Hunter syndrome

ハンター症候群

WordNet

1. a watch with a hinged metal lid to protect the crystal (同)hunting watch
2. someone who hunts game (同)huntsman
3. a person who searches for something; "a treasure hunter"
4. a pattern of symptoms indicative of some disease
5. a complex of concurrent things; "every word has a syndrome of meanings"
6. Englishman and Pre-Raphaelite painter (1827-1910) (同)Holman Hunt, William Holman Hunt
7. British writer who defended the Romanticism of Keats and Shelley (1784-1859) (同)Leigh Hunt, James Henry Leigh Hunt
8. United States architect (1827-1895) (同)Richard Morris Hunt

PrepTutorEJDIC

1. (また『huntsman』)『ハンター』,狩猟家 / 猟八;(特にキツネ狩りの)猟馬 / (…の)追求者;(…を)探求する人《+『for』(『after』)+『名』》
2. (疾患の徴候となる一群の)症徴候,症候群 / (事件・社会的状態などのパターンを示す)徴候形態

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/12/02 09:33:40」(JST)

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ムコ多糖症（ムコたとうしょう、Mucopolysaccharidosis、MPS）は、遺伝的な要因による先天性代謝異常症であるライソゾーム病の一種である。医学上の正式名は「ムコ多糖代謝異常症」。日本では、特定疾患に指定されている。

リソソーム内の加水分解酵素の先天的欠損あるいは異常により、リソソーム内にムコ多糖の一種であるグリコサミノグリカン（GAG）が蓄積する疾患である。GAGは人体内で細胞間結合に寄与する役割がある。

原因となる遺伝子によっていくつかの類型に分けられており、それら遺伝子の染色体上の位置により常染色体劣性遺伝と性染色体劣性遺伝の2種類に分類される。なお、ムコ多糖症I型は前者、ムコ多糖症II型は後者にあたる。

また、同一酵素の欠損あるいは異常は、遺伝子配列等の因子により程度が異なっており、病態の進行度、重篤度は患者間で大きな差が見られる。

ムコ多糖症の病型

ムコ多糖症は以下のようにI型～IX型の病型に分けられている。医療者向け資料などではMPSという略称で使う事が多いようで、例えばムコ多糖症I型の場合MPS Iと表記する。なお、以下の記述中のオーストラリアでの発症率はMeikleらの論文による。ただし、発症例は各病型数十名程度しか存在しないため、統計的誤差は多分に含んでいると考えられる点に注意されたい。

• MPS I型

  リソソーム酵素であるα-L-イズロニダーゼは、GAGの一種であるデルマタン硫酸とヘパラン硫酸のα-L-イズロン酸を加水分解する酵素であり、MPS I患者においては常染色体劣性遺伝により先天的に欠損している。本酵素の欠損によりリソソーム中にデルマタン硫酸やヘパラン硫酸が蓄積することにより、MPS I患者においては慢性かつ進行性の、多様な症状を示す。MPS Iはさらに重症型のMPS I H型（ハーラー症候群; Hurler syndrome）、中間型のMPS I H-S型（ハーラー-シャイエ症候群; Hurler-Scheie syndrome）および軽症型のMPS IS型（シャイエ症候群; Scheie syndrome）に分類される。オーストラリアでの発症率は148,000人に1人である。

  1994年、組換えα-L-イズロニダーゼのCHO細胞内での過剰発現系が構築され、また、1997年にはα-L-イズロニダーゼ欠損マウスの作成により本病態のモデル動物が作成された。2001年には酵素補充療法によるMPS Iの臨床試験結果が発表され、実際の患者（10名）への本酵素補充により肝脾腫の縮小、身長と体重の増加、肩と肘関節の動きの改善、睡眠時無呼吸頻度の低下、心不全状態の改善といった効果が認められた。一方、半数（5名）の患者にアレルギー症状である蕁麻疹が発生し、また、ほぼ半数（4名）の患者で中和抗体が認められ、一定の副作用が観察されたことも事実である。

  本薬はGenzymeによりAldurazymeとして製剤化され、アメリカ合衆国、EUでは2003年に承認された。また日本においてもアウドラザイム（一般名:ラロニダーゼ（遺伝子組換え））という商品名で2006年に製造販売承認された。本製剤を週1回点滴静脈投与することによりMPS I患者で不足している酵素を外的に補充することで、MPS I患者が有する特有の諸症状の改善に寄与する。ただし、タンパク質は一般に血液脳関門を通過できないため、中枢神経症状に対する有効性は認められていないことに注意が必要である。なお、動物実験ではあるがくも膜下腔内投与を行うことにより、中枢神経症状の改善が見られることが報告されており、血液脳関門の中枢神経側に安全に投与する技術が開発された場合、ムコ多糖症による中枢神経症状も改善される可能性がある。

• MPS II型

  MPS II型（ハンター症候群; Hunter syndrome）はCharles A. Hunter（1873年-1955年）によりはじめて報告された疾患であり、イズロン酸-2-スルファターゼの先天的欠損によりGAGの分解ができずに細胞内のリソソームに蓄積することにより引き起こされるものである。本タンパク質はゲノム上ではX染色体上に位置しており、従って本疾患は性染色体劣性遺伝による遺伝性代謝異常症である。

