英: G-protein-coupled receptor、GPCR
関: Gタンパク質共役レセプター、Gタンパク質共役型受容体

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a unit of force equal to the force exerted by gravity; used to indicate the force to which a body is subjected when it is accelerated (同)gee, g-force
the 7th letter of the Roman alphabet (同)g

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/01/13 17:18:37」(JST)

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典型的なGタンパク質共役受容体の模式図。N末端が細胞外に、C末端が細胞内にあり、7つの膜貫通ドメインと細胞内と細胞外にそれぞれ3つずつループがある。

Gタンパク質共役受容体（ジータンパクしつきょうやくじゅようたい、英: G protein-coupled receptor、GPCR）は受容体の一種。Gタンパク質結合受容体、あるいは細胞膜を7回貫通する特徴的な構造から7回膜貫通型受容体（ななかいまくかんつうがたじゅようたい）^[1]と呼ばれることもある。細胞外の神経伝達物質やホルモンを受容してそのシグナルを細胞内に伝えるが、その際Gタンパク質^[2]と呼ばれる三量体タンパクを介してシグナル伝達が行われる。全タンパク質中最大のスーパーファミリーを形成している。GPCRは多くの疾患に関与しているため、市販薬の数割がGPCRを標的としている^[3]。このGPCRの機構を解明する上で重要な発見をしたブライアン・コビルカとロバート・レフコウィッツの2名が2012年のノーベル化学賞を共同で受賞している ^[4]。

歴史

1986年、網膜に存在する光量子受容体ロドプシンと、心臓に存在するβ2アドレナリン受容体（β2AR）が発見された。この2つの分子は、限局している領域も機序も異なるタンパク質ではあったが、「膜を7回貫通している」という構造的な共通点が存在した。

分類

GPCR は、アミノ酸配列や機能の類似に基づいて6つのクラスに分類されている^[5]^[6]^[7]^[8]。

クラス A: ロドプシン様受容体
クラス B: セクレチン受容体ファミリー
クラス C: 代謝性グルタミン酸受容体
クラス D: 真菌の接合因子受容体
クラス E: サイクリックAMP（cAMP）受容体
クラス F: フリズルド（英語版）、スムーセンド（英語版）

ロドプシン様クラスA受容体は、さらに19のサブグループに分けられている(A1-A19)^[9]。最近、GRAFS という別の分類法が提案された。これは、代謝型グルタミン酸受容体・ロドプシン・接着因子受容体・フリズルド/苦味受容体・セクレチン受容体の5つに分類するものである^[10]。

ヒトゲノムには約350種類のGPCRがコードされており、これらはホルモンや成長因子をはじめとする内因性リガンドを認識する。ヒトGPCRのうち約150種類は、リガンドや働きが分かっていないオーファン受容体である。

種類

ムスカリン性アセチルコリン受容体: 神経伝達物質アセチルコリンの受容体の一種で、キノコ由来の毒物ムスカリンを結合する特徴がある。
アデノシン受容体: 神経伝達物質アデノシンの受容体。カフェインも結合する。
アドレナリン受容体: アドレナリンやその他の構造が類似したホルモン、薬物を結合する。
GABA受容体 (B型)
アンギオテンシン受容体: アンギオテンシンの受容体
カンナビノイド受容体: 大麻成分およびアナンダミド等の内在性リガンドを結合する。
コレシストキニン受容体: コレシストキニンの受容体
ドーパミン受容体: ドーパミンの受容体
グルカゴン受容体: グルカゴンの受容体
ヒスタミン受容体: ヒスタミンの受容体
嗅覚受容体: 嗅覚細胞にある、におい物質の受容体。（2004年度ノーベル生理学・医学賞対象）
オピオイド受容体: アヘン成分および内在性ペプチド性リガンド（エンケファリン、エンドルフィン等）を結合する。
ロドプシン: 網膜にある光受容体。
セクレチン受容体: セクレチンの受容体
セロトニン受容体: セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミンまたは5-HT）の受容体（3型を除く）
ソマトスタチン受容体: ソマトスタチンの受容体
ガストリン受容体: ガストリンの受容体
P2Y受容体: ATPなどプリンヌクレオチドの受容体

