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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2013/11/30 17:41:10」(JST)

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Cytochrome P450 Oxidase (CYP2C9)

シトクロムP450（英語: Cytochrome P450）は水酸化酵素ファミリーの総称である。略してCYP（シップ）と呼ばれることが多い。様々な基質を水酸化するので、多くの役割を果たす。肝臓において解毒を行う酵素として知られているが、ステロイドホルモンの生合成、脂肪酸の代謝や植物の二次代謝など、生物の正常活動に必要な反応にも関与している。しかしながら、進化的には一つのものから枝分かれしたものであると考えられており、NADPHなどの電子供与体と酸素を用いて基質を水酸化することも共通である。シトクロムP450は細胞内の小胞体に多く、一部はミトコンドリアに存在する。動物では肝臓に多く、特によく研究されている。

ゲノムプロジェクトによって一部の細菌を除く大部分の生物（大腸菌には見つかっていない）にその遺伝子があることが明らかにされつつあり、例えばヒトには57種の遺伝子がある。また、一般的に植物のシトクロムP450は基質特異性が高く、多くの種類が存在するとされており、例えばイネにおいては候補遺伝子が400以上も発見されている。しかし、機能がわかっているものは少ない。

構造[編集]

すべてのシトクロムP450は約500アミノ酸残基からなり、活性部位にヘムを持つ。保存されたシステイン残基と水分子がヘムの鉄原子にリガンドとして配位する。基質が酵素に結合すると、水がはずれ酸素が結合できるようになる。シトクロムとは以上のような構造的特徴、および反応過程で鉄が酸化・還元を受ける点で類似性があるが、シトクロムは一般に酵素でなく電子伝達タンパク質であって機能が異なる。一酸化炭素が還元型の酵素の活性部位の鉄原子に結合すると、450ナノメートル（可視光領域）の波長を持つ電磁波に対し吸収を示すので、ピグメント（色素）450という意味で大村恒雄と佐藤了により1964年に命名された^[1]。

分類・命名[編集]

シトクロムP450はアミノ酸配列の相同性に基づいて分類され、40%以上相同のものをファミリー、55%以上相同のものをサブファミリーとして分類する。たとえば「CYP1A1」というように表記し、最初の数字1は「ファミリー1」、Aは「サブファミリーA」、最後の数字1が特定の蛋白質（遺伝子はCYP1A1と斜体で表記する）を示す（別の生物種でも明らかに対応する場合には同じ名にする）。

ヒトの主なCYPの分類
群	亜群	分子種	主な基質
1	A	CYP1A1	ベンゾピレン
1	A	CYP1A2	アセトアミノフェン、プロプラノロール、カフェイン、テオフィリン
2	A	CYP2A6	テガフール、ニコチン
	B	CYP2B6	シクロホスファミド、ケタミン
	C	CYP2C8	パクリタキセル
		CYP2C9	イブプロフェン、ジクロフェナク、フェニトイン、ワルファリン
		CYP2C19	ジアゼパム、オメプラゾール、ランソプラゾール、クロピドグレル
	D	CYP2D6	タモキシフェン、フルボキサミン、ハロペリドール、プロプラノロール、コデイン
	E	CYP2E1	ハロタン、エンフルラン、アセトアミノフェン、アセトン、エタノール、トルエン、ベンゼン
3	A	CYP3A4	アミオダロン、カルバマゼピン、エリスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、パクリタキセル、ドセタキセル
3	A	CYP3A5	テストステロン、クラリスロマイシン

機能[編集]

異物代謝（解毒作用など）[編集]

さまざまなシトクロムP450の基質は脂溶性で、蓄積すると毒になるものが多い。たとえば、ポリ塩化ビフェニル (PCB)、フェノバルビタールをはじめとする薬物、ステロイドなどである。これら基質の多くにはシトクロムP450の発現を誘導する性質もある。シトクロムP450はこれらの分子を水酸化して、排出されやすい水溶性の物質に変える。一方、ベンゾピレンなどの発癌物質では逆にシトクロムP450による水酸化で発癌性が生じることが明らかにされている。

薬物相互作用[編集]

カルシウム拮抗剤などでグレープフルーツ果汁との併用により副作用が増強することがある。これはCYP3A4の活性が阻害され薬物の代謝が遅くなるためとされ酵素阻害と呼ばれる。逆にセント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ）はCYP3A4を誘導し薬物の代謝を速め酵素誘導と呼ばれる。このほかにもシトクロムP450が関係した薬物の相互作用がありうるので注意が必要である。その他、CYP2D6などの遺伝的多型により各種薬物の代謝速度に個人差が現れることが知られている。

コレステロール生合成など[編集]

CYP51は現在シトクロムP450の存在が知られるすべての生物種に見つかっており最も基本的な分子種と考えられている。これは多くの生物でステロイド生合成の基本となるステロール14α-脱メチル化酵素活性を有しており、特に真菌では生存に必要なエルゴステロールの合成に関与するため、アゾール系などのシトクロムP450阻害剤が殺菌剤・抗真菌薬として用いられる。

動物のステロイドホルモン合成においてもエストロゲン合成に関わるCYP19（アロマターゼ）など重要なものがある。またプロスタサイクリン（プロスタグランジンPGI₂）などの合成にも関与するものがある。

アントシアニンの生合成（青いバラ関連）[編集]

