電位依存性Naチャネルを阻害して脱分極を阻害する。
神経筋接合部では、活動電位を消失させてアセチルコリンの放出を抑制

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a powerful neurotoxin found in the ovaries of pufferfish

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2017/07/10 06:30:51」(JST)

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テトロドトキシン (tetrodotoxin, TTX) は化学式C₁₁H₁₇N₃O₈で表され、ビブリオ属やシュードモナス属などの一部の真正細菌によって生産されるアルカロイドである。一般にフグの毒として知られるが、他にアカハライモリ、ツムギハゼ、ヒョウモンダコ、スベスベマンジュウガニなど幾つかの生物もこの毒をもっている。習慣性がないため鎮痛剤として医療に用いられる。分子量319.27、CAS登録番号 [4368-28-9]。語源はフグ科の学名 (Tetraodontidae) と毒 (toxin) の合成語である。

1 類縁体
- 1.1 分析方法
2 毒性
3 単離・構造決定
4 全合成
5 生物がもつ毒
- 5.1 フグ毒と毒化に関する研究
- 5.2 耐性
- 5.3 フグ以外の主な保有生物
- 5.4 毒の蓄積の適応的意義
6 中毒
- 6.1 外傷性中毒
- 6.2 食中毒
  - 6.2.1 臨床所見
  - 6.2.2 症状
- 6.3 処置方法
7 神経保護作用
8 脚注
9 出典
10 文献
11 関連項目
12 外部リンク

類縁体

同属の類縁体は、下記7種が知られている。

4-エピテトロドトキシン
6-エピテトロドトキシン
11-デオキシテトロドトキシン
11-ノルテトロドトキシン-6(R)-オール
11-ノルテトロドトキシン-6(S)-オール
11-ノルテトロドトキシン-6,6-ジオール
11-オキソテトロドトキシン

分析方法

毒成分の分析にはHPLC-蛍光検出法やLC-MSまたはLC-MS/MS法を用いる。

毒性

マウス経口 LD50 0.01 mg/kg
マウス皮下 LD50 0.0085 mg/kg

テトロドトキシンは300 ℃以上に加熱しても、分解されないので注意が必要である。ヒトの経口摂取による致死量は1–2mgで、経口摂取では青酸カリの850倍程度の毒性を持つ。

3D表示
CPKモデル

単離・構造決定

1887年、高橋順太郎（東京帝国大学）と猪子吉人が共にフグ毒の研究を始め、1889年にフグ毒が生魚の体内にあること、水に解けやすいことなどから、高橋はそれがタンパク質（酵素）様のものでないことを証明し、毒力表を作成した^[1]。

1909年、田原良純（東京帝国大学）によりフグ毒成分が世界で初めて単離され、テトロドトキシンと命名された^[2]。しかしその複雑な構造や化学的不安定性から構造決定は難航した^[3]。田原による方法で得られた毒は、LD₅₀ 4.1 mg/kg（マウス）と現在の致死量 LD₅₀ 8-9μg/kgから換算すると、毒含量はわずか0.2%程度である。

1964年、平田義正^[4]^[5]（名古屋大学）、津田恭介^[6]（東京大学）、ロバート・バーンズ・ウッドワード^[7]（ハーバード大学）の3グループが独立に構造決定を行った。同年京都で開催されたIUPAC国際天然物化学会議において、この3者が同時に同じ構造を発表している^[8]。1970年に、X線結晶構造解析により絶対配置が決定された^[9]。また、同じセッションに登壇したスタンフォード大学のH.S.Mosherは、カリフォルニア・イモリ (Taricha torosa) の毒がテトロドトキシンと同一であることを示してマフグ科のふぐだけに存在するものではないことを初めて示した^[10]。

全合成

1972年に岸義人（名古屋大学、当時）が、D,L-テトロドトキシン（ラセミ体）の全合成に成功した^[11]^[12]^[13]。2003年には磯部稔・西川俊夫^[14]^[15]^[16]（名古屋大学）らと J. Du Bois^[17]（スタンフォード大学）が別々に初の不斉全合成を達成している。磯部らの全合成はディールス・アルダー反応を鍵反応としており、Du BoisらはC-H結合活性化を用いている。

生物がもつ毒

テトロドトキシンはトラフグやクサフグに代表されるフグ毒の成分で、もともと細菌が生産したものが、餌となるヒトデ類、貝類を通して生物濃縮され体内に蓄積されたものと考えられている。フグやイモリなどの保有生物はTTXに対し高い耐性を持っているため、保有生物自身が中毒死することはない。これは自然に蓄積する濃度のTTXに耐えられるという意味で、作用点となるイオンチャネルの形が他の動物と違うのである。しかし人為的に高濃度のTTXを与えれば中毒する。

