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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/09/18 23:32:38」(JST)
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UpToDate Contents
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- 1. 消化管間質腫瘍に対する補助化学療法および術前補助化学療法としてのイマチニブ adjuvant and neoadjuvant imatinib for gastrointestinal stromal tumors
- 2. 成人における抗癌剤の投与 dosing of anticancer agents in adults
- 3. 慢性期の慢性骨髄性白血病の初期治療 initial treatment of chronic myeloid leukemia in chronic phase
- 4. 慢性骨髄性白血病の治療の概要 overview of the treatment of chronic myeloid leukemia
- 5. 進行消化管間質腫瘍に対するチロシンキナーゼ阻害剤療法 tyrosine kinase inhibitor therapy for advanced gastrointestinal stromal tumors
Japanese Journal
- 分子標的薬による薬疹update (AYUMI 薬疹の最先端--最新の概念・病態・治療)
- 狩野 葉子
- 医学のあゆみ 238(7・8), 788-792, 2011-08-20
- NAID 40018928154
- メシル酸イマチニブによる慢性骨髄性白血病のマネージメント
- 木崎 昌弘
- 臨床血液 51(10), 57-65, 2010-10-30
- NAID 10026727720
Related Links
- イマチニブ製剤は、慢性骨髄性白血病 (CML)、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ 性白血病 (Ph+ALL) 、KIT (CD117) 陽性消化管間質腫瘍 (GIST) に対する治療薬 として用いられる。投与はメシル酸塩で行われる。製造・販売元はノバルティスファーマ 株式 ...
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 抗悪性腫瘍剤
（チロシンキナーゼインヒビター）
販売名
グリベック錠100mg
組成
成分・含量
- １錠中イマチニブメシル酸塩119.5mg（イマチニブとして100mg）を含有する。
添加物
- 無水ケイ酸、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ヒプロメロース、三二酸化鉄、マクロゴール、タルク
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）
効能または効果
- 慢性骨髄性白血病
- KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍
- フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病
- ＊FIP1L1-PDGFRα陽性の下記疾患
好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病
- 慢性骨髄性白血病については、染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用する。
- 消化管間質腫瘍については、免疫組織学的検査によりKIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍と診断された患者に使用する。なお、KIT（CD117）陽性の確認は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。
- 急性リンパ性白血病については、染色体検査又は遺伝子検査によりフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病と診断された患者に使用する。
- ＊好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病については、染色体検査又は遺伝子検査によりFIP1L1-PDGFRα陽性であることが確認された患者に使用する。
慢性骨髄性白血病の場合
慢性期
- 通常、成人にはイマチニブとして１日１回400mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、１日１回600mgまで増量できる。
移行期又は急性期
- 通常、成人にはイマチニブとして１日１回600mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、１日800mg（400mgを１日２回）まで増量できる。
KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍の場合
- 通常、成人にはイマチニブとして１日１回400mgを食後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜減量する。
フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の場合
- 通常、成人にはイマチニブとして１日１回600mgを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜減量する。
＊FIP1L1-PDGFRα陽性の好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病の場合
- 通常、成人にはイマチニブとして１日１回100mgを食後に経口投与する。なお、患者の状態により、適宜増減するが、１日１回400mgまで増量できる。
- 消化管刺激作用を最低限に抑えるため、本剤は食後に多めの水で服用すること。
- 慢性骨髄性白血病については、重篤な有害事象がなく、白血病に関連がない重篤な好中球減少や血小板減少が認められず、下記に該当する場合は、【用法及び用量】に従って本剤を増量することができる。
- 病状が進行した場合（この場合はいつでも）
- 本剤を少なくとも３ヵ月以上投与しても、十分な血液学的効果がみられない場合
- これまで認められていた血液学的効果がみられなくなった場合
肝機能検査と用量調節
- 本剤投与中に肝機能検査値（ビリルビン、AST（GOT）、ALT（GPT））の上昇が認められた場合は次記を参考に投与量を調節すること。
＊慢性骨髄性白血病（CML）、消化管間質腫瘍（GIST）、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph＋ALL）、好酸球増多症候群（HES）又は慢性好酸球性白血病（CEL）
