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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/02/11 17:06:24」(JST)

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Irinotecan (Camptosar, Pfizer; Campto, Yakult Honsha) is a drug used for the treatment of cancer.

Irinotecan prevents DNA from unwinding by inhibition of topoisomerase 1. In chemical terms, it is a semisynthetic analogue of the natural alkaloid camptothecin.

Its main use is in colon cancer, in particular, in combination with other chemotherapy agents. This includes the regimen FOLFIRI, which consists of infusional 5-fluorouracil, leucovorin, and irinotecan.

Irinotecan received accelerated approval by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in 1996^[1] and full approval in 1998.^[2] During development, it was known as CPT-11.

Mechanism

Irinotecan is activated by hydrolysis to SN-38, an inhibitor of topoisomerase I. This is then inactivated by glucuronidation by uridine diphosphate glucoronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). The inhibition of topoisomerase I by the active metabolite SN-38 eventually leads to inhibition of both DNA replication and transcription.

Interactive pathway map

Click on genes, proteins and metabolites below to link to respective articles. ^[3]

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Irinotecan Pathway edit

Side-effects

The most significant adverse effects of irinotecan are severe diarrhea and extreme suppression of the immune system.

Diarrhea

Irinotecan-associated diarrhea is severe and clinically significant, sometimes leading to severe dehydration requiring hospitalization or intensive care unit admission. This side-effect is managed with the aggressive use of antidiarrheals such as loperamide or Lomotil with the first loose bowel movement.

Immunosuppression

The immune system is adversely impacted by irinotecan. This is reflected in dramatically lowered white blood cell counts in the blood, in particular the neutrophils. The patient may experience a period of neutropenia (a clinically significant decrease of neutrophils in the blood) while the bone marrow increases white cell production to compensate.

Pharmacogenomics

Irinotecan is converted by an enzyme into its active metabolite SN-38, which is in turn inactivated by the enzyme UGT1A1 by glucuronidation.

*28 variant patients

People with variants of the UGT1A1 called TA₇, also known as the "*28 variant", express fewer UGT1A1 enzymes in their liver and often suffer from Gilbert's syndrome. During chemotherapy, they effectively receive a larger than expected dose because their bodies are not able to clear irinotecan as fast as others. In studies this corresponds to higher incidences of severe neutropenia and diarrhea.^[4]

In 2004, a clinical study was performed that both validated prospectively the association of the *28 variant with greater toxicity and the ability of genetic testing in predicting that toxicity before chemotherapy administration.^[4]

In 2005, the FDA made changes to the labeling of irinotecan to add pharmacogenomics recommendations, such that irinotecan recipients with a homozygous (both of the two gene copies) polymorphism in UGT1A1 gene, to be specific, the *28 variant, should be considered for reduced drug doses.^[5] Irinotecan is one of the first widely-used chemotherapy agents that is dosed according to the recipient's genotype.^[6]

References

^ New York Times Article http://www.nytimes.com/1996/06/18/science/new-cancer-drug-approved.html
^ FDA Review Letter http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/1998/20571s8ltr.pdf
^ The interactive pathway map can be edited at WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP46359". http://www.wikipathways.org/index.php/Pathway:WP46359.
^ ^a ^b Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al. (April 2004). "Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan". J. Clin. Oncol. 22 (8): 1382–8. doi:10.1200/JCO.2004.07.173. PMID 15007088. http://www.jco.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15007088.
^ Camptosar® irinotecan hydrochloride injection August 2010 http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=533
^ O'Dwyer PJ, Catalano RB (October 2006). "Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and irinotecan: practical pharmacogenomics arrives in cancer therapy". J. Clin. Oncol. 24 (28): 4534–8. doi:10.1200/JCO.2006.07.3031. PMID 17008691. http://www.jco.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17008691.

External links

Pfizer website
Irinotecan Pathway on PharmGKB

UpToDate Contents

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1. 転移性大腸癌に対する全身化学療法：終了した臨床試験 systemic chemotherapy for metastatic colorectal cancer completed clinical trials
2. 手術不能な転移性大腸癌に対する全身化学療法：治療に関する推奨 systemic chemotherapy for nonoperable metastatic colorectal cancer treatment recommendations
3. 非プラチナ製剤ベースの癌化学療法の神経学的合併症の概要 overview of neurologic complications of non platinum cancer chemotherapy
4. 化学療法剤の腸管毒性 enterotoxicity of chemotherapeutic agents
5. 小腸癌および大腸癌の治療プロトコル treatment protocols for small and large bowel cancer

English Journal

Calpain 2-dependent IκBα degradation mediates CPT-11 secondary resistance in colorectal cancer xenografts.

