チアジド系利尿薬 thiazide
接合尿細管で作用
遠位尿細管に作用、とする資料もあった。

薬理作用

接合尿細管でNa⁺, Cl^-共輸送系を抑制する (SPC.266)
Cl^-,K⁺の排出を促進する

WordNet

a diuretic drug (trade name Diuril) used in the treatment of edema and hypertension (同)Diuril

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2014/08/01 06:17:24」(JST)

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1. 利尿剤の作用機序 mechanism of action of diuretics
2. 成人における難治性浮腫の治療 treatment of refractory edema in adults
3. 気管支肺異形成症の管理 management of bronchopulmonary dysplasia
4. 成人における浮腫に対する治療の一般原則 general principles of the treatment of edema in adults
5. 小児における再発性腎結石症の予防 prevention of recurrent nephrolithiasis in children

Japanese Journal

ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド合剤の血圧, 尿酸代謝に及ぼす影響

藤森新,岡陽子,小片展之,江藤一弘
痛風と核酸代謝 = Gout and nucleic acid metabolism 35(1), 78, 2011-07-01
NAID 10029326019

PP-660 高カルシウム尿を有する再発性シュウ酸カルシウム結石症患者に対するロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジド配合剤の尿中諸物質に及ぼす影響の検討(発表・討論,一般演題ポスター,第99回日本泌尿器科学会総会)

山口聡,沼田篤,小山内裕昭
日本泌尿器科學會雜誌 102(2), 514, 2011-03-20
NAID 110008613033

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

持続性ARB／利尿薬合剤

販売名

プレミネント配合錠

組成

有効成分の名称

日本薬局方　ロサルタンカリウム／日本薬局方　ヒドロクロロチアジド

含量

50mg／12.5mg

添加物

結晶セルロース、乳糖水和物、部分アルファー化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、カルナウバロウ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
チアジド系薬剤又はその類似化合物 (例えばクロルタリドン等のスルフォンアミド誘導体) に対する過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕
重篤な肝機能障害のある患者〔「慎重投与」の項参照〕
無尿の患者又は透析患者
急性腎不全の患者〔腎機能を更に悪化させるおそれがある。〕
体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している患者〔低ナトリウム血症、低カリウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある。〕

効能または効果

高血圧症

過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。

成人には1日1回1錠 (ロサルタンカリウムとして50mg及びヒドロクロロチアジドとして12.5mg) を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
本剤は、ロサルタンカリウム50mgあるいはヒドロクロロチアジド12.5mg以外の薬剤との降圧効果の比較検討は行われておらず、原則として、ロサルタンカリウム50mgで効果不十分な場合に本剤の使用を検討すること。

慎重投与

両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者〔「重要な基本的注意」の項参照〕
腎機能障害患者〔「重要な基本的注意」の項参照〕
血清カリウム値異常の患者〔「重要な基本的注意」の項参照〕
肝機能障害又はその既往のある患者〔外国において、軽・中等度のアルコール性肝硬変患者にロサルタンカリウム50mgを単回経口投与すると、健康成人と比較してロサルタンの消失速度が遅延し、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約5倍及び約2倍に上昇することが報告されている。また、ヒドロクロロチアジドは肝性昏睡を誘発するおそれがある。〕
脳血管障害のある患者〔過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させるおそれがある。〕
体液量が減少している患者 (利尿降圧剤投与中、厳重な減塩療法中、水分摂取の不十分な患者、過度の発汗をしている患者)〔「重要な基本的注意」の項参照〕
減塩療法中の患者〔低ナトリウム血症を起こすおそれがある。〕
重篤な冠硬化症又は脳動脈硬化症のある患者〔急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。〕
本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者、及び高尿酸血症のある患者〔高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。〕
下痢、嘔吐のある患者〔電解質失調があらわれるおそれがある。〕
高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者〔血清カルシウムを上昇させるおそれがある。〕
ジギタリス剤、副腎皮質ホルモン剤又はACTHの投与を受けている患者〔「相互作用」の項参照〕
交感神経切除後の患者〔本剤の降圧作用が増強されるおそれがある。〕
高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕
乳児〔「小児等への投与」の項参照〕