  本疾患を有している新生児は、出生した時点では他の新生児と外見上の違いは見られないが、成長に伴い、騒音呼吸を初発症状として気道感染、肝脾腫を経て、1～2歳ごろから特徴的な身体機能（特徴的な顔貌、骨変化、角膜混濁、関節の可動性低下）や精神発達遅滞が観察される。本疾患は進行性のものであり、重症の場合は成人することなく死亡する。しかし、循環器系に問題を有しない場合は若年で致死することは少なく、軽症の場合は精神発達遅滞が見られないこともある。尿中にムコ多糖であるデルマタン硫酸、ヘパラン硫酸が多量に排泄されることも知られている。

  MPS IIは日本における本疾患の約半分を占めており、日本における患者数は120～140人とされている。またオーストラリアにおいては約136,000人に1人の新生児が本疾患を発する。前述の通り本疾患は進行性のものであるため、可能な限り早期に鑑別し、早期に治療を開始する必要があった。しかしながら、従来は骨髄移植か対症療法しか治療法の選択肢が無く、文字通りの難病である。

  前述の通り、本疾患は1917年にHunterにより報告され、その後の研究により、患者らは何らかの酵素が欠損していることが明らかとなったが、永年その原因は不明であった。しかし、1973年、Bachらにより患者らが欠損している酵素がイズロン酸-2-スルファターゼであることが明らかとなり、さらに1990年にはWilsonらにより本酵素がクローニングされ、遺伝子配列が明らかとなったことにより、この遺伝病への治療の道が拓かれた。2006年、2007年には本酵素を用いた酵素補充療法の臨床試験結果が報告された。患者において6分間歩行試験での歩行距離延長及び尿中GAG排泄量の減少が観察され、本療法の有効性が証明された。

  本酵素はElapraseとして米国及び欧州ではShireにより発売され、日本においてもエラプレース（一般名:イデュルスルファーゼ（遺伝子組換え））という商品名で2007年に製造販売承認された。本酵素を週1回点滴静脈内投与することによりイズロン酸-2-スルファターゼを体内に補充し、リソソーム中に蓄積したGAGを分解し、症状の進行を遅らせることが可能となった。ただし、タンパク質は血液脳関門を通過できないため、中枢神経症状に対する有効性は認められていないことに注意が必要である。

• MPS III型 - サンフィリッポ症候群 (Sanfilippo syndrome)

  1963年にSanfillipoらがヘパラン硫酸尿と知能障害を特徴とする症例を発表したのが疾患名の由来である。蓄積するGAGはヘパラン硫酸で、尿中への大量排泄が認められるが、高値を示さない場合もあるので尿中GAGの定性分析による確認が必要である。

  MPS IIIは欠損酵素の違いによりMPS III-A型～III-D型の4つの亜型に分類されるが、臨床症状はほとんど同じである（欠損酵素はIII-A型：ヘパラン N-スルファターゼ、III-B型：α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、III-C型：アセチルCoA α-グルコサミニド N-アセチルトランスフェラーゼ、III-D型：N-アセチルグルコサミン-6-スルファターゼ）。遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。日本のMPS IIIの患者数は、衛藤班による平成13年の全国調査では19例であった。オーストラリアでの発症率はIII-A、III-B、III-C及びIII-D型がそれぞれ169,000、230,000、593,000、514,000人に1人。

  重度の精神発達の遅滞が主症状であり、骨・関節異常や肝脾腫といった症状は軽度である。4～5歳頃から睡眠障害や精神運動発達の遅滞が現れ、多くの場合、多動かつ攻撃的である。症状が進行するにつれ興奮性が強くなり、けいれん発作を合併することも多い。運動機能は末期まで保たれることが多いが次第に歩行困難をきたし、最終的には歩行不能、要重介護状態となる。寿命は概ね20歳代である。

  MPS IIIは中枢神経系の症状が主徴であるため骨髄移植等の効果が期待し難く、その治療は対症療法に限られている。

• MPS IV型 - モルキオ症候群 (Morquio syndrome)

  1929年にMorquioら及びBrailsfordららにより各々独立に詳細な報告がなされた疾患である。後年、尿中にGAGの一種であるケラタン硫酸の排泄が報告され、ムコ多糖症であることが明らかとなった。

  欠損酵素の違いによりMPS IV-A型とMPS IV-B型の亜型があるが、圧倒的にIV-A型のほうが多い（欠損酵素はIV-A型：N-アセチルガラクトサミン-6-スルファターゼ（GALNS）、IV-B型：β-ガラクトシダーゼ）。遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。日本のMPS IVの患者数は、衛藤班による平成13年の全国調査では32例であった。オーストラリアでの発症率はIV-A型が206,000人に1人。

