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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/05/29 21:57:25」(JST)

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スマトリプタン(英語・ドイツ語：Sumatriptan、商品名はイミトレックス^®、イミグラン^®、イミグラン・リカバリー^®)は、スルホンアミド基を含むトリプタン製剤であり、偏頭痛・群発頭痛の治療に用いられる。日本では、グラクソ・スミスクラインから商品名イミグラン^®として製造・販売される。

承認と市販

スマトリプタンは、市販された最初の（1991年）トリプタン製剤である。米国および他の大半の先進国では、医師の処方によってのみ入手することが可能である。英国では、「イミグラン・リカバリー (Imigran Recovery)」の商品名で、スマトリプタンの錠剤を薬局で購入することができるが、鼻腔内噴霧剤や注射剤は処方箋が入用である。スマトリプタンは、錠剤、注射用溶液、鼻腔からの吸入剤などのかたちで製剤化されている。

英国およびヨーロッパでの特許保護期間は2006年5月16日をもって消失した。（GB2162522、追加保護証明SPC/GB93/07により延長。）米国では、グラクソ・スミスクラインが特許訴訟に持ち出すことで、米国での特許消失期限をかなり延長することに成功した。しかしながら、スマトリプタンの後発品の注射剤は、後発品メーカーによる示談によって、2008年8月に市場に導入されることになった。

2008年4月15日に、アメリカ食品医薬品局 (FDA)では、スマトリプタンと非ステロイド性抗炎症薬のナプロキセンとの合剤を承認した。これは米国で「トレキシメット (Treximet)の商品名で販売される。^[1]^[2] この合剤は、これらのどちらか一方の医薬品を単独で用いた場合よりも高い効果を示している。 ^[3]^[4]

作用機構

スマトリプタンは、セロトニン(5-HT)と構造が類似しており、5-HT (5-HT_1D型及び5-HT_1B型^[5]) アゴニストである。セロトニンが特異的に結合する受容体が大脳動脈に存在している。頭痛の主要因は大脳動脈の拡張であると考えられているが、スマトリプタンは受容体に結合することでそれらの血管を収縮させるはたらきをもつ。スマトリプタンは三叉神経痛の痛みも緩和させることが示されており、それは群発頭痛への効能によって部分的にではあるが説明される。注射剤型のスマトリプタンは、群発頭痛の痛みを、症例の96%で15分以内に収めるとされる。^[6]

薬物動態

スマトリプタンは、錠剤、皮下注射、ないし鼻腔噴霧剤として投与される。経口製剤（コハク酸塩として）は、バイオアベイラビリティに劣るという欠点がある。この理由のひとつは、薬物が全身循環に入る前に代謝を受けて分解してしまうためである。新型の速放錠は、バイオアベイラビリティは変わりがないが、最大血中濃度に達するのが平均して10-15分だけ早くなる。注射されたばあい、スマトリプタンの効果が現れるのは早い（一般に10分以内）が、効果の持続時間も短くなる。スマトリプタンの代謝は、まずモノアミンオキシダーゼAによってインドール酢酸誘導体に代謝され、さらにその一部はグルクロン酸抱合を受ける。これらの代謝物は、尿および胆汁に排出される。

スマトリプタンの血中濃度そのもの（薬物動態）と、抗偏頭痛作用（薬力学）との間には、シンプルで直接的な関係性が見出せない。この矛盾の謎は、服用した薬そのものの量よりもむしろ、スマトリプタンのさまざまな剤形による吸収の度合いを比較することで、ある程度まで解き明かされてきている。

使用時の注意

効能

スマトリプタン製剤は、前兆のあるなしにかかわらず、偏頭痛の応急治療として使用する薬である。さらに注射剤は、群発頭痛の治療薬としても承認を受けている。^[7]

禁忌

連用によって薬物乱用頭痛を引き起こす。

スマトリプタンは、心筋梗塞、虚血性心疾患の疑い、冠状動脈攣縮（異型狭心症）、末梢血管障害、中程度から高度ないしコントロールされていない高血圧症の患者には使用してはならない。重篤な肝機能障害があることが分かっている場合や、一過性脳虚血発作の既往歴があるときもやはり、適用してはならない。