重大な副作用

アナフィラキシー様症状

(頻度不明)

不快感、口内異常感、発汗、蕁麻疹、呼吸困難、全身潮紅、浮腫等が症状としてあらわれることがあるので観察を十分に行うこと。

血管浮腫

(頻度不明)

顔面、口唇、咽頭、舌等の腫脹が症状としてあらわれることがあるので観察を十分に行うこと。

急性肝炎又は劇症肝炎

(いずれも頻度不明)

急性腎不全

(頻度不明)

急性腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。

ショック、失神、意識消失

(いずれも頻度不明)

ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失があらわれることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。特に厳重な減塩療法中、利尿降圧剤投与中の患者では、患者の状態を十分に観察すること。

横紋筋融解症

(頻度不明)

筋肉痛、脱力感、CK (CPK) 上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。

低カリウム血症、高カリウム血症

(いずれも頻度不明)

重篤な低カリウム血症、高カリウム血症があらわれることがあり、血清カリウム値の異常変動に伴い、倦怠感、脱力感、不整脈等が発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、直ちに適切な処置を行うこと。

不整脈

(頻度不明)

心室性期外収縮、心房細動等の不整脈があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。

汎血球減少、白血球減少、血小板減少

(いずれも頻度不明)

汎血球減少、白血球減少、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。

再生不良性貧血、溶血性貧血

(いずれも頻度不明)

重篤な血液障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。

壊死性血管炎

(頻度不明)

間質性肺炎、肺水腫

(いずれも頻度不明)

全身性エリテマトーデスの悪化

(頻度不明)

低血糖

(頻度不明)

低血糖があらわれることがある (糖尿病治療中の患者であらわれやすい) ので、観察を十分に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

低ナトリウム血症

(頻度不明)

倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある (高齢者であらわれやすい) ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。

薬効薬理

本剤の配合成分であるロサルタンカリウム (ロサルタン) は、経口投与後速やかに吸収され、その一部が主代謝物であるカルボン酸体に変換される。ロサルタン及びカルボン酸体は、いずれも生理的昇圧物質であるアンジオテンシンII (AII) が作用する受容体〔AT1受容体〕に極めて高い親和性を示し、AIIの作用を選択的に拮抗することにより降圧効果を発揮する。ロサルタンは、レニン・アンジオテンシン系 (RAS) が活性化されている高レニン性高血圧モデルにおいて著明な降圧効果を示し^1)、2)、逆にRASの関与が少ない低レニン性高血圧モデルにおける降圧効果は弱いことが知られている²⁾。

一方の配合成分であるヒドロクロロチアジドは、チアジド系の降圧利尿薬である。ヒドロクロロチアジドの降圧機序に関しては、尿細管におけるナトリウム再吸収抑制作用による循環血液量減少作用が考えられている³⁾。また、ヒドロクロロチアジドはその利尿作用によりRASの活性化を起こす⁴⁾。
したがって、本剤はRAS活性化状態で著明な降圧効果を示すロサルタンとRASを活性化させるヒドロクロロチアジドとの配合剤であるため、両成分の併用投与は各単剤投与に比較しより顕著な降圧効果を示すと考える。

降圧作用

自然発症高血圧ラットにおいて、単独投与で中等度の降圧効果 (約15mmHg低下) を示した用量のロサルタンと単独投与では降圧効果が認められなかった用量のヒドロクロロチアジドを併用投与することにより、著明な降圧効果 (約30mmHg低下) が認められた。併用投与群における降圧効果は各単独投与群の効果と比較し有意であった⁵⁾。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

ロサルタンカリウム (Losartan Potassium)

化学名：

Monopotassium 5-{[4'-(2-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1H -imidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-yl}-1H -tetrazol-1-ide