  骨及び関節障害が特徴的で、ムコ多糖症の中でも最も強い骨変形を示す。MPS IV-Aの重症型の場合、出生直後から胸腰椎の後・側湾、胸骨の突出といった変形が認められる。幼児期以降、短胴性の低身長、股関節等の形成不全を伴う四肢変形、脊椎側湾症/後湾症、環軸椎亜脱臼といった骨変形症状が著しくなる。特に環軸椎亜脱臼は生命予後に直接影響するので管理が重要である。関節障害は他のムコ多糖症と異なり、関節の過伸展や靭帯弛緩により不安定性をきたすのが特徴である。そのほかの臨床症状としては角膜混濁、難聴、心臓弁膜症がみられる。なお、精神発達の遅滞はなく知能は正常である。無治療の場合、10歳代後半に環軸椎亜脱臼に伴う呼吸不全等で死亡することが多い。軽症型の場合でも同様の症状が認められるが、その程度は軽度で進行も比較的に緩序であり、成人以降まで生存することが多い。

  MPS IV-B型の症状もIV-A型の場合と同じであるが、比較的に軽度でIV-A軽症型に近い。生命予後は良いといわれている。

  MPS IVの治療は骨髄移植術の効果が乏しいため、対症療法が中心である。現在のところ、酵素補充療法の薬剤は承認されていない。

• MPS VI型 - マロトー・ラミー症候群 (Maroteaux-Lamy syndrome)

  1963年にMaroteauxら、及び1965年にMaroteauxとLamyが、尿中に大量のデルマタン硫酸の排泄を認める兄妹例を報告したことが疾患名の由来である。

  MPS VIは乳児期から症状が現れて急速に進行する重症型をMPS VI-A型(急速進行型)、緩徐に進行する軽症型をMPS VI-B型(緩徐進行型)と分類することがあるが、いずれも欠損酵素はN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼで、症状の進行度の相違のみに基づく分類であり、基本的に同じ病態である。責任酵素の遺伝子座は5q13.3で遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。日本のMPS IVの患者数は、衛藤班による平成13年の全国調査では5例で、ムコ多糖症の中でも少ない部類に入るが、ブラジルでは100例以上の患者が同定されており地域的な偏りがある。オーストラリアでの発症率は242,000人に1人。

  急速進行型MPS VIの臨床症状はHurler症候群(重症型のMPS I)と類似しているが、基本的に精神遅滞はなく知能は正常であるのが特徴である。出生直後から特有顔貌、水頭症や胸骨等の形態異常が認められ、5～7歳頃には成長が止まるため著しい低身長となる。また気道感染(風邪)を繰り返しやすい。疾患の進行につれて重度の関節拘縮に伴う運動制限、強い骨変形、角膜混濁や視力障害、滲出性中耳炎や難聴、肝脾腫、臍・鼠径ヘルニア、気道狭窄に伴う呼吸困難や睡眠時無呼吸、心臓弁膜症、手根管症候群等の神経症状といった種々の障害をきたす。無治療の場合、10歳代後半から20歳代前半に心不全や肺炎等に伴う呼吸不全で死亡することが多い。

  緩徐進行型でも手指の運動制限や手根管症候群といった症状が認められるが、青年期以降まで症状が現れずに成人することもある。しかしながら末期には顕著な消耗性の症状をきたすことが多い。寿命は概ね40歳代だが、50歳以降まで生存した例もある。

  MPS VIの治療薬としては、酵素補充療法薬ナグラザイム（一般名:ガルスルファーゼ（遺伝子組換え））が2008年3月に承認された。なお、米国、EUでの販売名はNAGLAZYME (galsulfase)である。外国での臨床試験において、12分間歩行試験や3分間階段昇段試験にて持久力の改善効果が証明され、またナグラザイム治療開始直後から尿中GAGの顕著な低下作用が示された。安全性については、抗原抗体反応に起因すると考えられる副作用が現れる可能性があるが、概ねコントロール可能であった。ナグラザイム治療によりMPS VIの症状改善、もしくは進行を遅らせられることが期待される。

• MPS VII型 - スライ病、スライ症候群 (Sly syndrome)

  オーストラリアでの発症率は726,000人に1人

• MPS IX型

  全世界で数例の患者が報告されているのみ

なお、MPS V(5型)とMPS VIII(8型)は欠番である。

症状と特徴

進行性の病気でありムコ多糖が蓄積することにより、ほぼ全身の臓器や組織が障害される。主な臨床症状は下記のようなものがある（但し、型や個人差によって症状は大きく異なるため一概には言えない）。患者は徐々に衰弱する。寿命は重症の場合10歳から15歳までの間であるといわれる。軽症の場合では成人している患者も少なくない。

• 低身長
• 骨・関節の異常
• 特異顔貌（ガーゴイル様顔貌…外国では侮蔑的な場合もあるので注意）
• 知能障害
• 水頭症
• 角膜混濁、視力障害
• 難聴、聴力喪失・反復性の中耳炎
• 上気道や肺の易感染性（風邪を引きやすく、重篤化しやすい）
• 呼吸困難
• いびき・睡眠時無呼吸
• 心臓の異常（心臓弁膜症）

治療法

遺伝的要因によるものなので根治治療は難しい。現時点では胎児あるいは新生児の時点、すなわちできる限り早期に診断するのが治療には重要と考えられている。もちろん、これら遺伝子診断は倫理学的には解決しなければ問題が多いのも現実であるが、早期診断・早期治療はムコ多糖症の症状進行を食い止めるには有効な手段である。なお、治療法については確立されていないものも含め下記のようなものがある。

