UpToDate Contents
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- 1. 周術期の投薬マネージメント perioperative medication management
- 2. CTで検出された冠動脈石灰化の診断および予後 diagnostic and prognostic implications of coronary artery calcification detected by computed tomography
- 3. 末期腎不全（透析）における心血管疾患の二次予防 secondary prevention of cardiovascular disease in end stage renal disease dialysis
- 4. 心臓症候群X：正常冠動脈の狭心症 cardiac syndrome x angina pectoris with normal coronary arteries
- 5. 初期治療に抵抗性を示したレイノー現象の治療 treatment of the raynaud phenomenon resistant to initial therapy
Japanese Journal
- アトルバスタチンカルシウム水和物 (医薬品・医療機器等安全性情報(No.226)) -- (重要な副作用等に関する情報)
- クリニカルプラクティス 25(9), 巻末5-7, 2006-09
- NAID 40007453230
- 薬剤レビュー アトルバスタチンカルシウム水和物--atorvastatin calcium hydrate
- スーパーレビュー (5), 11-25, 2005-08
- NAID 40007025953
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- アトルバスタチンカルシウム水和物についての基本情報. アトルバスタチンカルシウム水 和物の効能・作用……効能は『高コレステロール血症（高脂血症）・家族性高 コレステロール血症』です。アトルバスタチンカルシウム水和物は、スタチン系抗高脂血 症薬に ...
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 持続性Ca拮抗薬／HMG-CoA還元酵素阻害剤
販売名
カデュエット配合錠1番
組成
成分・分量［1錠中］
- 日局 アムロジピンベシル酸塩3.47mg（アムロジピンとして2.5mg）及び日局 アトルバスタチンカルシウム水和物5.425mg（アトルバスタチンとして5mg）
添加物
- 結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート80、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク
禁忌
本剤の成分又はジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者
肝代謝能が低下していると考えられる以下のような患者
- 急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸［肝硬変患者において、アトルバスタチンの血漿中HMG-CoA還元酵素阻害活性体濃度が健康成人に比べて上昇した（AUCで4.4〜9.8倍）臨床試験成績がある。したがって、これらの患者ではアトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。「薬物動態」の項参照］
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］
効能または効果
- 本剤（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤）は、アムロジピン及びアトルバスタチンによる治療が適切である以下の患者に使用する。
- 高血圧症又は狭心症と、高コレステロール血症又は家族性高コレステロール血症を併発している患者
- なお、アムロジピンとアトルバスタチンの効能・効果は以下のとおりである。
アムロジピン
- ・高血圧症
- ・狭心症
アトルバスタチン
- ・高コレステロール血症
- ・家族性高コレステロール血症
アムロジピン
- アムロジピンは効果発現が緩徐であるため、本剤は緊急な治療を要する不安定狭心症には効果が期待できない。
アトルバスタチン
- 適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
- 家族性高コレステロール血症ホモ接合体については、LDL-アフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。
- 本剤（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤）は、1日1回経口投与する。なお、以下のアムロジピンとアトルバスタチンの用法・用量に基づき、患者毎に用量を決めること。
アムロジピン
・高血圧症
- 通常、成人にはアムロジピンとして2.5〜5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には1日1回10mgまで増量することができる。
・狭心症
- 通常、成人にはアムロジピンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減する。
アトルバスタチン
・高コレステロール血症
- 通常、成人にはアトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は1日20mgまで増量できる。
・家族性高コレステロール血症
- 通常、成人にはアトルバスタチンとして10mgを1日1回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は1日40mgまで増量できる。
- 原則として、アムロジピン及びアトルバスタチンを併用、あるいはいずれか一方を使用している場合に、本剤の使用を検討すること。なお、両有効成分のいずれか一方を服用している患者に本剤を使用する場合は、患者の状態を十分に考慮した上で、各単剤の併用よりも本剤の投与が適切であるか慎重に判断すること。