アントシアニンは花の色素として重要な色素であり、アントシアニジンに糖が結合したものである。呈する色の違いは、アントシアニジンB環の3位と5位の水酸化の違いによるものである。アントシアニジンの代表的なものには、ペラルゴニジン（橙-赤）、シアニジン（赤-紫）、デルフィニジン（紫-赤）がある。
3大切花と呼ばれる、バラ、キク、カーネーションは、世界市場においてそれぞれ27%、20%、6%のシェアを持つ。これらにおいて今までは青い花がなかったのは、これらにはデルフィニジンを作るために必要な水酸化酵素 (CYP75A) がなかったためである。サントリーは青いカーネーションである「ムーンダスト」を1997年に発売した。また、青いバラの開発にも成功したと2004年に発表した。これらにはそれぞれペチュニア、パンジー由来の遺伝子が導入されている。

転写調節[編集]

CYP1-CYP4はそれぞれ薬物代謝に関与するが（上記参照）、これらの酵素の誘導は薬物がリガンドとしてある受容体に結合することにより行われる。関与する受容体は以下の通りである。

CYP1ファミリー → 芳香族炭化水素受容体 (Aryl Hydrocarbon Receptor、AhR)
CYP2ファミリー → 構成的アンドロスタン受容体 (constitutive active Recptor、CAR)
CYP3ファミリー → プレグナンX受容体 (pregnane X Recptor、PXR)
CYP4ファミリー → ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α (Peroxisome Proliferated-Activated Receptor α、PPARα)

これらの受容体がリガンド結合後、DNA上のプロモーター領域に結合して各CYP遺伝子の転写亢進を行う。

脚注[編集]

[ヘルプ]

^ Omura, T.; Sato, R. The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes: I. Evidence for its hemoprotein nature. J. Biol. Chem. 1964, 239, 2370-2378. PMID 14209971.

外部リンク[編集]

ウィキメディア・コモンズには、シトクロムP450に関連するカテゴリがあります。

シトクロムP450分類の最新情報（英語）
P450データ集 Webサイト「生活環境化学の部屋」
P450各分子種が代謝する薬物（発掘!やくやく大事典）

UpToDate Contents

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1. 薬理ゲノム学の概要 overview of pharmacogenomics
2. 薬と肝臓：代謝および肝障害の機序 drugs and the liver metabolism and mechanisms of injury
3. 統合失調症に対するクロザピン投与のガイドライン guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia
4. ワルファリンの治療使用 therapeutic use of warfarin
5. 抗レトロウイルス剤投与患者における悪性腫瘍に対する全身療法 systemic therapy for malignancy in patients on anti retroviral medications

Japanese Journal

日本人小腸におけるチトクロームP450(CYP)分子種の発現

武半優子,竹ノ下祥子,松本直樹,張本敏江,太田有紀,渡辺実,田中政巳,熊井俊夫,小林真一
臨床薬理 = Japanese journal of clinical pharmacology 43(2), 93-94, 2012-03-31
NAID 10030573964

殺虫剤抵抗性機構の解析と今後の課題

園田昌司
植物防疫 66(3), 162-167, 2012-03-00
NAID 40019213154

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★リンクテーブル★

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関連記事	「クロム」

「ビタミンC」

　　[★]

英: vitamin C
ラ: acidum ascorbicum、セビタミン酸 cevitamic acid
同: アスコルビン酸, ascorbic acid AsA, ascorbate, L-アスコルビン酸
商: ハイシー、アスコルチン、ビタシミン、アスコルビン酸、オフタルムK配合、シーピー配合、デラキシー配合、デルモランF、ビタミンC
関: ビタミン

first aid step1 2006 p.85,112,114,427

水溶性ビタミン

生理機能

コラーゲンのプロリン、リジンのヒドロキシル化 (HIM.445)
チロシン代謝 (HIM.445)
カテコールアミン生合成：necessary as a cofactor for dopamine → NE (HIM.445)
カルニチン生合成 (HIM.445)
多くのペプチドホルモンの合成 (HIM.445)
コレステロール代謝
鉄吸収の促進：鉄イオンをFe2+(還元状態)に保持することで吸収されやすくする。 (HIM.445)
抗酸化作用

スーパーオキシド(O2.-)、ヒドロキシルラジカル(OH.)、一重項酸素(1O2)などを消去

還元型ビタミンC + ラジカル → モノデヒドロアスコルビン酸　→
(２分子の不均化反応)モノデヒドロアスコルビン酸 → 還元型アスコルビン酸 + 酸化型アスコルビン酸
酸化型アスコルビン酸　+ GSH → 還元型アスコルビン酸

多くの薬物代謝酵素系のcomponent。特に、混合機能酸素添加酵素(mixed-function oxidase)系(チトクロムP450とか)。 (HIM.445)

臨床関連

壊血病 scurvy
尿糖偽陰性：ビタミンCの服用による

「シトクロムP450」

　　[★]

英: cytochrome P-450, cytochrome P450, P450, CYP P450, CYP, cytochrome P
同: シトクロムP-450、チトクロムP450、チトクロムP-450、チトクロームP-450、P-450
関: シトクロム cytochrome CYP。薬物代謝酵素

シトクロムP450

モノオキシゲナーゼ
分子状酸素とNADPHを利用し、様々な基質をヒドロキシル化

RH + NADPH + O₂ + H⁺　→ ROH + NADP⁺ + H₂O

シトクロムP450は水酸化酵素ファミリーの総称
肝臓に多く存在し、解毒を行う。

水酸化により可溶化し、グルクロン酸抱合を行い、尿として排出できるようにする。

ステロイドホルモンの生合成
脂肪酸の代謝
細胞内の小胞体に多い
一部はミトコンドリアに存在