burnett, J. P. (1963). "The Vinca Alkaloids: A New Class of Oncolytic Agents" (pdf). Cancer Research 23 (8 Part 1): 1390–1427. PMID 14070392.
- ^ FDA press release Aug 9, 2012
- ^ Bind Therapeutics conference call of Nov 6, 2014
外部リンク
- Vincristine chemotherapy
- Vincristine and vinblastine
- Description and Natural History of the Periwinkle
- The Boger Route to (-)-Vindoline
- U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal - Vincristine
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Related Links
- ビンクリスチン(オンコビン)は細胞分裂の際に、染色体を新しい細胞に移す役目をする 微小管の働きを阻害することで、抗腫瘍効果を発揮します。多剤との併用によりさまざま ながん治療に用いられており、とくに小児がんでは、最もよく使用されている薬のひとつと ...
- 2008年4月7日 ... 独立行政法人国立がん研究センターがん対策情報センターがん情報サービスのウェブ サイトです.
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
オンコビン注射用1mg
組成
- オンコビン注射用1mgは、1バイアル中に次の成分を含有する。
有効成分・含有量
添加物・含有量
禁忌
(次の患者又は部位には投与しないこと)
次の患者には投与しないこと
- 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
- 脱髄性シャルコー・マリー・トゥース病の患者
[「重要な基本的注意」の項参照]
次の部位には投与しないこと
髄腔内
効能または効果
- 白血病(急性白血病、慢性白血病の急性転化時を含む)
- 悪性リンパ腫(細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病)
- 小児腫瘍(神経芽腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、睾丸胎児性癌、血管肉腫等)
- 以下の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法
- 多発性骨髄腫
- 悪性星細胞腫、乏突起膠腫成分を有する神経膠腫
- 通常、ビンクリスチン硫酸塩として小児0.05〜0.1mg/kg、成人0.02〜0.05mg/kgを週1回静脈注射する。
ただし、副作用を避けるため、1回量2mgを超えないものとする。
多発性骨髄腫に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法の場合
- ドキソルビシン塩酸塩、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムとの併用において、標準的なビンクリスチン硫酸塩の投与量及び投与方法は、1日量0.4mgを24時間持続静脈注射する。これを4日間連続で行い、その後17〜24日間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。
悪性星細胞腫、乏突起膠腫成分を有する神経膠腫に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法の場合
- ビンクリスチン硫酸塩として1.4mg/m2(体表面積)を、2回静脈注射する。1回目の投与の3週間後に2回目の投与を行い、6〜8週を1クールとし、投与を繰り返す。
ただし、副作用を避けるため、1回量2mgを超えないものとする。
- 外国では体重10kg以下の小児への初期投与量を0.05mg/kg週1回静脈注射すべきであるとされている。
- ドキソルビシン塩酸塩、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムとの併用において、24時間持続静脈注射を実施する場合は、中心静脈カテーテルを留置して投与すること。
- 悪性星細胞腫、乏突起膠腫成分を有する神経膠腫に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法(プロカルバジン塩酸塩、ニムスチン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩)においては、併用薬剤の添付文書及び関連文献(「抗がん剤報告書:プロカルバジン塩酸塩(脳腫瘍)」、「抗がん剤報告書:ビンクリスチン硫酸塩(脳腫瘍)」等)を熟読すること。
慎重投与
- 肝障害のある患者
[本剤の代謝及び排泄が遅延し副作用が増強する可能性がある。]
- 腎障害のある患者
- 骨髄抑制のある患者
[本剤には骨髄抑制作用がある。]
- 感染症を合併している患者
[本剤には骨髄抑制作用があり、感染症を増悪させることがある。]
- 神経・筋疾患の既往歴のある患者
[末梢神経障害及び筋障害が強くあらわれることがある。]
- 虚血性心疾患のある患者
[心筋虚血症状が強くあらわれることがある。]
- 水痘患者
[致命的な全身障害があらわれることがある。]
- 高齢者
[「高齢者への投与」の項参照]
重大な副作用
末梢神経障害(神経麻痺、筋麻痺、痙攣等)
(頻度不明)
- 運動性ニューロパチー(筋麻痺、運動失調、歩行困難、痙攣、言語障害、筋萎縮等)、感覚性ニューロパチー(知覚異常、知覚消失、しびれ感、神経痛、疼痛等)、自律神経性ニューロパチー(起立性低血圧、尿閉等)、脳神経障害(視神経萎縮、味覚障害、眩暈、眼振等の平衡感覚障害等)、下肢深部反射の減弱・消失等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には減量、休薬、中止等の適切な処置を行うこと。
骨髄抑制