Fenouille N, Grosso S, Yunchao S, Mary D, Pontier-Bres R, Imbert V, Czerucka D, Caroli-Bosc FX, Peyron JF, Lagadec P.SourceINSERM, U895, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), Equipe Inflammation, Cancer, Cellules Souches Cancéreuses, Nice, France; Université de Nice-Sophia Antipolis, UFR Médecine, Institut Signalisation et Pathologie (IFR 50), Faculté de Médecine, Nice, France.
The Journal of pathology.J Pathol.2012 May;227(1):118-29. doi: 10.1002/path.3034. Epub 2012 Feb 9.
CPT-11 (irinotecan), the first-line chemotherapy for advanced stage colorectal cancer, remains inactive in about half of patients (primary chemoresistance) and almost all initial responders develop secondary resistance after several courses of treatment (8 months on average). Nude mice bearing HT-29
PMID 22069124

Caspase-mediated pro-apoptotic interaction of panaxadiol and irinotecan in human colorectal cancer cells.

Du GJ, Wang CZ, Zhang ZY, Wen XD, Somogyi J, Calway T, He TC, Du W, Yuan CS.SourceTang Center for Herbal Medicine Research Department of Anesthesia & Critical Care Department of Surgery Ben May Department for Cancer Research Committee on Clinical Pharmacology and Pharmacogenomics, The Pritzker School of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL, USA.
The Journal of pharmacy and pharmacology.J Pharm Pharmacol.2012 May;64(5):727-34. doi: 10.1111/j.2042-7158.2012.01463.x. Epub 2012 Feb 21.
Objectives Panaxadiol is a purified sapogenin of ginseng saponins that exhibits anticancer activity. Irinotecan is a second-line anticancer drug, but clinical treatment with irinotecan is limited due to its side effects. In this study, we have investigated the possible synergistic anticancer effe
PMID 22471369

Japanese Journal

Recurrent pulmonary synovial sarcoma effectively treated with amrubicin: A case report

Satoh Hiroaki,Takayashiki Norio,Shiozawa Toshihiro,Miyazaki Kunihiko,Ohara Gen,Kagohashi Katsunori,Kurishima Koichi,Sugita Shintaro,Aoyama Tomoyuki,Hasegawa Tadashi,Hizawa Nobuyuki
Experimental and therapeutic medicine 9(5), 1947-1949, 2015-05
… Despite severe myelotoxicity, platinum‑containing chemotherapies (cisplatin plus irinotecan and carboplatin plus etoposide) were not effective. …
NAID 120005622013

再発小細胞肺がんに対する化学療法 (特集肺がん治療戦略の変貌)

後藤功一
腫瘍内科 = Clinical oncology 15(2), 185-190, 2015-02
NAID 40020372043

ステロイド注腸が奏効したdiversion colitisの1例

山口圭三,谷川雅彦,中山剛一,平川浩明,亀井英樹,内田信治,三原勇太郎,森田道,山口倫,緒方裕,赤木由人
日本大腸肛門病学会雑誌 68(8), 552-557, 2015
78歳女性．直腸癌の診断で腹腔鏡下低位前方切除術，回腸双孔式人工肛門造設術を施行した．術後8ヵ月で人工肛門閉鎖を検討したが，注腸検査後に39℃台の発熱と左側腹部痛が出現した．大腸内視鏡検査ではS状結腸から横行結腸まで易出血性粘膜と潰瘍が存在し，下行結腸の狭小化を伴っていた．生検では炎症細胞浸潤，リンパ濾胞の形成および線維化を認めた．以上からdiversion colitisと診断した．salazo …
NAID 130005092882

Related Pictures

★リンクテーブル★

リンク元	「大腸癌」「イリノテカン」「IRT」
拡張検索	「irinotecan hydrochloride」

「大腸癌」

Irinotecan
Systematic (IUPAC) name
	(S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-; 3,14-dioxo1H-pyrano[3’,4’:6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-; 9-yl-[1,4’bipiperidine]-1’-carboxylate
Clinical data
Trade names	Camptosar
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a608043
Pregnancy cat.	D (Australia, United States)
Legal status	POM (UK), ℞-only (U.S.)
Routes	Intravenous
Pharmacokinetic data
Bioavailability	NA
Metabolism	Hepatic glucuronidation
Half-life	6 to 12 hours
Excretion	Biliary and renal
Identifiers
CAS number	100286-90-6
ATC code	L01XX19
PubChem	CID 60838
DrugBank	DB00762
ChemSpider	54825
UNII	7673326042
KEGG	D08086
ChEMBL	CHEMBL481
Chemical data
Formula	C33H38N4O6 e
Mol. mass	586.678 g/mol (Irinotecan); 623.139 g/mol (Irinotecan hydrochloride); 677.185 g/mol (Irinotecan hydrochloride trihydrate))
	SMILES O=C7OCC=6C(=O)N2C(\c1nc5c(c(c1C2)CC)cc(OC(=O)N4CCC(N3CCCCC3)CC4)cc5)=C/C=6[C@@]7(O)CC;
	InChI InChI=1S/C33H38N4O6/c1-3-22-23-16-21(43-32(40)36-14-10-20(11-15-36)35-12-6-5-7-13-35)8-9-27(23)34-29-24(22)18-37-28(29)17-26-25(30(37)38)19-42-31(39)33(26,41)4-2/h8-9,16-17,20,41H,3-7,10-15,18-19H2,1-2H3/t33-/m0/s1 ; Key:UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N ;
(what is this?) (verify);