- 本剤（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤）は次の4製剤がある。
- アムロジピン2.5mg／アトルバスタチン5mg
アムロジピン2.5mg／アトルバスタチン10mg
アムロジピン5mg／アトルバスタチン5mg
アムロジピン5mg／アトルバスタチン10mg - 上記配合用量以外の用量を投与する場合は、個別のアムロジピン製剤又はアトルバスタチン製剤を用いることができるが、それぞれの成分の用法・用量の範囲内で投与すること。
慎重投与
アムロジピン
- 過度に血圧の低い患者［さらに血圧が低下するおそれがある。］
- 肝機能障害のある患者［本剤は主に肝で代謝されるため、肝機能障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度−時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。高用量（10mg）において副作用の発現率が高まる可能性があるので、増量時には慎重に投与すること。（「薬物動態」、「副作用」の項参照）］
- 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
- 重篤な腎機能障害のある患者［一般的に腎機能障害のある患者では、降圧に伴い腎機能が低下することがある。］
アトルバスタチン
- 肝障害又はその既往歴のある患者、アルコール中毒の患者［アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒の患者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。］
- 腎障害又はその既往歴のある患者［横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。］
- フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）、免疫抑制剤（シクロスポリン等）、ニコチン酸製剤（ニセリトロール等）、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、エリスロマイシンを投与中の患者［一般にHMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用により横紋筋融解症があらわれやすい。「相互作用」、アトルバスタチンの項参照］
- 糖尿病の患者［糖尿病を悪化させることがある。］
- 甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者［横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。］
- 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
重大な副作用
アムロジピン
肝機能障害、黄疸（0.1％未満）
- AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
血小板減少（頻度不明注））、白血球減少（0.1％未満）
- 血小板減少又は白血球減少があらわれることがあるので、検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
房室ブロック（0.1％未満）
- 房室ブロック（初期症状：徐脈、めまい等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
アトルバスタチン
横紋筋融解症、ミオパシー（いずれも頻度不明注））
- 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止すること。また、ミオパシーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なCK（CPK）の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
劇症肝炎（頻度不明注））、肝炎（頻度不明注））、肝機能障害（0.1％未満）、黄疸（頻度不明注））
- 定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。
過敏症（頻度不明注））
- 血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹を含む過敏症状があらわれたとの報告があるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症（いずれも頻度不明注））
- 無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明注））
- 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、多形紅斑等の水疱性発疹があらわれたとの報告があるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
高血糖（0.1％未満）、糖尿病（頻度不明注））
- 高血糖、糖尿病があらわれることがあるので、口渇、頻尿、全身倦怠感等の症状の発現に注意するとともに、定期的に検査を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
間質性肺炎（頻度不明注））
- 間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
薬効薬理
アムロジピン
降圧作用
- 各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）においてアムロジピン1日1回投与により持続的な降圧作用が認められ、20日間の連続投与によっても耐性は生じなかった42）。
麻酔又は無麻酔イヌにおいてアムロジピン投与により大腿動脈、冠動脈及び椎骨動脈の血流量は持続的に増加し、血圧の下降及び全末梢血管抵抗の持続的な減少が認められた43）。
高血圧に伴う心血管障害への作用