スマトリプタンは、麦角アルカロイドやその誘導体（エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなど）と同時に服用してはならない。血管攣縮をおこす可能性が高いからである。また、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（MAO阻害薬）を服用しているとスマトリプタンの分解が阻害されるため、MAO阻害薬の投与が終了してから少なくとも2週間空けたのちにスマトリプタンの投与を開始すべきである。

スマトリプタンは、薬剤過敏症があるばあいにも投与は禁じられる。スルホンアミドに対するアレルギーがあることが分かっている場合も、十分に注意して投与することが勧められる。^[7]

妊娠時および授乳期における投与

妊娠時の投与についての知見は、いまのところまだ不十分である。これまでの知見では、妊娠時に服用することで奇形の誕生の危険性が高まることは示されていない。ただし、ウサギを用いた動物実験では、スマトリプタンによる胎児に対する毒性作用が示されている。^[7]

スマトリプタンは母乳に移行する。乳児に対する危険性は、スマトリプタンを服用してから12時間のあいだに出る母乳を吸引し廃棄することで避けられる。^[7]

副作用

しばしば論議の的になることだが、スマトリプタンを使用することで、めったに起きないものの、狭心症に似た胸部の圧迫感や不快感が副作用として生じることがあり、これは冠状動脈の狭窄に帰される。しかし、動物実験では、薬剤の血中濃度が通常の何倍もの高さにならないと冠状動脈の狭窄が生じなかった。血圧の上昇傾向も、一部の患者では認められうる。

いちどに多量に服用すると、血液の色が黒緑色に変わることがある。これは「スルホヘモグロビン血症 (de:Sulfhämoglobinämie)」と呼ばれ、薬品に含まれる硫黄がヘモグロビンと結合することで生じる。平均的な体格の成人の場合、この血液の変色は1日に200mgを服用することで生じうる。^[8] スマトリプタンの服用を中止すれば、症状は数週間中に戻る。

相互作用

データは限られているものの、スマトリプタンと同時に服用することで、麦角アルカロイドの副作用が増強する危険性がある。したがって、スマトリプタンはエルゴタミンと組み合わせて服用してはならない（「禁忌」の項を参照）。エルゴタミンを服用した場合、安全のためにその時点より少なくとも24時間を経てからスマトリプタンによる治療を始めることが求められる。逆の場合は少なくとも6時間空けることが必要である。

MAO阻害薬は、スマトリプタンと身体由来のセロトニンの分解を阻害し、これらの物質の作用と副作用とを増強する可能性がある。したがって、スマトリプタンとMAO阻害薬の同時服用は禁忌となっている。^[7]

事例としては少数だが、トリプタン系薬物とSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）系統ないしSNRI（選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬）系統の抗欝薬とを同時に服用することで、生命にかかわるような相互作用であるセロトニン症候群が生じる可能性がある。更に、神経系に過剰のセロトニンが蓄積され、その作用がスマトリプタンによって増強される。セロトニン症候群の症状には、不安、幻覚、落ち着きのなさ、心拍数の増加、血圧変動、体温の上昇、反射亢進、不快感、嘔吐、下痢などが含まれる。

ジェネリック品

2008年11月6日に、米国の後発医薬品メーカー、パー・ファーマシューティカル (Par Pharmaceutical)は、イミトレックス・インジェクション（コハク酸スマトリプタンの注射剤）のジェネリック製品を、4mgと6mgのスターターキットおよび4mgと6mgの詰め替え用カートリッジのかたちで、まもなく市場販売すると宣言した。さらに同社は2009年の早い時期に6mgのバイアルを発売することも考えている。^[9]

マイランは、イミトレックス錠の25mg、50mg、100mg製剤のジェネリックの製造をFDAから承認されている。ヨーロッパ市場では、グラクソ・スミスクライン社の特許保護期限がこの分野では消失しているため、既に販売されているか、またはもうじき販売されることになっている。米国では2009年8月10日から販売されている。^[10]またインドの製薬会社ランバクシー (en:Ranbaxy)は、スマトリプタンのジェネリック錠を2008年12月から米国で販売している。