• 対症療法
• 酵素補充療法（Enzyme replacement therapy）

  現在の医学水準では最も現実的で、かつ有効と考えられている治療法。ムコ多糖を分解する酵素（患者は、ムコ多糖を分解する酵素を先天的に欠損し、あるいは産生能が不足している）を製剤化し、点滴投与により補充する治療法。2010年8月現在、日本においてはI型（1型）、II型（2型）及びVI型（6型）の治療剤の製造販売が承認されている。ただし、これら酵素は血液脳関門を越えられないため、I型やII型における中枢神経症状には効能を示さないとされている。なお、VI型については現在のところ中枢神経症状を示さないとされているため、VI型については酵素補充療法が他の病型に比べ有効度が高いものと見込まれている。

  • MPS IV-A型（4A型）は現在、米国BioMarin社が酵素製剤の臨床試験を実施中である。
• 骨髄移植
• 造血幹細胞移植
• 遺伝子治療

支援団体

日本ムコ多糖症親の会（MPS親の会）

• 1986年設立の患者団体。1988年に第１回交流会を開催。概ね一年ごとに東京と大阪で交互に（2010年は東京）、会員や医師達の交流会が実施されている。交流会は、患者家族や医師達との交流、情報交換等の中心的な役割をになってきている。
• 現在の組織は、患者家族からなる「家族会員」と患者家族ではない会員の「賛助会員」から成り立っている。
• 2007年4月14日に群馬県草津町で行われた自転車のヒルクライム競技大会「第12回ツールド草津」では写真、ポスターを掲示した展示ブースを設置した。多くのライダーが親の会のシンボルマークのステッカーを車体等に貼り、ＰＲに貢献した。実行委員会から大会参加料収入の一部が寄付された。
• IV-A型(4A型,モルキオ病)の治療薬の製品化を目指すイノテック・バイオテクノロジ社に対して治験に日本人患者を参加させることを求める請願署名の募集が行われている。

ムコ多糖症支援ネットワーク

• 日本のムコ多糖症患者のために、行政・国会・製薬会社等関係各所に対し働きかけて、治療薬の開発、治療薬の製造販売の早期承認や新生児マススクリーニングの実現に向けての活動を行っている任意団体。（2007年9月から2009年3月31日までは、特定非営利活動法人であった）2005年5月8日に放送された日本テレビのドキュメント番組『NNNドキュメント'05 「1億3千万分の1 =0ですか？」』を観たバンドネオン奏者の小松亮太が、2005年8月21日に母校である東京都足立区立の小学校にてチャリティライブを実施し、その収益を元に2005年8月に任意団体として発足した。小松亮太はその後もムコネットの活動告知や協力を呼びかけるなど、積極的な患者支援活動を行っている。
• レゲエグループの湘南乃風もムコネットとの協同で、患者支援活動を行っている。2007年2月4日、日本テレビ放送網系列の情報番組『THE・サンデー』がこの模様を放送した。反響により、2月18日にも放送された。メンバーの若旦那が支援のために書き下ろされた曲「みんなのうた」は、ムコネットのWebサイトで聴くことができる。9月2日放送の同番組において、司会者の徳光和夫が第1次安倍改造内閣で厚生労働大臣に就任したばかりの舛添要一へのインタビューにおいて、番組と湘南乃風が行ってきた同疾病に対する活動の報告をし、活動への支援を呼びかけた。これに対し舛添は、支援を検討すると発言した。
• 疾病の認識促進や支援を呼びかけるために、だいだい色のオリジナルのTシャツ（ムコネットTシャツ）を着用してランニング大会等に参加する活動が全国各地の有志により行われている。

関連項目

• 特定疾患
• ライソゾーム病
• ムコ多糖
• 先天性代謝異常症

外部リンク

• ムコ多糖症親の会
• ムコ多糖症支援ネットワーク (ムコネット)
• Kid's Energy - 医療情報Q&A＜ムコ多糖症ハンドブック＞

参考文献

wiki en

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Hunter syndrome
Classification and external resources
Specialty	endocrinology
ICD-10	E76.1
ICD-9-CM	277.5
OMIM	309900
DiseasesDB	6050
MedlinePlus	001203
eMedicine	ped/1029
Patient UK	Hunter syndrome
MeSH	D016532
GeneReviews	Mucopolysaccharidosis Type II

Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis II (MPS II), is a lysosomal storage disease caused by a deficient (or absent) enzyme, iduronate-2-sulfatase (I2S). The accumulated substrates in Hunter syndrome are heparan sulfate and dermatan sulfate. The syndrome has X-linked recessive inheritance.

Signs and symptoms

The symptoms of Hunter syndrome (MPS II) are generally not apparent at birth, but usually start to become noticeable after the first year of life. Often, the first symptoms of Hunter syndrome may include abdominal hernias, ear infections, runny noses, and colds. Since these symptoms are quite common among all infants, they are not likely to lead a doctor to make a diagnosis of Hunter syndrome right away. As the buildup of glycosaminoglycans (GAG) continues throughout the cells of the body, signs of Hunter syndrome become more visible. Physical appearances of many children with Hunter syndrome include a distinctive coarseness in their facial features, including a prominent forehead, a nose with a flattened bridge, and an enlarged tongue. For this reason, unrelated children with Hunter syndrome often look alike. They may also have a large head as well as an enlarged abdomen. Many continue to have frequent infections of the ears and respiratory tract.