- 慢性期CML、移行期CML又は急性期CML、GIST、Ph＋ALL、HES又はCEL
ビリルビン値/AST（GOT）、ALT（GPT）値
- ビリルビン値＞施設正常値上限の３倍
又は
AST、ALT値＞施設正常値上限の５倍
投与量調節
- ビリルビン値が1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する。
- 本剤を減量して治療を再開する。
血液検査と用量調節
- 本剤投与中に好中球減少、血小板減少が認められた場合は次記を参考に投与量を調節すること。
＊慢性骨髄性白血病（CML）、消化管間質腫瘍（GIST）、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph＋ALL）、好酸球増多症候群（HES）又は慢性好酸球性白血病（CEL）
- HES又はCEL（初回用量100mg/日）
好中球数/血小板数
- 好中球数＜1,000/mm3
又は
血小板数＜50,000/mm3
投与量調節
- 好中球数1,500/mm3以上及び血小板数75,000/mm3以上に回復するまで休薬する。
- 休薬前（重度の副作用の発現前）と同用量で治療を再開する。
＊慢性骨髄性白血病（CML）、消化管間質腫瘍（GIST）、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph＋ALL）、好酸球増多症候群（HES）又は慢性好酸球性白血病（CEL）
- 慢性期CML、GIST（初回用量400mg/日）、HES又はCEL（用量400mg/日）
好中球数/血小板数
- 好中球数＜1,000/mm3
又は
血小板数＜50,000/mm3
投与量調節
- 好中球数1,500/mm3以上及び血小板数75,000/mm3以上に回復するまで休薬する。
- 400mg/日で治療を再開する。
- 再び好中球数が1,000/mm3を下回るか、又は血小板数が50,000/mm3を下回った場合は、1)へ戻り、300mg/日で治療を再開する。
＊慢性骨髄性白血病（CML）、消化管間質腫瘍（GIST）、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph＋ALL）、好酸球増多症候群（HES）又は慢性好酸球性白血病（CEL）
- 移行期CML、急性期CML又はPh＋ALL（初回用量600mg/日）
好中球数/血小板数
- 注1好中球数＜500/mm3
又は
血小板数＜10,000/mm3
投与量調節
- 血球減少が白血病に関連しているか否かを確認（骨髄穿刺）する。
- 白血病に関連しない場合は400mg/日に減量する。
- 血球減少が２週間続く場合は更に300mg/日に減量する。
- 白血病に関連しない血球減少が４週間続く場合は好中球数が1,000/mm3以上、及び血小板数が20,000/mm3以上に回復するまで休薬し、その後300mg/日で治療を再開する。
- 注１：原則として、少なくとも1ヵ月治療を継続後（患者の全身状態に十分注意すること）
慎重投与
- 肝障害のある患者〔代謝機能が低下しているため、本剤の体内濃度が上昇する可能性がある。また、肝障害が悪化するおそれがある。〕
- 高齢者〔浮腫があらわれやすい。〕（「高齢者への投与」の項参照）
- ＊心疾患又はその既往歴のある患者〔症状が悪化するおそれがある。また、心合併症を有する好酸球増多症候群患者において、心原性ショック及び左室機能不全が発現したことが報告されている。〕
重大な副作用
骨髄抑制
- 汎血球減少（１％未満）、白血球減少（35％未満）、好中球減少（25％未満）、血小板減少、貧血（各30％未満）があらわれることがあるので定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項4.参照）
出血（脳出血、硬膜下出血、消化管出血）（１％未満）
- 脳出血、硬膜下出血、消化管出血があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
消化管穿孔、腫瘍出血（各１％未満）
- 消化管穿孔、腫瘍出血があらわれることがあるので観察を十分に行い、適切な処置を行うこと。また特に、消化管間質腫瘍の患者では、腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし腫瘍出血、消化管穿孔、腹膜炎等があらわれることがあるので、定期的に血液検査等を実施し、下血、吐血、貧血、腹痛、腹部膨満感、嘔気、嘔吐等の初期症状に注意するなど観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、直ちに腹部CT検査等を実施して出血部位、穿孔所見の有無の確認を行い、必要に応じて投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項1.参照）
肝機能障害（10％未満）、黄疸（１％未満）、肝不全（頻度不明）
- AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、ビリルビン上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項3.参照）
重篤な体液貯留（胸水、腹水：各５％未満、肺水腫、心膜滲出液、うっ血性心不全：各１％未満、心タンポナーデ：頻度不明）
- 重篤な体液貯留（胸水、肺水腫、腹水、心膜滲出液、心タンポナーデ、うっ血性心不全）があらわれることがあるので、体重を定期的に測定するなど観察を十分に行い、本剤投与中に急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、利尿剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項2.参照）
感染症
- 肺炎（５％未満）、敗血症（１％未満）等の感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施し、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
重篤な腎障害（５％未満）
- 急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査（血清クレアチニン、BUN等）を実施し、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
間質性肺炎（５％未満）、肺線維症（頻度不明）
- 間質性肺炎、肺線維症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
重篤な皮膚症状
- 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）（いずれも頻度不明）、剥脱性皮膚炎、多形紅斑（各１％未満）等の重篤な皮膚症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