日本では、2012年12月に12社から50mg錠剤が発売された。このうち高田製薬からは50mg錠剤に加え50mg内用液も発売されている。

脚注

^ GSK press release - Treximet (sumatriptan and naproxen sodium) tablets approved by FDA for acute treatment of migraine
^ http://us.gsk.com/products/assets/us_treximet.pdf
^ Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. (April 2007). “Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial”. JAMA 297 (13): 1443–54. doi:10.1001/jama.297.13.1443. PMID 17405970.
^ http://www.medmk.com/mm/mailmg/1288_mg.htm
^ Razzaque Z, Heald MA, Pickard JD, et al (1999). “Vasoconstriction in human isolated middle meningeal arteries: determining the contribution of 5-HT1B- and 5-HT1F-receptor activation”. Br J Clin Pharmacol 47 (1): 75–82. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00851.x. PMID 10073743.
^ Treatment of acute cluster headache with sumatriptan. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. N Engl J Med 1991;325:322-6.
^ ^a ^b ^c ^d ^e Fachinformation Imigran^® Injekt, Imigran^® 50/100 mg Filmtabletten. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG. Stand Mai 2008.
^ BBC NEWS | Health | Patient bleeds dark green blood
^ “PAR PHARMACEUTICAL BEGINS SHIPMENT OF SUMATRIPTAN INJECTION”. Par Pharmaceutical. (2008年11月6日) 2008年11月25日閲覧。
^ マイラン社の製品情報ページ

UpToDate Contents

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1. 小児における片頭痛の急性期治療 acute treatment of migraine in children
2. 成人における片頭痛の急性期治療 acute treatment of migraine in adults
3. 群発頭痛：治療および予後 cluster headache treatment and prognosis
4. 妊娠中および出産後の女性における頭痛 headache in pregnant and postpartum women
5. 原発性頭痛 hypnic headache

Japanese Journal

ブラジルから日本への移民20年を振り返って : 浜松市長としての経験から (特集「開国」から20年)

北脇保之
イミグラン
NAID 40019612504

日本社会と日系人の懸け橋として活躍するアルベルト松本さん (特集「開国」から20年)

松本アルベルト,山口祐輝
イミグラン
NAID 40019612503

特集 EPAを問い直す

イミグラン
NAID 40019612498

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

5-HT_1B/1D受容体作動型片頭痛治療剤

販売名

イミグランキット皮下注3mg

組成

本剤はスマトリプタンコハク酸塩注射液をシリンジに充填したキット製剤である。

容量（1シリンジ中）

0.5mL

成分

スマトリプタンコハク酸塩含量（スマトリプタンとして）　4.2mg（3.0mg）

添加物

塩化ナトリウム

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
心筋梗塞の既往歴のある患者、虚血性心疾患又はその症状・兆候のある患者、異型狭心症（冠動脈攣縮）のある患者［不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれることがある］
脳血管障害や一過性脳虚血性発作の既往のある患者［脳血管障害や一過性脳虚血性発作があらわれることがある］
末梢血管障害を有する患者［症状を悪化させる可能性が考えられる］
コントロールされていない高血圧症の患者［一過性の血圧上昇を引き起こすことがある］
重篤な肝機能障害を有する患者［本剤は主に肝臓で代謝されるので、重篤な肝機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある］
エルゴタミン、エルゴタミン誘導体含有製剤、あるいは他の5-HT_1B/1D受容体作動薬を投与中の患者［「相互作用」の項参照］
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO阻害剤）を投与中、あるいは投与中止2週間以内の患者［「相互作用」の項参照］

効能または効果

片頭痛、群発頭痛

本剤は国際頭痛学会による片頭痛、群発頭痛診断基準（「参考」の項参照）により「前兆のない片頭痛」、「前兆のある片頭痛」あるいは群発頭痛と確定診断が行われた場合にのみ投与すること。特に次のような患者は、くも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので、本剤投与前に問診、診察、検査を十分に行い、頭痛の原因を確認してから投与すること。
今までに片頭痛又は群発頭痛と診断が確定したことのない患者
片頭痛又は群発頭痛と診断されたことはあるが、片頭痛又は群発頭痛に通常見られる症状や経過とは異なった頭痛及び随伴症状のある患者
家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛あるいは眼筋麻痺性片頭痛の患者には投与しないこと。

片頭痛及び群発頭痛発作の頭痛発現時に、通常、成人にはスマトリプタンとして1回3mgを皮下投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
ただし、1回3mg、1日6mgを超えないこと。