The continued storage of GAG in cells can lead to organs being affected in important ways. The thickening of the heart valves along with the walls of the heart can result in progressive decline in cardiac function. The walls of the airway may become thickened as well, leading to breathing problems while sleeping (obstructive airway disease) and noisy breathing generally. People with Hunter syndrome may also have limited lung capacity due to pulmonary involvement. As the liver and spleen grow larger with time, the belly may become distended, making hernias more noticeable. All major joints (including the wrists, elbows, shoulders, hips, and knees) may be affected by Hunter syndrome, leading to joint stiffness and limited motion. Progressive involvement of the finger and thumb joints results in decreased ability to pick up small objects. The effects on other joints, such as hips and knees, can make it increasingly difficult to walk normally. If carpal tunnel syndrome develops, a common symptom even in young children with Hunter syndrome, a further decrease in hand function can occur. The bones themselves may be affected, resulting in short stature. In addition, pebbly, ivory-colored skin lesions may be found on the upper arms and legs and upper back of some people with Hunter syndrome. The presence or absence of the skin lesions is not helpful, however, in predicting clinical severity in Hunter syndrome. Finally, the storage of GAG in the brain can lead to delayed development with subsequent mental retardation and progressive loss of function. The rate and degree of progression may be different for each person with Hunter syndrome.

Although Hunter syndrome is associated with a broad spectrum of clinical severity, two main forms can be recognized - severe and mild/attenuated. The differences between the severe and attenuated forms are mainly due to the progressive development of neurodegeneration in the severe form. It is important to note, however, that though the terms "attenuated" or "mild" are used by physicians in comparing people with Hunter syndrome, the effects of even mild disease are quite serious. Between the two main forms of disease, and even within them, two of the most significant areas of variability concern the degree of mental retardation and expected lifespan. Some people who have Hunter syndrome experience no mental handicaps and live into their 20s or 30s; there are occasional reports of people who have lived into their 50s or 60s. Since the implementation of enzyme replacement therapy for Hunter syndrome, lifespans for those without mental handicaps are expected to lengthen since their physical disease appears to improve or stabilize with such treatment. The quality of life remains high in a large number of people, and many adults are actively employed.

In contrast, others with Hunter syndrome develop severe mental impairment and have life expectancies of 15 years or fewer often due to neurodegeneration or physical complications from the disease. The age at onset of symptoms and the presence/absence of behavioral disturbances are predictive factors of ultimate disease severity in very young patients. Behavioral disturbances can often mimic combinations of symptoms of attention deficit hyperactivity disorder, autism, obsessive compulsive disorder, and/or sensory processing disorder, although the existence and level of symptoms may differ in each affected child. They often also include a lack of an appropriate sense of danger, and aggression. The behavioral symptoms of Hunter syndrome generally precede neurodegeneration and often increase in severity until the mental handicaps become more pronounced.

Pathophysiology

Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis II (MPS II), is a serious genetic disorder that primarily affects males (X-linked recessive). It interferes with the body's ability to break down and recycle specific mucopolysaccharides, also known as glycosaminoglycans or GAG. Hunter syndrome is one of several related lysosomal storage diseases called the MPS diseases.

In Hunter syndrome, GAG builds up in cells throughout the body due to a deficiency or absence of the enzyme iduronate-2-sulfatase (I2S). This buildup interferes with the way certain cells and organs in the body function and leads to a number of serious symptoms. As the buildup of GAG continues throughout the cells of the body, signs of Hunter syndrome become more visible. Physical manifestations for some people with Hunter syndrome include distinct facial features and large head. In some cases of Hunter syndrome, central nervous system involvement leads to developmental delays and nervous system problems. Not all people with Hunter syndrome are affected by the disease in exactly the same way, and the rate of symptom progression varies widely. However, Hunter syndrome is always severe, progressive, and life-limiting, even when diagnosed as the "mild" or "attenuated" form.

Genetics

Since Hunter syndrome is an inherited disorder (X-linked recessive) that primarily affects males, it is passed down from one generation to the next in a specific way. Nearly every cell in the human body has 46 chromosomes, with 23 derived from each parent. The IDS gene is located on the X chromosome. Females have two X chromosomes, one inherited from each parent, whereas males have one X chromosome that they inherit from their mother and one Y chromosome that they inherit from their father.

If a male has an abnormal copy of the IDS gene, he will develop Hunter syndrome. A male can obtain an abnormal copy of the IDS gene in one of two ways. His mother is often a carrier; i.e., she has one abnormal and one normal IDS gene, and she passes along the abnormal gene to him. Alternatively, during egg and sperm formation, a mutation can develop in the IDS gene on his X chromosome. In this second case, the mother is not a carrier and the risk of a spontaneous mutation occurring again in a future sibling is low but not zero. Females can carry one abnormal copy of the IDS gene, and are usually not affected.