- 食塩感受性Dahlラットにアムロジピンを10週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された44）。脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン3mg/kg/日を79週間連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された45）。
抗狭心症作用
- アムロジピンは麻酔モルモットでのセファデックス冠動脈塞栓による心筋虚血性ST上昇を抑制した46）。また、摘出ラット心臓において、虚血/再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ca2＋量の増加が抑制された。組織内ATP量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された47）。
ネコ血液灌流摘出心臓において、左室dp/dt及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した48）。
作用機序49,50）
- アムロジピンは細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。
アトルバスタチン
薬理作用
コレステロール合成抑制作用
- ヒト肝癌細胞由来HepG2細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した51）。更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した52）。
高脂血症モデル動物における脂質低下作用
コレステロール低下作用
- コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、LDL-コレステロール値及び血漿アポB値を低下させた53,54）。LDL受容体欠損マウス及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びLDL-コレステロール値を低下させた55,56）。
トリグリセリド低下作用
- コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた54,57）。
動脈硬化進展抑制作用
- コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた53,56）。
代謝物の薬理作用
- ラット肝ミクロソームにおいて、ヒトにおける主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）は、アトルバスタチンの1/2〜同程度のHMG-CoA還元酵素阻害活性を示した58）。
リポたん白代謝に対する作用
- HepG2細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝LDL受容体mRNA発現量及び肝LDL受容体活性を増加させ、アポB分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた59,60）。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝LDL受容体活性を増加させるとともに、アポB分泌量を低下させた61）。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはVLDL-アポB産生速度を低下させた54）。LDL受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた55）。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた57）。
作用機序
- アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポたん白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。
有効成分に関する理化学的知見
アムロジピン
一般名
- アムロジピンベシル酸塩（Amlodipine Besilate）
化学名
- 3-Ethyl 5-methyl(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate monobenzenesulfonate
分子式
- C20H25ClN2O5・C6H6O3S
分子量
- 567.05
融点
- 約198℃（分解）
性状
- アムロジピンベシル酸塩は白色〜帯黄白色の結晶性の粉末である。メタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けにくく、水に溶けにくい。メタノール溶液（1→100）は旋光性を示さない。
アトルバスタチン
一般名
- アトルバスタチンカルシウム水和物（Atorvastatin Calcium Hydrate）
化学名
- Monocalcium bis｛（3R,5R）-7-［2-（4-fluorophenyl）-5-（1-methylethyl）-3-phenyl-4-（phenylcarbamoyl）-1H-pyrrol-1-yl］-3,5-dihydroxyheptanoate｝trihydrate
分子式
- C66H68CaF2N4O10・3H2O
分子量
- 1209.39
性状
- アトルバスタチンカルシウム水和物は白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。メタノールに極めて溶けやすく、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水又はエタノール（99.5）に極めて溶けにくい。光によって徐々に黄白色となる。
★リンクテーブル★
| リンク元 | 「アトルバスタチン」 |
| 関連記事 | 「カルシウム」「トル」「バス」「水和物」「スタチン」 |
「アトルバスタチン」
参考
「カルシウム」
基準値
- 血清総Ca 8.6-10.1 mg/dl(臨床検査法提要第32版)
- 8.6-10.2 mg/dL (QB) だいたい 9.4 ± 0.8