(頻度不明)
- 汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血があらわれることがある。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、致命的な感染症(敗血症、肺炎等)や臓器出血等に至った報告がある。
錯乱、昏睡
(頻度不明)
- 倦怠感、錯乱、昏睡、神経過敏、抑うつ、意識障害等があらわれることがある。
イレウス
(頻度不明)
- 腸管麻痺(食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹痛、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状)をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止し、腸管減圧法等の適切な処置を行うこと。
消化管出血、消化管穿孔
(頻度不明)
- 消化管出血や消化管穿孔があらわれることがあり、致命的な出血や腹膜炎に至ることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)
(頻度不明)
- 低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等の適切な処置を行うこと。
アナフィラキシー様症状
(頻度不明)
- アナフィラキシー様症状(蕁麻疹、呼吸困難、血管浮腫等)があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
心筋虚血
(頻度不明)
- 心筋梗塞、狭心症、心電図上虚血所見が発現したとの報告がある。
脳梗塞
(頻度不明)
難聴
(頻度不明)
呼吸困難及び気管支痙攣
(頻度不明)
- 呼吸困難及び気管支痙攣が発現したこと、また、これらの症状はビンカアルカロイド製剤とマイトマイシンCとの併用時に発現しやすいことが報告されている。このような症状が発現した場合には本剤の投与を中止すること。
間質性肺炎
(頻度不明)
- 間質性肺炎があらわれることがあるので異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
肝機能障害、黄疸
(頻度不明)
- AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、Al-P上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
薬理作用
動物移植性腫瘍に対する抗腫瘍効果5)
- 本剤はマウスのP-1534白血病、S-180腹水型腫瘍及びB-82A白血病に対して著明な生存日数の延長をもたらし、また、マウスのRidgeway骨肉腫に対しても、明らかな腫瘍増殖抑制効果を示した。
細胞学的効果6),7)
- 細胞の有糸分裂の中期に紡錘体へ作用し、典型的な中期停止(metaphase arrest)像を示す。
作用機序8)
- 本剤の作用機序の詳細はまだ明らかにされていないが、紡錘体を形成している微小管のチュブリンに結合することにより、細胞周期を分裂中期で停止させると考えられている。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- ビンクリスチン硫酸塩
Vincristine Sulfate
(初期にはLeurocristineの名称で記載された。)
略号
化学名
- Methyl(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-acetoxy-3a-ethyl-9-[(5S,7S,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-methoxycarbonyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-3,7-methano-3-azacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl]-6-formyl-5-hydroxy-8-methoxy-3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate monosulfate
分子式
分子量
性状
- ビンクリスチン硫酸塩は、白色〜淡黄白色の粉末である。
水に極めて溶けやすく、エタノール(99.5)にほとんど溶けない。吸湿性である。
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- vincristine, VCR
- 同
- 硫酸リューロクリスチン leurocristine sulfate
- 化
- 硫酸ビンクリスチン vincristine sulfate
- 商
- ONCO-TCS、ONCOVIN、VINCASAR PFS、オンコビン oncovin
- 関
- first aid step1 2006 p.84,310
特徴
構造
作用機序
- M-phase-specific alkaloids that bind to tubulin and block polymerization of microtubules so that mitotic spindle cannot form (first aid step1 2006 p.310)
適応
- part of the MOPP (Oncovin [vincristine]) regimen for lymphoma, Wilms' tumor, choriocarcinoma(first aid step1 2006 p.310)
- MAPP regimen for Hodgkin disease, ALL lymphoma, CNS tumer, sarcoma, Wilms tumor
効能又は効果
副作用
[★]
商品
[★]
- 同
- DAV-feron治療
- 関
- DAV治療、悪性黒色腫
- 悪性黒色腫に対する化学療法のregimen
- DAV療法単独で行う場合もある。
DAV・フェロン療法
[★]
- 関
- 絨毛癌
[★]
- 英
- bottle
- 関
- ビンづめ