Biochemistry

The human body depends on a vast array of biochemical reactions to support critical functions, including the production of energy, growth and development, communication within the body, and protection from infection. Another critical function is the breakdown of large biomolecules, which is the underlying problem in Hunter syndrome (MPS II) and related storage disorders.

The biochemistry of Hunter syndrome is related to a problem in a part of the connective tissue of the body known as the extracellular matrix. This matrix is made up of a variety of sugars and proteins and helps to form the architectural framework of the body. The matrix surrounds the cells of the body in an organized meshwork and functions as the glue that holds the cells of the body together. One of the parts of the extracellular matrix is a complex molecule called a proteoglycan. Like many components of the body, proteoglycans need to be broken down and replaced. When the body breaks down proteoglycans, one of the resulting products is mucopolysaccharides, otherwise known as glycosaminoglycans (GAGs). There are several types of GAG, each found in certain characteristic places in the body.

In Hunter syndrome, the problem concerns the breakdown of two GAGs: dermatan sulfate and heparan sulfate. The first step in the breakdown of dermatan sulfate and heparan sulfate requires the lysosomal enzyme I2S. In people with Hunter syndrome, this enzyme is either partially or completely inactive. As a result, GAG build up in cells throughout the body, particularly in tissues that contain large amounts of dermatan sulfate and heparan sulfate. As this buildup continues, it interferes with the way certain cells and organs in the body function and leads to a number of serious symptoms. The rate of GAG buildup is not the same for all people with Hunter syndrome, resulting in a wide spectrum of medical problems.

Diagnosis

The visible signs and symptoms of Hunter syndrome (MPS II) in younger people are usually the first clues leading to a diagnosis. In general, the time of diagnosis usually occurs from about 2 to 4 years of age. Doctors may use laboratory tests to provide additional evidence that an MPS disorder is present, before making a definitive diagnosis, by measuring the iduronate-2-sulfatase (I2S) enzyme activity. The most commonly used laboratory screening test for an MPS disorder is a urine test for GAGs. It is important to note that the urine test for GAGs can occasionally be normal and yet the child still may have an MPS disorder. A definitive diagnosis of Hunter syndrome is made by measuring I2S activity in serum, white blood cells, or fibroblasts from skin biopsy. In some people with Hunter syndrome, analysis of the I2S gene can determine clinical severity. Prenatal diagnosis is routinely available by measuring I2S enzymatic activity in amniotic fluid or in chorionic villus tissue.

Treatment

Because of the very specific nature of the illness, treatment has been proven very difficult. The treatment for this disorder can usually be specifically determined for each patient, because all cases are different.

Palliative treatment

Due to the nature of the illness, and absence of a really efficient treatment, it is important to emphasize the need for extensive palliative treatment against the diverse symptoms. Their objective is to reduce the effects of the deterioration of many bodily functions. In light of the diversity of symptoms, it is quite common to use a wide spectrum of palliative strategies where surgery and therapies are often pivotal.

Bone marrow transplantation

For a long time, the most efficient approach had been to use bone marrow graft, or hematopoietic stem cell transplantation. They each have the advantage of providing a new source of the missing I2S. However, the results have been considered imperfect at best.

While this treatment alternative is able to improve or stop the progression of some of the so-called physical symptoms, it does not prevent the eventual cognitive regression that occurs in Hunter syndrome patients who are cognitively affected, although it may slow such regression early on. Therefore, for attenuated patients, this may still serve as a viable treatment option because of its more permanent nature, possibly even equivalent to weekly enzyme replacement therapy, resulting in much improved life expectancy.

However, even for attenuated patients, it is a major intervention with significant mortality risks and potential for life-threatening or altering complications such as graft-versus-host disease. For cognitively affected patients, without solving the challenge of cognitive regression, at best it is limited as a permanent treatment alternative. Because of all these reasons, bone marrow grafts or hematopoietic stem cell transplantation have seen a decrease in their application as Hunter syndrome treatment.

Idursulfase

Idursulfase, a purified form of the lysosomal enzyme iduronate-2-sulfatase produced by recombinant DNA technology in a human cell line, underwent clinical trial in 2006 and was subsequently approved by the United States Food and Drug Administration as an enzyme replacement treatment for Hunter syndrome. See the "External Links" below for two sites that provide extensive information about the enzyme idursulfase, which is sold commercially as Elaprase™.

Epidemiology

There are estimated to be approximately 2,000 people afflicted with Hunter syndrome worldwide, 500 of whom live in the United States. There are 2 Hunter syndrome patients in New Zealand. There are 6 Hunter syndrome patients in Ireland, at least 1 case in Iran, 1 case in Saudi Arabia, 1 case in Chile, 1 case in Pakistan, 20 cases in the Philippines, 1 case in the West Bank (Palestine) and 70 Hunter syndrome patients reported in Korea. There is one case in the city of Kolkata and, as broadcast on local media channel, CCN Siliguri on 1 April 2015, a boy in the city of Siliguri, West Bengal, India. In Gangtok, the 8-year-old son of the editor of 'Voice of Sikkim' also suffers from the disease.

A study in the United Kingdom indicated an incidence among males of approximately 1 in 130,000 male live births.