ショック、アナフィラキシー様症状（１％未満）
- ショック、アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
心膜炎（頻度不明）
- 心膜炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、胸痛等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
脳浮腫、頭蓋内圧上昇（いずれも頻度不明）
- 脳浮腫、頭蓋内圧上昇があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
麻痺性イレウス（頻度不明）
- 麻痺性イレウスがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、嘔気、嘔吐、腹痛、便秘等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
血栓症、塞栓症（いずれも頻度不明）
- 深部静脈血栓症、肺塞栓症等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
横紋筋融解症（頻度不明）
- 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
腫瘍崩壊症候群（頻度不明）
- 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
＊＊肺高血圧症（頻度不明）
- 肺高血圧症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、胸痛等の症状があらわれた場合には投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。
薬効薬理
bcr-abl遺伝子陽性細胞又はGIST細胞に対する、増殖抑制作用又は抗腫瘍作用20〜31）
- イマチニブは、bcr-abl遺伝子導入細胞及びbcr-abl遺伝子発現がみられる慢性骨髄性白血病（CML）又は急性リンパ性白血病（ALL）由来細胞の増殖を抑制した。また、in vitro試験においてbcr-abl遺伝子陽性細胞に対しアポトーシス誘導作用を示し、CML及びALL患者の末梢血及び骨髄サンプルを用いたコロニー形成試験では、bcr-abl遺伝子発現コロニーの形成を選択的に阻害した。
- イマチニブは、bcr-abl遺伝子陽性細胞を移植した担癌マウスにおいて、腫瘍の形成又は増大を抑制した。
- イマチニブは、KITチロシンキナーゼが介する細胞増殖を抑制し、消化管間質腫瘍（GIST）患者由来細胞の細胞増殖を抑制した。また、イマチニブにより幹細胞因子（SCF）依存性抗アポトーシス作用は阻害され、GIST細胞におけるアポトーシス細胞数は増加した。
作用機序20,21,28,29,32）
- イマチニブはチロシンキナーゼ活性阻害剤であり、in vitro試験において、Bcr-Abl、v-Abl、c-Ablチロシンキナーゼ活性を阻害する。更に、血小板由来成長因子（PDGF）受容体及びSCF受容体であるKITのチロシンキナーゼ活性を阻害し、PDGFやSCFが介する細胞内シグナル伝達を阻害する。
- イマチニブはSCF刺激によるKITチロシンキナーゼの活性化及びGIST患者由来細胞において亢進されたKITチロシンキナーゼ活性をそれぞれ阻害した。
代謝物33）
- N-脱メチル体代謝物は、in vitro試験において、c-Abl、PDGF受容体及びKITチロシンキナーゼ活性を、未変化体とほぼ同程度に阻害する。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- イマチニブメシル酸塩（Imatinib Mesilate）
化学名
- 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamide monomethanesulfonate
分子式
- C29H31N7O・CH4O3S
分子量
- 589.71
性状
- 白色〜淡黄色又はうすい褐色の粉末である。水に極めて溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール（95）に溶けにくく、その他の低極性溶媒にはほとんど溶けない。また、溶解度にpH依存性があり、酸性側では溶けやすいが、pHが5.5より大きくなると溶けにくくなる。
分配係数
- ＜0.01（1-オクタノール／0.1mol/L塩酸）
＞100（1-オクタノール／pH6.8のリン酸塩緩衝液）
★リンクテーブル★
| リンク元 | 「imatinib mesilate」 |
| 関連記事 | 「イマチニブ」「メシル酸」「酸」 |
「imatinib mesilate」
- 関
- imatinib
「イマチニブ」
- 英
- imatinib
- 化
- imatinib mesylate
- 商
- グリベック
- 関
- nib
- 分子標的薬剤
分類
- その他
- チロシンキナーゼ阻害薬
概念
- 低分子のチロシンキナーゼ阻害薬である。
- 最初はPDGFRに特異的な阻害薬である2-phenylaminopyrimidine誘導体として開発された。
- t(9;22)の染色体転座を有する慢性骨髄性白血病でみられるBCR-ABL融合蛋白を含め、ABLキナーゼに対する強い阻害作用を持つことが明らかとなった。
- また受容体チロシンキナーゼであるC-KITのキナーゼも阻害することが明らかとなった。
- 造血幹細胞因子(SCF)の受容体はC-KITであるが、C-KITの変異はGISTやsystemic mastocytosisでしばしば見られる。
- FIPL1-PDGFRA融合蛋白質の発現が特徴的なidiopathic hypereosinophilic syndromeはイマチニブ投与によりPDGFRAで阻害することで治療が成功する。
特徴
構造
作用機序
- (そのほかに)PDGFRとKITに対しても競合阻害作用を持つ (GOO.1367)
- KITはgastrointestinal stromal tumor(GIST)と関連
- ETV6-PDGFRはchronic myelomonocytic leukemia(CMML)と関連
- FIP1L1-PDGFRAはhypereosinophilic syndrome(HES)と関連
薬理作用
動態
- 経口投与
適応
- 慢性骨髄性白血病 chronic myelocytic leukemia CML
- 胃腸間質性腫瘍 astrointestinal stromal tumors
- 好酸球増多症候群 hypereosinophilic syndrome
グリベック錠100mg
- 1. 慢性骨髄性白血病
- 2. KIT陽性消化管間質腫瘍
- 3. フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病
注意
禁忌
副作用
- 表在性浮腫、嘔気・嘔吐、筋痙攣、皮疹、下痢
相互作用
類似薬
添付文書
- グリベック錠100mg
「メシル酸」
「酸」