片頭痛

1回の頭痛発作において、初回投与で頭痛が軽減した場合には、24時間以内に起こった次の発作に対して追加投与することができるが、2回の投与の間には少なくとも1時間の間隔をおくこと。

群発頭痛

1日2回の発作に投与することができるが、2回の投与の間には少なくとも1時間の間隔をおくこと。

本剤は頭痛発現時にのみ使用し、予防的には使用しないこと。
本剤投与により全く効果が認められない場合は、その発作に対して追加投与をしないこと。このような場合は、再検査の上、頭痛の原因を確認すること。
本剤は皮下注射のみに使用し、静脈内投与はしないこと。［静脈内投与により血管攣縮をおこす可能性がある］
スマトリプタン製剤を組み合わせて使用する場合には少なくとも以下の間隔をあけて投与すること。
注射液投与後に錠剤あるいは点鼻液を追加投与する場合には1時間以上
錠剤投与後に注射液を追加投与する場合には2時間以上
点鼻液投与後に注射液を追加投与する場合には2時間以上

慎重投与

虚血性心疾患の可能性のある患者（例えば、虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者、閉経後の女性、40歳以上の男性、冠動脈疾患の危険因子を有する患者）［不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある］
てんかん様発作の既往歴のある患者あるいはてんかん様発作発現を来す危険因子のある患者（脳炎等の脳疾患のある患者、痙攣の閾値を低下させる薬剤を使用している患者等）［てんかん様発作が発現したとの報告がある（「相互作用」の項参照）］
肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるので、重篤な肝機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある］
腎機能障害のある患者［本剤は腎臓を介して排泄されるので、重篤な腎機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある］
高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者［本剤はスルホンアミド基を有するため、交叉過敏症（皮膚の過敏症からアナフィラキシーまで）があらわれる可能性がある］
コントロールされている高血圧症患者［一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇が少数の患者でみられたとの報告がある］
脳血管障害の可能性のある患者［脳血管障害があらわれるおそれがある］

重大な副作用

アナフィラキシーショック、アナフィラキシー様症状（1%未満）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。
不整脈、狭心症あるいは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状（1%未満）をおこすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。
てんかん様発作（頻度不明^注1））をおこすことがまれにあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

薬効薬理

5-HT₁受容体に対する作用^13）,14）

本薬は、レセプターバインディング試験において5-HT_1B、5-HT_1D受容体に対して選択的に高い親和性を示したが、5-HT₂、5-HT₃や他の受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、5-HT₁受容体を有する摘出イヌ伏在静脈に対して濃度依存的な収縮作用を示し、その収縮は、5-HT₁受容体拮抗薬メチオテピンで抑制されたが、5-HT₂、5-HT₃受容体や他の受容体の拮抗薬によってはほとんど影響されなかった。

各種摘出血管に対する作用^{15）〜20）}

イヌ及びヒトの摘出脳底動脈、ヒト摘出中硬膜動脈、ヒト側頭動脈、ヒト大脳動脈及びヒト摘出硬膜内の動脈を濃度依存的（1pM〜100μM）に収縮させた。これらの収縮は、5-HT_1B/1D受容体の選択的拮抗薬であるGR55562やこれより選択性の劣る5-HT₁受容体拮抗薬メチオテピンで抑制された。一方、イヌ冠動脈や大腿動脈などの末梢血管に対してはほとんど作用を示さなかった。ヒト摘出冠動脈に対しては、TXA₂類似薬であるU-46619の0.1μMに対して最大約10%程の弱い収縮作用を示した。

麻酔動物の血管床に対する作用^21）

麻酔したイヌに皮下投与（0.01〜1mg/kg）すると、血圧、心拍数にはほとんど影響を及ぼさずに、用量依存的な頚動脈血管抵抗の上昇が認められた。静脈内投与（0.1〜1000μg/kg）によっても同様な頚動脈血管抵抗の上昇が認められたが、大動脈、冠動脈、腎動脈、上腸間膜動脈等に対しては、ほとんど作用を示さないか、示してもわずかであった。また、頚動脈血管抵抗上昇作用は、5-HT₁受容体拮抗薬で抑制された。同様の結果が、ネコでも得られている。