構造

GPCR は膜タンパク質であり、7本の膜貫通ヘリックスを持っている。細胞外部分はグリコシル化(糖鎖修飾)されていることもある。細胞外ループには二つのよく保存されたシステイン残基が含まれ、ジスルフィド結合によって受容体構造を安定化している。7回貫通型ヘリックスを持つ似たタンパク質には、イオンチャネルとして働くチャネルロドプシンのように、GPCR とはまったく異なる機能を持つものがある。

GPCR 構造の初期のモデルは、バクテリオロドプシンとの弱い相同性に基づいていた。バクテリオロドプシンの構造は、1900年代に電子線回折(PDB 2BRD, 1AT9)^[11]^[12]や X線結晶回折法 (1AP9)^[13]で解かれていた。 2000年に、哺乳類のGPCRの構造がウシのロドプシン (1F88) で始めて解明された^[14]。7つの膜貫通ヘリックスなど大まかな構造はバクテリオロドプシンと似ていたが、ヘリックス同士の位置関係は大きく異なっていた。 2007年に、β₂-アドレナリン受容体の構造が解かれ、ヒトの GPCR の構造が始めて明らかになった(2R4R, 2R4S)^[15]。この構造は、受容体に抗体を結合して結晶化を補助する方法で得られた。続いて、受容体の第三細胞内ループを T4 リゾチームで置換した変異体を脂質キュービック相の中で結晶化することにより、より高解像度の構造が得られた(2RH1)^[16]^[17]。同様の手法で、ドーパミンD3受容体^[18]とCXCケモカイン受容体CXCR4^[19]の構造も解かれた。また、シチメンチョウのβ₁受容体の熱安定化変異体の構造^[20]も報告された。これらのGPCRの構造は、7本の膜貫通ヘリックス部分ではウシのロドプシンとよく似ていた。しかし、ヘリックス同士を結ぶループ領域の構造はそれぞれ異なっていた。

上記の構造はすべて、アンタゴニストや逆アゴニストが結合した非活性型コンフォメーションである。2011年になって、アゴニストが結合した活性型コンフォメーションと思われる構造が報告された。これらについては後述する。

構成

GPCRの1つであるβ2アドレナリン受容体とGタンパク質（Gs）の複合体の構造。赤色がGPCR（β2R）で、緑色がGα、青色がGβで、黄色がGγである。

Gタンパク質共役受容体（GPCR）はN末端が細胞外に、C末端が細胞内にあり、αヘリックスからなる膜貫通（TM）ドメインが7カ所ある。一方、GPCRと共役しているGタンパク質はα（約40 kDa）、β（約35 kDa）、γ（約7〜8 kDa）の3つのサブユニットから構成されている。生理的環境においては、β及びγは互いに固く結合しており、Gβγ複合体と呼ばれる。一方、GαにはGTP/GDP結合部位が存在しており、ここにGDPが結合しているとき、Gタンパク質は不活性型として三量体構造Gαβγを取って、Gタンパク質共役受容体と結合している。2011年になってβ2アドレナリン受容体とGタンパク質の複合体の立体構造が解かれた^[21]。

GPCRの画像

アドレナリンβ2受容体の構造（カラゾロールとの複合体）
アデノシンA2A受容体の構造
ドーパミンD３受容体の構造（エチクロプリドとの複合体）
ケモカイン受容体の1種であるCXCR4の構造（IT1tとの複合体）

脚注

^ 英: seven transmembrane receptor、7TM
^ 英: large G protein
^ Filmore, David (2004). “It's a GPCR world”. Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): 24–28.
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外部リンク

（百科事典）「G protein-coupled receptor」 - スカラーペディアにある「Gタンパク質共役受容体」についての項目。（英語）
GPCR - 2012年ノーベル化学賞 Webサイト「生活環境化学の部屋」

