関: 代謝拮抗剤

UpToDate Contents

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1. 直腸癌に対する術前補助化学放射線療法および放射線療法 neoadjuvant chemoradiotherapy and radiotherapy for rectal cancer
2. 高齢患者における切除結腸癌に対する補助化学療法 adjuvant therapy for resected colon cancer in elderly patients
3. 切除直腸癌に対する補助化学療法 adjuvant therapy for resected rectal cancer
4. 転移性大腸癌に対する全身化学療法：終了した臨床試験 systemic chemotherapy for metastatic colorectal cancer completed clinical trials
5. 化学療法剤の腸管毒性 enterotoxicity of chemotherapeutic agents

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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

代謝拮抗剤

販売名

ティーエスワン配合カプセルT20

組成

成分・含量

1カプセル中
テガフール　20mg
ギメラシル　5.8mg
オテラシルカリウム　19.6mg

添加物

乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化チタン

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増強するおそれがある。］
重篤な腎障害のある患者［フルオロウラシルの異化代謝酵素阻害剤ギメラシルの腎排泄が著しく低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある（「薬物動態」の項参照）。］
重篤な肝障害のある患者［肝障害が悪化するおそれがある。］
他のフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤（これらの薬剤との併用療法を含む）を投与中の患者（「相互作用」の項参照）
フルシトシンを投与中の患者（「相互作用」の項参照）
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能または効果

胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌、膵癌、胆道癌

結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、膵癌、胆道癌の場合

術後補助化学療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

非小細胞肺癌の場合

非小細胞肺癌における本剤単剤での使用については、有効性及び安全性は確立していない。

手術不能又は再発乳癌の場合

術前・術後補助化学療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。
本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の増悪若しくは再発例を対象とすること。
初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。

通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合せて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、28日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。

（表1）
なお、患者の状態により適宜増減する。増減量の段階を40mg、50mg、60mg、75mg/回とする。増量は本剤の投与によると判断される臨床検査値異常（血液検査、肝・腎機能検査）及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がなく、増量できると判断される場合に初回基準量から一段階までとし、75mg/回を限度とする。また、減量は通常、一段階ずつ行い、最低投与量は40mg/回とする。

表1

体表面積	初回基準量（テガフール相当量）
1.25m²未満	40mg/回
1.25m²以上〜1.5m²未満	50mg/回
1.5m²以上	60mg/回

通常、患者の状態に合せ増減する場合、次の用量を参考とする。
なお、増量する場合は1クール毎とし、一段階の増量にとどめること。

初回基準量：40mg/回

減量：休薬
増量：50mg/回

初回基準量：50mg/回

減量：40mg/回→休薬
増量：60mg/回

初回基準量：60mg/回

減量：50mg/回→40mg/回→休薬
増量：75mg/回

治療上やむを得ず休薬期間を短縮する必要がある場合には、本剤の投与によると判断される臨床検査値異常（血液検査、肝・腎機能検査）及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がないことを確認した上で実施すること。ただし、その場合であっても少なくとも7日間の休薬期間を設けること。なお、手術不能又は再発乳癌においては休薬期間の短縮を行った場合の安全性は確立していない（使用経験はない）。
骨髄抑制、劇症肝炎等の重篤な副作用を回避するために各クール開始前及び投与期間中は2週間に1回以上、臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には休薬期間の延長、上記に準じた減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。特に1クール目及び増量時には頻回に臨床検査を実施すること（「臨床成績」の項参照）。

基礎的検討（ラット）において空腹時投与ではオテラシルカリウムのバイオアベイラビリティが変化し、フルオロウラシルのリン酸化が抑制されて抗腫瘍効果の減弱が起こることが予想されるので食後投与とすること。

非小細胞肺癌においては、後期臨床第II相試験（本剤21日間連日経口投与に、シスプラチン60mg/m²を第8日目に投与）で用いられた用法・用量以外の有効性及び安全性は確立していない。

本剤と胸部又は腹部放射線療法との併用に関しては有効性及び安全性は確立していない。

慎重投与

骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増強するおそれがある。］
腎障害のある患者［フルオロウラシルの異化代謝酵素阻害剤ギメラシルの腎排泄が低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある（「薬物動態」の項参照）。］
肝障害のある患者［肝障害が悪化するおそれがある。］
感染症を合併している患者［骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。］
耐糖能異常のある患者［耐糖能異常が悪化するおそれがある。］
間質性肺炎又はその既往歴のある患者［間質性肺炎が発現又は増悪するおそれがある。］
心疾患又はその既往歴のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
消化管潰瘍又は出血のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重大な副作用

骨髄抑制、溶血性貧血：

汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）、白血球減少、貧血、血小板減少等の重篤な骨髄抑制（頻度上記）、溶血性貧血（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

播種性血管内凝固症候群（DIC）：

播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.4%）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

劇症肝炎等の重篤な肝障害（頻度不明）（「警告」の項参照）

脱水症状：

激しい下痢があらわれ、脱水症状（頻度不明）まで至ることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

重篤な腸炎（0.5%）：

出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

間質性肺炎：

間質性肺炎（0.3%）（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。

心筋梗塞、狭心症、不整脈、心不全：

心筋梗塞、狭心症、不整脈（心室頻拍等を含む）、心不全（いずれも頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、胸痛、失神、動悸、心電図異常、息切れ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔：

重篤な口内炎（頻度不明）、消化管潰瘍（0.5%）、消化管出血（0.3%）、消化管穿孔（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、腹部X線等の必要な検査を行い、適切な処置を行うこと。