History

The syndrome is named after physician Charles A. Hunter (1873–1955), who first described it in 1917. Born in Scotland, Hunter emigrated to Canada and had a medical practice in Winnipeg, Manitoba.

Notable cases

On July 24, 2004, Andrew Wragg, 38, of Worthing, West Sussex, England, suffocated his 10-year-old son Jacob with a pillow, because of the boy's disabilities related to Hunter syndrome. On December 13, 2005, Andrew Wragg walked out of Lewes Crown Court a free man after a jury determined that he did not murder his 10-year-old son, who was diagnosed with Hunter syndrome. A military security specialist, Wragg also claimed that he was under stress after returning from the war in Iraq. He denied murdering Jacob, but pleaded guilty to manslaughter by reason of diminished capacity. Mrs. Justice Anne Rafferty, calling the case "exceptional", gave Wragg a two-year prison sentence for manslaughter, then suspended his sentence for two years. Rafferty said there was "nothing to be gained" from sending Wragg to prison for the crime.

Research

Beginning in 2010, a Phase I/II clinical trial evaluated intrathecal injections of a more concentrated dose of idursulfase than the intravenous formulation used in enzyme replacement therapy infusions, in hopes of preventing the cognitive decline associated with the severe form of the condition. Results were reported in October 2013. A Phase II/III clinical trial began in 2014.

See also

• Hurler syndrome
• Prenatal testing
• Genetic counseling

References

External links

• MPSsociety.org, National MPS Society of the U.S.
• The MPS Society of the UK, The MPS Society of the UK. Their "Guide to MPS II" is an excellent downloadable .pdf file on this Web page -- an absolutely outstanding 9-page resource.
• The Canadian MPS Society, The Canadian Society for Mucopolysaccharide & Related Diseases Inc., also known as the Canadian MPS Society
• The Australian MPS Society, The Australian MPS Society
• MPS II CME Online Course, MPS II Continuing Education Course (targeted at health care professionals) that is accredited by New York University's Post-Graduate School of Medicine
• Hunterpatients.com Site from Shire, the manufacturer of Elaprase™ (idursulfase), the treatment enzyme for MPS II
• GeneReview/NIH/UW entry on Mucopolysaccharidosis Type II
• Elaprase.com, Site from Shire, the manufacturer of Elaprase™ (idursulfase), the treatment enzyme for MPS II
• ClinicalTrials.gov
• Datagenno - MPS II This is simply a list of MPS II-associated signs and symptoms, with a few explanatory photographs for some items in the list.
• About.com, "Hunter Syndrome"

UpToDate Contents

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• 1. ムコ多糖症：臨床的特徴および診断mucopolysaccharidoses clinical features and diagnosis [show details]
  …although they have significant disability. Most die in their middle decades. MPS II (MIM #309900) is also known as Hunter syndrome. This X-linked disorder is caused by a deficiency of iduronate 2-sulfatase …
• 2. ムコ多糖症：治療mucopolysaccharidoses treatment [show details]
  …function and the 12-minute walk test . Intrathecal therapy remains experimental. ERT for MPS II (Hunter syndrome) with recombinant human iduronate sulfatase (idursulfase) is licensed for use in many countries …
• 3. ムコ多糖症：合併症mucopolysaccharidoses complications [show details]
  …Patients with MPS II have accelerated growth in the first three years of life but subsequently have decreased growth velocity . The adolescent growth spurt occurs earlier in boys with MPS II. Enzyme replacement …
• 4. 小児の聴覚障害：病因hearing loss in children etiology [show details]
  …this type of hearing loss . Among the X-linked disorders associated with SNHL are Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis 2), Alport syndrome, X-linked congenital SNHL, and early onset progressive SNHL .…
• 5. 回転性めまいの原因causes of vertigo [show details]
  …rotational vertebral artery syndrome (also called rotational vertebrobasilar insufficiency or bow hunter syndrome) refers to a rare but well-documented phenomenon of symptomatic vertebral artery compression…

English Journal

• Serotonin Syndrome: Analysis of Cases Registered in the French Pharmacovigilance Database.

• Abadie D1, Rousseau V, Logerot S, Cottin J, Montastruc JL, Montastruc F.
• Journal of clinical psychopharmacology.J Clin Psychopharmacol.2015 Aug;35(4):382-8. doi: 10.1097/JCP.0000000000000344.
• BACKGROUND: More information would be required for a better understanding of the actual circumstances of serotonin syndrome (SS) occurrence in routine clinical practice.AIM: The objective of the study was to analyze characteristics of SS French pharmacovigilance reports, especially involved drugs an
• PMID 26082973

• Endovascular Embolization of a Nondominant Vertebral Artery Compressed by an Osteophyte to Prevent Recurrence of Vertebrobasilar Infarctions.

• Thomas B1, Barreau X2, Pointillart V3, Sibon I1, Renou P4.
• Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association.J Stroke Cerebrovasc Dis.2015 Jul 6. pii: S1052-3057(15)00316-X. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.05.033. [Epub ahead of print]
• BACKGROUND: Vertebral artery compression by cervical osteophyte is a rare cause of vertebrobasilar ischemic stroke. This mechanism of stroke has been reported as the Bow Hunter syndrome defined by vertebrobasilar insufficiency because of mechanical stenosis of the vertebral artery at the cervical le
• PMID 26159645

• Peri-operative Levosimendan in Patients Undergoing Cardiac Surgery: An Overview of the Evidence.