脳循環に対する作用^22）

片頭痛発作時の成人患者に3mg又は6mgを皮下投与すると、臨床症状の改善と相関して、内頚動脈と中大脳動脈の血流速度が用量依存的に増加することが報告されている（外国人のデータ）。

作用機序^{15）〜18）,21）〜23）}

スマトリプタンは5-HT₁受容体、特に5-HT_1B、5-HT_1D受容体に作用して、頭痛発作時に過度に拡張した頭蓋内外の血管を収縮させることにより片頭痛を改善すると考えられる。
また、三叉神経に作用して、神経末端からのCGRP（calcitonin gene-related peptide）など起炎性ペプチドの放出を抑制することも、片頭痛の緩解に寄与していると考えられる。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

スマトリプタンコハク酸塩（Sumatriptan Succinate）

化学名

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylindole-5-methanesulfonamide monosuccinate

分子式

C₁₄H₂₁N₃O₂S・C₄H₆O₄

分子量

413.49

性状

白色〜帯黄白色の粉末である。水、ジメチルスルホキシド又はホルムアミドに溶けやすく、メタノールに溶けにくく、エタノール（99.5）に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。

融点

約166℃

分配係数（logP）

-0.86（pH7.41、1-オクタノール/水系）
1.04（pH10.7、1-オクタノール/水系）

★リンクテーブル★

リンク元	「片頭痛治療薬」「血管収縮剤」「スマトリプタン」

「片頭痛治療薬」

スマトリプタン
IUPAC命名法による物質名
	1-[3-(2-dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-yl]- N-methyl-methanesulfonamide
臨床データ
ライセンス	US FDA:link
胎児危険度分類	C（US）
法的規制	?
投与方法	錠剤、皮下注射、経鼻投与
薬物動態的データ
生物学的利用能	15% (oral)/ 96% (s.c)
血漿タンパク結合	14%-21%
代謝	MAO
半減期	2.5 hours
排泄	60% urine; 40% feces
識別
CAS登録番号	103628-46-2
ATCコード	N02CC01
PubChem	CID 5358
DrugBank	APRD00379
KEGG	D00451
化学的データ
化学式	C14H21N3O2S
分子量	295.402 g/mol
	SMILES CNS(=O)(=O)Cc1ccc2[nH]cc(CCN(C)C)c2c1;

　　[★]

急性期治療

トリプタン系薬

鎮吐薬

予防薬

カルシウム拮抗薬

三環系抗うつ薬

アミトリプチリン(トリプタノール)

β遮断薬

プロプラノロール(インデラル)

抗てんかん薬

バルプロ酸(デパケン、セレニカ)

「血管収縮剤」

　　[★]

英: vasoconstrictor
関: 血管収縮薬

商品

「スマトリプタン」

　　[★]

英: sumatriptan
化: コハク酸スマトリプタン sumatriptan succinate
商: イミグラン、Imitrex
関: 片頭痛

[1] GSK press release - Treximet (sumatriptan and naproxen sodium) tablets approved by FDA for acute treatment of migraine

[2] ttp://us.gsk.com/products/assets/us_treximet.pdf

[pmid17405970-3] Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. (April 2007). “Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial”. JAMA 297 (13): 1443–54. doi:10.1001/jama.297.13.1443. PMID 17405970.

[4] ttp://www.medmk.com/mm/mailmg/1288_mg.htm

[5] Razzaque Z, Heald MA, Pickard JD, et al (1999). “Vasoconstriction in human isolated middle meningeal arteries: determining the contribution of 5-HT1B- and 5-HT1F-receptor activation”. Br J Clin Pharmacol 47 (1): 75–82. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00851.x. PMID 10073743.

[6] Treatment of acute cluster headache with sumatriptan. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. N Engl J Med 1991;325:322-6.

[FI_Imigran-7] Fachinformation Imigran^® Injekt, Imigran^® 50/100 mg Filmtabletten. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG. Stand Mai 2008.

[8] BBC NEWS | Health | Patient bleeds dark green blood

[9] “PAR PHARMACEUTICAL BEGINS SHIPMENT OF SUMATRIPTAN INJECTION”. Par Pharmaceutical. (2008年11月6日) 2008年11月25日閲覧。

[10] マイラン社の製品情報ページ

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