急性腎不全、ネフローゼ症候群：

急性腎不全、ネフローゼ症候群等の重篤な腎障害（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）：

中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

白質脳症等を含む精神神経障害：

白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害（いずれも頻度不明）等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

急性膵炎：

急性膵炎（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症：

筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症（頻度不明）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。

嗅覚脱失：

嗅覚障害（0.1%）があらわれ、嗅覚脱失（頻度不明）まで至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

涙道閉塞：

涙道閉塞（頻度不明）があらわれ、外科的処置に至った例が報告されている。流涙等の症状があらわれた場合には、眼科的検査を実施するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

抗腫瘍効果^24〜26)

吉田肉腫、腹水肝癌AH-130、佐藤肺癌（ラット）及びSarcoma-180、ルイス肺癌、Colon26（マウス）等の各種皮下移植腫瘍、また、ヒト胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌、膵癌、腎癌皮下移植腫瘍（ヌードラットあるいはヌードマウス）に対し、腫瘍増殖抑制効果を示した。また、ルイス肺癌の肺転移モデル及びL5178Yの肝転移モデル（マウス）において延命効果を示し、さらにヒト胃癌及び大腸癌株を同所再建したモデル（ヌードラット）においてもTS-1は腫瘍増殖抑制効果を示した。

TS-1の作用機序^27〜31)

TS-1はFT、CDHP及びOxoの三成分を含有する製剤であり、経口投与後の抗腫瘍効果は体内でFTから徐々に変換される5-FUに基づいている。
CDHPは主として肝に多く分布する5-FU異化代謝酵素のDPDを選択的に拮抗阻害することによって、FTより派生する5-FU濃度を上昇させる。この生体内5-FU濃度の上昇に伴って、腫瘍内では5-FUのリン酸化代謝物である5-フルオロヌクレオチドが高濃度持続し、抗腫瘍効果が増強する。また、Oxoは経口投与により主として消化管組織に分布してorotate phosphoribosyltransferaseを選択的に拮抗阻害し、5-FUから5-フルオロヌクレオチドへの生成を選択的に抑制する。その結果TS-1投与により5-FUの強い抗腫瘍効果を損なうことなく消化器毒性が軽減されると考えられている。
5-FUの作用機序は主として活性代謝物であるFdUMPがdUMPと拮抗し、thymidylate synthase及び還元葉酸とternary complexを形成することによるDNA生合成阻害による。また、FUTPに変換されてRNA機能を障害するともいわれている。

有効成分に関する理化学的知見

テガフール

一般名

テガフール（Tegafur）

化学名

5-Fluoro-1-[(2RS)-tetrahydrofuran-2-yl]uracil

分子式

C₈H₉FN₂O₃

分子量

200.17

融点

166〜171℃

性状

白色の結晶性の粉末である。メタノール又はアセトンにやや溶けやすく、水又はエタノール（95）にやや溶けにくい。希水酸化ナトリウム試液に溶ける。メタノール溶液（1→50）は旋光性を示さない。

ギメラシル

一般名

ギメラシル（Gimeracil）

化学名

5-Chloro-2,4-dihydroxypyridine

分子式

C₅H₄ClNO₂

分子量

145.54

融点

約262℃（分解）

性状

白色の結晶性の粉末である。水酸化ナトリウム試液又はN,N-ジメチルホルムアミドにやや溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくく、水に極めて溶けにくい。

オテラシルカリウム

一般名

オテラシルカリウム（Oteracil Potassium）

化学名

Monopotassium 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-1,3,5-triazine-6-carboxylate

分子式

C₄H₂KN₃O₄

分子量

195.17

融点

300℃以上

性状

白色の結晶性の粉末である。pH8.0リン酸塩緩衝液又は水に溶けにくく、エタノール（99.5）又はメタノールにほとんど溶けない。

★リンクテーブル★

リンク元	「代謝拮抗剤」「オテラシル」
関連記事	「エス」「ティーエスワン」「配合」

「代謝拮抗剤」

　　[★]

英: antimetabolite
関: 代謝拮抗物質、代謝拮抗薬、抗代謝剤

商品

「オテラシル」

　　[★]

英: oteracil
化: オテラシルカリウム oteracil potassium
商: ティーエスワン配合

「エス」

　　[★]

英: id
独: Es
同: イド
関: リビドー

フリードリヒ・ニーチェが使用し、ゲオルグ・グロデック（Georg・Groddeck)の『エスとの対話』（"Gesellschaft"）などで使われた用語で、彼と交流があったジークムント・フロイトが採用した精神分析学用語ともなった。（なお、1953年にジェイムズ・ストレイチーによるフロイト翻訳全集の英訳の際、エスはイド（ラテン語）と訳されアメリカ系の精神分析学で流布された。）自我参照。(wikipedia jaより)

参考

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A8%E3%82%B9

「ティーエスワン」

　　[★]

同: TS-1

テガフール + ギメラシル(5-FU分解阻害) + オテラシル(消化器毒性軽減)

テガフール(5-FUのプロドラッグ)、ギメラシル(5-FU分解阻害剤)、オテラシル(消化器毒性の軽減)の合剤

添付文書

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4229101D1025_1_03/4229101D1025_1_03?view=body

「配合」

　　[★]

英: compound、combination、mixture、compound
関: 化合物、組み合わせ、混合、混合物、コンパウンド、複方、併用、化合、合併、コンビネーション、組合せ

匿名

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案内

ティーエスワン配合