- 血清Caイオン 1.15-1.30 mmmol/l(臨床検査法提要第32版), 4.6-5.1 mg/dl
血液ガス
- 血液ガスでは (mEq/l)で出されるが 4倍すれば (mg/dl)に変換できる 原子量が約40ゆえ
溶解度積
| リン酸カルシウム | 366x10-6 | （30℃） |
| リン酸カルシウム | 0.35x10-6 | （38℃） |
| 炭酸カルシウム | 0.0087x10-6 | （25℃） |
| 酒石酸カルシウム | 0.0077x10-6 | （25℃） |
| シュウ酸カルシウム | 0.00257x10-6 | （25℃） |
| オレイン酸カルシウム | 0.000291x10-6 | （25℃） |
| パルチミン酸カルシウム | 0.000000161x10-6 | （23℃） |
カルシウムの吸収(SP.744)
- ＋健康成人の1日あたりの食物Ca摂取0.6g
- ＋消化管分泌物と脱落上皮細胞のCa 0.6g
- －吸収されるCa 0.7g
- －そのまま排泄 0.5g
- 正味吸収されるCa 0.1g
カルシウムの吸収部位
- 十二指腸
カルシウム代謝の調節機構
- 副甲状腺ホルモン、1,25水酸化ビタミンD3、コルチゾール、カルシトニン、酸塩基平衡異常
副甲状腺ホルモン
- 血中Ca上昇＋血中P低下を行う。
- 1. 破骨細胞に作用してCa,Pが血中へ。
- 2. 腎の遠位尿細管に作用してCa再吸収の亢進、近位尿細管でのP再吸収の抑制。
- 3. 近位尿細管に作用して酵素を活性化し、1,25水酸化ビタミンD3の産生亢進。
1,25(OH)2D3
- 血中Ca上昇＋血中P上昇
- 1. 空腸からのCaとPの吸収。
- 2. 骨形成促進。
- 3. 遠位尿細管でのＣａとPの再吸収促進。
- 4. 副甲状腺ホルモンの合成を抑制
尿細管における部位別カルシウム輸送
- 糸球体で濾過されるのはイオン化Caと陰イオン複合型Ca(蛋白結合型Caは濾過されない)
- 濾過されたカルシウムのうち95%が再吸収される。
- 近位尿細管：60-70%
- ヘンレループ：20-25%
- 遠位尿細管、集合管：10-15%
近位尿細管
- Na+依存的に再吸収。受動輸送80%、能動輸送20%
- 基底側のCa2+ ATPase, 3Na+-Ca2+逆輸送系
ヘンレループ
- 太いヘンレループ上行脚で
- 受動輸送：管腔内電位が正であるため
- 基底側のCa2+ ATPase
遠位尿細管～集合管
- チアジド系利尿薬により細胞内Na↓となるとCa再吸収↑となる！！！！ ← ループ利尿薬と違う点。よって高カルシウム血症が起こることがある。
接合尿細管
- 管腔側：Ca2+チャネル/非選択的カチオンチャネル
- 基底側：Na+-K+ ATPase, 3Na+-Ca2+交換系
尿細管におけるカルシウムの輸送の調節 SP.796
- 循環血漿量
- Ca2+の尿中排泄量はNa+の尿中排泄量と比例。循環血漿量が増加するとCa2+排泄も増加
- 血漿電解質濃度
- Ca2+の尿中排泄量は血漿Ca2+濃度と比例する。
- 酸塩基平衡
血清カルシウム濃度
- 血液中でCa2+は調節を受けて一定に保たれるが、蛋白と結合しているCaはアルブミンの量によって増減する。
- 血清アルブミン濃度 4 g/dl、血清Ca濃度 9mg/dl。補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
- 血清アルブミン濃度 2 g/dl、血清Ca濃度 7mg/dl。 → 大変！！低カルシウム血症！！ → ホント？ ってことになる。アルブミンの量が減ってAlb-Caが減っただけで生理的に重要なCa2+は保たれているのではないか。 → こんな時に補正Ca濃度を用いるのである
- →補正Ca濃度 9mg/dl → 正常
- つまり、低アルブミン血症ではCa2+は保たれているにもかかわらず、血清Caは低値となりそのままでは評価できないために補正を行う。
- 補正Ca濃度(mg/dl)＝Ca実測値(mg/dl)＋(4－血清アルブミン濃度(g/dl)) ・・・Payneの式
- アルブミンのpIは7より小さく、アシデミアでは負に帯電しているアルブミンが減少、アルカレミアでは負に帯電しているアルブミンが増加する。すなわち、pHが下がるとアルブミンとくっつなくなったCaが増加するので、血液pH0.1の低下につきfreeイオン化Ca(Ca2+)は0.12mg/dl増加する？？？？？？？？？？？
循環血液量
- 循環血液量↑→尿中Na排泄↑、尿中Ca排泄↑
血清Ca濃度
- 血清Ca濃度↑→PTH↓
- 生理活性のあるのはイオン化Ca(Ca2+)のみ
- 血清Ca濃度＝イオン化Ca(45%) + 蛋白結合型Ca(40%) + 陰イオン複合型Ca(15%)
- イオン化Caは一定に保たれる
pH
低蛋白血症
- 低蛋白血症の際、蛋白結合型Caは減少するが、イオン化Ca一定。
尿中カルシウム
- リン負荷→(血中Ca2+↓)→尿中Ca2+排泄↓
- リン制限→(血中Ca2+↑)→尿中Ca2+排泄↑
- 代謝性アシドーシス→尿中Ca2+排泄↑
- PTH→尿中Ca2+排泄↓
- カルシトニン→尿中Ca2+排泄↑
- 多くの利尿薬→(尿中Na+↑)→尿中Ca2+排泄↑ (浸透圧利尿薬、ループ利尿薬) see 利尿薬
- チアジド系利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬、アミロライド→尿中Ca2+排泄↓
血中カルシウムと尿中カルシウム
- 薬剤などの影響がなければ、血中カルシウムと尿中カルシウムは相関がありそうである → 副甲状腺ホルモン
血清カルシウムと心電図
- QT時間と血清カルシウムは負の相関関係にある
元素
- 金属元素。周期表第2族アルカリ土類金属元素
- 原子番号：20
- 元素記号：Ca
- 原子量 40.078 g/mol
臨床関連
- カルシウム剤：カルシウムの補充
参考
- カルシウム製剤の特徴
「トル」
- 圧力の単位。
1 torr ≒ 1 mmHg
(1) 760 mmHg = 101325.0144354 Pa
(2) 1 torr = 1 atm(1気圧(標準大気圧)) / 760 1 atm = 101325 Pa = 760 torr
∴ (1)と(2)はわずかに異なる。