　　[★]

英: large bowel cancer
同: 結腸直腸癌, colorectal cancer, CRC, colorectal carcinoma、直腸結腸癌
関: 結腸癌 colon cancer colonic cancer。大腸

first aid step1 2006 p.277

概念

大腸に発生した悪性腫瘍の総称
結腸癌、直腸S状部癌、直腸癌を含む。

疫学

死亡率

日本

男性：第４位(肺＞胃＞肝＞大腸)
女性：第１位(大腸＞胃＞肺＞肝＞乳房＞子宮)

米

3rd most common cancer

リスクファクター(first aid step1 2006 p.277)

colorectal villous adenomas
chronic inflammatory bowel disease (especially ulcerative colitis)
high-fat and low-fiber diets
↑ age
家族性大腸腺腫症 familial adenomatous polyposis (FAP)
遺伝性非ポリポーシス大腸癌 hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)
DCC gene deletion
personal and family history of colon cancer

×Peutz-Jeghers syndromeはリスクファクターではない

好発部位

直腸・S状結腸　＞　上行結腸・盲腸　＞　横行結腸　＞　下行結腸

直腸が50%、S状結腸25% (出典不明)

頻度

肉眼分類

ボールマンの分類に基づく

早期癌

0型(表在型)

0-I型(隆起型)：Ip(隆起型)、Isp(亜有茎型)、Is(無茎型)

0-II型(表面型)：IIa(表面隆起型), IIc(表面陥凹型)

進行癌

1型(腫瘤型)
2型(潰瘍限局型)
3型(潰瘍浸潤型)
4型(びまん浸潤型)

頻度

進行癌：2型(潰瘍限局型) ＞ 3型(潰瘍浸潤型) ＞ 1型(腫瘤型) > 4型(びまん浸潤型)

早期癌を含めると、2型(潰瘍限局型)(80%)に次いで0型(表在型)が多い。

2型で外周の2/3週以上となると、注腸造影でapple core sign として認められる。

病期分類

Dukes分類

A. 癌腫が腸管壁内に限局するもの　←　固有筋層まで(MP。つまりT2)
B. 癌腫が腸壁を貫いて浸潤するが、リンパ節転移のないもの
C. リンパ節転移があるもの

進行病期分類

stage	定義	治療
0	癌が粘膜にとどまっている。(M)	内視鏡
I	癌が大腸壁にとどまっている。(SM,MP)	SM軽度浸潤(＜2cm)では内視鏡、それ以外は手術療法
II	癌が大腸壁の外まで浸潤している。(SS,SE)	手術療法
III	リンパ節転移がある。	手術療法＋補助化学療法
IV	肝転移、肺転移または腹膜播種がある。	手術療法 and/or 化学療法 and/or 放射療法

大腸癌取り扱い規約第7版(2009年)

壁深達度

M：粘膜内まで
SM：粘膜下層まで
MP：固有筋層まで

漿膜を有する部位

SS：MP越えているが漿膜下にとどまる
SE：漿膜表面に露出
SI：他臓器に直接浸潤

漿膜を有しない部位

A：固有筋層を越えて浸潤
AI：他臓器に直接浸潤

進行度

	N0	N1	N2	H1,H2,H3,M1 P1,P2,P3
M	0
SM MP	I	IIIa	IIIb	IV
SS,A SE SI,AI	II	IIIa	IIIb	IV

リンパ節郭清

1群リンパ節郭清：D1：腫瘍付近のリンパ節（傍リンパ節）を切除
2群リンパ節郭清：D2：癌のある腸管を栄養する血管に沿うリンパ節（中間リンパ節）までを切除
3群リンパ節郭清：D3：栄養血管の根元にあるリンパ節（主リンパ節）までを切除

病理

95%が腺癌。高分化型が多い。

症状

腫瘍の局在	右側結腸	左側結腸	S状結腸・直腸
症状	自覚症状に乏しい（貧血、腹部腫瘤、腹痛、まれに腸重積)	イレウス多い、左下腹部痛	血便/粘結弁
症状	下痢	便秘、便通過障害(下血・血便)	便通異常(下痢・便秘、腹部膨満感、しぶり腹、輪状狭窄、糞柱の狭小化)