• Shi WY1, Li S2, Collins N3, Cottee DB4, Bastian BC3, James AN2, Mejia R2.
• Heart, lung & circulation.Heart Lung Circ.2015 Jul;24(7):667-672. doi: 10.1016/j.hlc.2015.03.007. Epub 2015 Mar 24.
• Levosimendan, a calcium sensitiser, has recently emerged as a valuable agent in the peri-operative management of cardiac surgery patients. Levosimendan is a calcium-sensitising ionodilator. By binding to cardiac troponin C and reducing its calcium-binding co-efficient, it enhances myofilament respon
• PMID 25862519

Japanese Journal

• ハンター症候群3症例の麻酔経験

• 小谷 百合子,松浦 正,森 隆 [他]
• 麻酔 60(7), 846-849, 2011-07
• NAID 40018909624

• LCR-initiated rearrangements at the IDS locus, completed with Alu-mediated recombination or non-homologous end joining

• Oshima Junko,Lee Jennifer A.,Breman Amy M. [他]
• Journal of human genetics 56(7), 516-523, 2011-07
• NAID 40018903044

Related Links

• ムコ多糖症 - Wikipedia

MPS II型（ハンター症候群; Hunter syndrome）はCharles A. Hunter（1873年-1955年 ）によりはじめて報告された疾患であり、イズロン酸-2-スルファターゼの先天的欠損 によりGAGの分解ができずに細胞内のリソソームに蓄積することにより引き起こされる もの ...

Related Pictures

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★リンクテーブル★

リンク元	「網膜色素変性症」「ハンター症候群」
関連記事	「syndrome」

「網膜色素変性症」

　　[★]

英

pigmentary degeneration of the retina

ラ

degeneratio pigmentosa retinae, retinitis pigmentosa

関

網膜色素変性、色素性網膜症、色素性網膜炎、桿体錐体ジストロフィー、色素上皮網膜変性、夜盲症、難病

[show details]

網膜色素変性症 : 約 222,000 件
網膜色素変性 : 約 235,000 件

概念

• 特定疾患治療研究事業の対象疾患である難病である。

遺伝形式

• 常染色体劣性遺伝　＞　常染色体優性遺伝　＞　X連鎖劣性遺伝

症状

症状は通常両眼性である。進行は緩徐に進行する。

• 夜盲
• 視野狭窄：輪状暗点(初期)、求心性視野狭窄(末期)
• 視力低下：周辺視力低下、最終的には失明、。

検査

• 眼底検査：網膜動脈狭細化、蝋状の視神経乳頭萎縮、骨小体様色素沈着(必ずしも見られない)
• 傾向眼底検査
• 暗順応検査
• 網膜電図：(初期から見られる)振幅低下・消失
• 視野検査：(初期)輪状暗点、求心性視野狭窄

認定基準

参考1

• 1 自覚症状

• 1) 夜盲
• 2) 視野狭窄
• 3) 視力低下

• 2 臨床検査所見

• 1) 眼底所見

• 網膜血管狭小
• 粗糙胡麻塩状網膜(ごま塩眼底？？)
• 骨小体様色素沈着
• 白点状

• 2) 網膜電図の振幅低下又は消失
• 3) 蛍光眼底造影所見で網膜色素上皮萎縮による過蛍光

合併症

• 嚢胞様黄斑浮腫、白内障、緑内障
• 難聴を伴う物が少なからずある。(参考2)

網膜色素変性を伴う疾患

• バッセン・コーンツヴァイク症候群 Bassen-Kornzweig syndrome
• コケイン症候群 Cockayne syndrome
• ハンター症候群 Hunter syndrome
• ハーラー症候群 Hurler syndrome
• カーンズ・セイヤー症候群 Kearns-Sayre syndrome
• ローレンス・ムーン・バルデー・ビードル症候群 Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome
• レフサム症候群 Refsum syndrome
• アッシャー症候群 Usher syndrome

網膜色素変性の類変疾患(網脈絡膜変性疾患)

→網脈絡膜ジストロフィー

参考

• 1. 網膜色素変性症 - 難病情報センター

http://www.nanbyou.or.jp/entry/337

• 2. 難聴＋網膜色素変性

http://homepage1.nifty.com/jibiaka50/nantyoumoumaku.htm

• 3. [charged] Retinitis pigmentosa: Clinical presentation and diagnosis - uptodate [1]

国試

• 101H039

「ハンター症候群」

　　[★]

英

Hunter's syndrome, Hunter syndrome

同

(国試)Hunter症候群、ムコ多糖症II型 mucopolysaccharidosis II, mucopolysaccharidosis type II, MPS II

関

ムコ多糖、ムコ多糖症

• 伴性劣性遺伝(X連鎖劣性遺伝)
• iduronate-2-sulfatase欠損によるヘパラン硫酸とデルマタン硫酸の蓄積

「syndrome」

　　[★]

• n.

• 症候群