分子式：

C₂₂H₂₂ClKN₆O

分子量：

461.00

性状：

白色の結晶性の粉末である。

水に極めて溶けやすく、メタノール又はエタノール(99.5)に溶けやすい。

構造式：

一般名：

ヒドロクロロチアジド (Hydrochlorothiazide)

化学名：

6-Chloro-3, 4-dihydro-2H - 1, 2, 4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1, 1-dioxide

分子式：

C₇H₈ClN₃O₄S₂

分子量：

297.74

融点：

約267℃ (分解)

性状：

白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはなく、味はわずかに苦い。

アセトンに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくく、水又はエタノール(95)に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。水酸化ナトリウム試液に溶ける。

★リンクテーブル★

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関連記事	「アジド」「クロロ」

「チアジド系利尿薬」

クロロチアジド
IUPAC命名法による物質名
	6-Chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-Dioxide
臨床データ
胎児危険度分類	?
法的規制	?
識別
ATCコード	C03AA04
KEGG	D00519
化学的データ
化学式	C7H6ClN3O4S2

　　[★]

英: thiazide diuretic, benzothiazide diuretic
同: サイアザイド系利尿薬
関: 利尿薬、利尿薬の作用部位、sodium-chloride symporter inhibitor。ギテルマン症候群

特徴

安価である
有効率が高い
遠位尿細管前半部に作用するらしい
Na⁺とCl^-の共輸送体(NCCT)を阻害→Na⁺,Cl^- の再吸収を阻害する

排泄される電解質の変化

Na↑、K↑、H↑、Ca↓、Mg↑、Cl↑、HCO₃↑、H₂PO₄↑

Ca↓

チアジド系利尿薬の慢性使用により体液量が減少し、近位尿細管での再吸収が亢進するため (GOO.755)　？？

チアジド系利尿薬自体のDCTでの作用による；NCCTを阻害すると細胞内のNa濃度低下、これにより側底膜でのNa⁺-Ca²⁺交換系が亢進することでCa²⁺の再吸収↑ (GOO.755)　→　つまり管腔側から受動的に引き込まれるということ。

K↑、滴定酸↑

ループ利尿薬と同様の機序による (GOO.755)

チアジド系利尿薬

効能・効果

高血圧症、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫

禁忌

無尿(効果なし)
急性腎不全(腎機能悪化)：緻密斑より下流にチアジド系利尿薬の作用部位があるため、GFRを増加させたい場合にフィードバックがかかりにくいため？(緻密斑は適正量のNaが排泄されていると検出し、GFRを低下させても、下流では想定より多くのNaを喪失し、hypovolemicになる？)
電解質異常

副作用

長期間の使用における副作用：低カリウム血症、高尿酸血症、高脂血症、耐糖能低下、光線過敏症、脂質代謝障害。高カルシウム血症(YN.C-62)　→ (利尿薬参照。ループ利尿薬との違いはカルシウムを排泄するかどうか)

低カリウム血症

GOO.756

カリウムは抗高血圧作用があるので、チアジド系利尿薬の利尿作用を打ち消してしまう。

耐糖能の低下

GOO.756

低カリウム血症の関与が示唆されている。K+をチアジド系利尿薬と共に投与すると高血糖が改善されるから。

歴史

第二次世界大戦中、衛生状態の悪い兵士の間でシラミを介したバルトネラ属の感染症(塹壕熱、病原体はBartonella quintana)が流行していたが、この治療にサルファ剤が用いられていた。このサルファ剤が有する利尿作用に中臆して開発されたのがチアジド系利尿薬である。1957年にクロロチアジド、1959年に10倍の利尿作用を有するヒドロクロロチアジドが開発された。いずれも光線過敏症が副作用として知られている。日本では光線過敏症がより少ないと言われているトリクロルメチアジド(フルイトラン)がもっぱら用いられている。チアジド系利尿薬は日本では光線性白斑黒皮症と知られており、色素沈着と白斑を伴う。

参考：チアジド系利尿剤の副作用の歴史日本医史学雑誌第58巻第2号(2012)p156