検査

血液検査

Hb：貧血の徴候がないか

腫瘍マーカー

便潜血

免疫学的便潜血反応：抗ヒトヘモグロビン法

単純X線検査

apple core sign

診断

生検結果による(内視鏡生検)

治療

原則として以下の治療を選択するが、必要に応じて、手術療法、化学療法、放射線療法を組み合わせる。(SSUR.550)

Stage0,StageIの一部：内視鏡的切除

StageI,II：手術療法

StageIII：手術療法＋化学療法

StageIV：手術療法、化学療法、および放射線療法の組み合わせ

早期癌

内視鏡的治療

原則

リンパ節メタなく、腫瘍を一括切除できること。

病期

stage 0 ～ stage I and SM軽度浸潤 and 最大径 2cm以下

適応基準

( M or SM ) and ( 最大経≦2cm ) and ( 肉眼型は問わない )

進行癌

化学療法 (参考3)

補助化学療法：5-FU　＋　ロイコボリン、テガフール・ウラシル(UFT)　＋　ロイコボリン、カペシタビン capecitabine
切除不能進行再発大腸癌：

FOLFIRI療法　→　FOLFOX療法　、　FOLFOX療法　→　FOLFIRI療法　。一次治療にはベバシズマブ、二次治療にはセツキシマブの併用を推奨

FOLFOX療法：fluorouracil(5-FU)、levofolinate(L-LV)、oxaliplatin(L-OHP)
FOLFIRI療法：fluorouracil(5-FU)、levofolinate(L-LV)、irinotecan(CPT-11)

放射線療法
手術療法

stage I～IVで行われる。
原発巣の切除とリンパ節の郭清を行う
転移巣(肝臓、肺)、局所再発に対して：根治性が得られるなら切除。得られないのであれば姑息的治療(肝転移の場合なら、経カテーテル的肝動脈塞栓術
(姑息的に？結腸癌の進展による直腸の狭窄が考慮される場合には)Hartmann手術をおこなう。
(大腸癌の肝転移例に対する手術適応)原発巣が根治的に処理されている場合には積極的に肝切除を行う。肝切除ができない場合は経カテーテル的冠動脈塞栓術を施行(QB.A-194)

術式

結腸癌

結腸部分切除術
回盲部切除術
結腸右半切除術
結腸左半切除術
S状結腸切除術
結腸全摘術

検診

スクリーニング

USPSTF

50-75歳の成人に便潜血・大腸内視鏡を推奨する(A)
85歳以上の高齢者には推奨しない(D)
リスクが有る患者には40歳、ないし発症した親族の年齢の10年前から大腸内視鏡を5年ごとに行う

リスク：2人の大腸癌ないし腺腫性ポリープの家族歴あり

大腸内視鏡であれば10年毎でよいが、これをやらない場合には毎年の便潜血を。

参考

1. がん情報 - 結腸および直腸 Colon and Rectum（C18-C20）

http://ganjoho.ncc.go.jp/data/hospital/cancer_registration/odjrh3000000hrgr-att/20070723022_c18colon_and_rectum.pdf

2. 大腸低分化腺癌,印環細胞癌の臨床病理学的検討

山形県立中央病院外科

平井一郎　池田栄一　飯澤肇　佐藤敏彦　岡部健二　石田卓也　太田陽一

最近11年間の大腸癌手術症例1,260例のうち,低分化腺癌(por)93例,印環細胞癌(sig)7例を臨床病理学的に検討した.また間質結合織の多寡で髄様型(med),中間型(int),硬性型(並1)に3分類した。por,sigはs(a2)以深の進行例が多く,早期癌203例中1例のみであり,癌発生直後より急速に進展すると考えられた。5生率は高分化:67.9%,中分化:423%,por,sig:37.4%で,por,sigは有意に予後不良であった。間質別5生率はmedで79.6%と極めて予後良好だったが,sciには3年生存例がなく,med,int,並i間に有意差が認められた。組織発生の検討では,intは分化型腺癌の浸潤先進部の分化度が低下し低分化部分が優勢となったもので,med,sciは発生初期から低分化腺癌の形態をとる症例が存在すると考えられた。大腸低分化腺癌,印環細胞癌の間質組合織の多寡による3分類は予後,癌組織発生の点で重要である。

http://journal.jsgs.or.jp/pdf/028040805.pdf

3. 大腸癌治療ガイドライン - 日本癌治療学会

http://www.jsco-cpg.jp/guideline/13.html

ガイドライン

大腸癌治療ガイドライン - 日本癌治療学会