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？原充佳,金藤秀明
日本臨床 70(-) (1020(増刊3)), 139-144, 2012-05
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癌の播種・進展を制御するGタンパク質共役受容体を標的とした治療法の開発 (特集婦人科悪性腫瘍の治療開発とそのシーズ)

八木裕史
産婦人科の実際 61(2), 207-213, 2012-02
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関連記事	「受容体」「共役」「受容」「体」「G」

「Gタンパク質共役レセプター」

　　[★]

英: G-protein-coupled receptor
関: Gタンパク質共役受容体、Gタンパク質共役型受容体

「GPCR」

　　[★]

Gタンパク質共役受容体

関: G-protein-coupled receptor

「Gタンパク質共役受容体キナーゼ」

　　[★]

英: G-protein-coupled receptor kinase、GRK

-GRK

関: G protein receptor kinase

「Gタンパク質共役受容体キナーゼ1」

　　[★]

英: G-protein-coupled receptor kinase 1、GRK1
関: ロドプシンキナーゼ

「Gタンパク質共役受容体キナーゼ2」

　　[★]

英: G-protein-coupled receptor kinase 2、GRK2

「Gタンパク質共役受容体キナーゼ3」

　　[★]

英: G-protein-coupled receptor kinase 3、GRK3

「Gタンパク質共役受容体キナーゼ5」

　　[★]

英: G-protein-coupled receptor kinase 5、GRK5

「受容体」

　　[★]

英: receptor
同: レセプター、リセプター
関

図：GOO.27

種類

イオンチャネル連結型受容体 (イオンチャネル型受容体)
酵素連結型受容体
Gタンパク質共役型受容体 (代謝調節型受容体)

First Aid FOR THE USMLE STEP 1 2006 p.199

一般的作動薬	受容体	G protein subunit	作用
アドレナリンノルアドレナリン	α1	Gq	血管平滑筋収縮
	α2	Gi	中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制
	β1	Gs	心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解
	β2		骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出
	β3		肥満細胞脂質分解亢進
アセチルコリン	M1	Gq	中枢神経
	M2	Gi	心拍数低下
	M3	Gq	外分泌腺分泌亢進
ドーパミン	D1	Gs	腎臓平滑筋弛緩
ドーパミン	D2	Gi	神経伝達物質放出を調節
ヒスタミン	H1	Gq	鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
ヒスタミン	H2	Gs	胃酸分泌
バソプレシン	V1	Gq	血管平滑筋収縮
バソプレシン	V2	Gs	腎集合管で水の透過性亢進

チャネルの型による分類(SP. 154改変)

イオンチャネル連結型受容体

Gタンパク質共役型受容体

神経ペプチド受容体

受容体とシグナル伝達系

リガンド、受容体、細胞内情報伝達系

PKA,PKC

癌細胞における

「共役」

　　[★]

英: coupling、conjugation、couple、conjugate、conjugated
関: カップリング、結合、接合、接合体、配偶、複合化、複合物、抱合、抱合型、抱合体、連関、一対、カップル

-coupling

「受容」

　　[★]

英: accept, acceptance
関: 受け取る、承認、受諾、認容、認める、受け入れる

「体」

　　[★]

英: body
ラ: corpus、corpora
関: 肉体、身体、本体、コーパス、ボディー

「G」

　　[★]

[1] 英: seven transmembrane receptor、7TM

[2] 英: large G protein

[3] Filmore, David (2004). “It's a GPCR world”. Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): 24–28.

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[21] Søren G. F. Rasmussen, Brian T. DeVree, Yaozhong Zou, Andrew C. Kruse, Ka Young Chung, Tong Sun Kobilka, Foon Sun Thian, Pil Seok Chae, Els Pardon, Diane Calinski, Jesper M. Mathiesen, Syed T. A. Shah, Joseph A. Lyons, Martin Caffrey, Samuel H. Gellman, Jan Steyaert, Georgios Skiniotis, William I. Weis, Roger K. Sunahara, Brian K. Kobilka (July 2011). “Crystal structure of the beta(2) adrenergic receptor-Gs protein complex”. Nature. doi:10.1038/nature10361. PMID 21772288.

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