フグ毒と毒化に関する研究

季節により毒の量が変わり、種によって毒化する部位が異なる。餌の種類を変えて養殖すると、同じ種であってもフグ毒が少なかったり、全くない場合がある^[18]。

無毒の養殖フグの群れの中に、毒を持つ天然種を放流すると無毒の群れも毒性を帯びることもある。TTX生産菌のVibrio alginolyticus（英語版） がクサフグの消化管内に生息しているが、腸内細菌の一つとして生息している可能性がある^[19]。フグは、TTXを含む餌を好んで摂食していることから、フェロモン的な作用も持っているとも考えられる^[20]。TTX耐性の低い種は積極的にTTXを排出している^[18]。

石川県名産の河豚の卵巣の糠漬けの毒素分解の仕組みは未だ不明である^[21]。フグ卵巣糠漬では、食用可能な状態にまで減毒している理由として、古くから塩漬・糠漬中に卵巣から毒が桶に拡散するためと説明されているものの、何がどのように作用するかの解明には至っていない。糠漬け1年後には総毒量が10分の1ほどに減少しており、東京海洋大学は微生物の関与を調査したが、微生物のフグ毒の毒力減少への関与は認められていない^[22]。フグ毒については未だ解明されていない部分が多いのが実情である^[23]^[24]^[25]。

耐性

幾つかの生物では、耐性の仕組みが解明されつつある^[26]。

ヒガンフグの肝臓中で、TTX はグルタチオン、システインに抱合され無毒化。
ヒガンフグの血漿中には、TTXおよびサキシトキシン (STX) と結合する糖タンパク質 (PSTBP) が存在し、TTXと結合することでTTXの血中濃度が低下する。サキシトキシンは貝毒の原因物質のひとつ。
ヒガンフグのナトリウムチャネルは、ラットと比較するとH-STXが結合しにくい。

フグ以外の主な保有生物

ここに記載されている生物全てが常にTTXを蓄積している訳ではなく^[27]、生息域や季節で保有の有無や毒の量は変化する。

両生類
- ヒキガエル科のうちAtelopus 属のカエル
- Taricha 属のイモリ - Taricha granulosa、カリフォルニアイモリ
- アカハライモリ^[28]
魚類
- ツムギハゼ -- フィリピン、台湾などに生息。
甲殻類
- スベスベマンジュウガニ^[29]、ウモレオウギガニ

鋏角類
- カブトガニ^[30]

タコ類
- ヒョウモンダコ類
ヒトデ類、貝類
- トゲモミジガイ、ハナムシロガイ、キンシバイ、ボウシュウボラ

毒の蓄積の適応的意義

フグ：マフグなど皮膚から分泌する種が知られ、また多くの魚食性の魚類が味覚でテトロドトキシンを感じて忌避していることから捕食者の回避、また卵巣に蓄積する種が多いことから、卵を捕食されることを防ぐ意義があると考える説がある。また、フェロモン的な作用で産卵期にメスがオスを誘引する^[20]。
ヒョウモンダコ：餌のカニなどを捕獲する際に、顎板でかみついてから毒素を唾液腺から分泌して体内に注入し、獲物を麻痺させている。
カリフォルニアイモリ：皮膚からの分泌を行い、捕食者の回避を行っているとされる。

中毒

外傷性中毒

ヒョウモンダコによる咬傷

食中毒

毒化した魚介類の有毒部位の摂食により発症する。家庭での素人料理が原因になることが多い。従って、中毒を防止するために食品衛生法により都道府県知事等が認めた者及び施設に限って取り扱うこととされている。フグ#流通に関わる関連法規も参照。

フグによる食中毒発生状況（2001-2012年）^[31]
年次	発生件数（件）	患者数（人）	死者数（人）
2001	31	52	3
2002	37	56	6
2003	38	50	3
2004	44	61	2
2005	40	49	2
2006	26	33	1
2007	29	44	3
2008	40	56	3
2009	24	50	0
2010	27	34	0
2011	17	21	1
2012	14	18	0

臨床所見

神経毒であるテトロドトキシンは神経細胞や筋線維の細胞膜に存在する電位依存性ナトリウムチャネルを抑制することで、活動電位の発生と伝導を抑制する。そのため、フグ毒の摂取による主な症状は麻痺である。

症状

摂食後の20分程度から数時間で症状が現れる。意識が明瞭なまま麻痺は急速に進行し24時間以内に死亡する場合が多い。

第1段階: 指先や口唇部および舌端に軽い痺れ。目眩により歩行困難。頭痛や腹痛の場合も有り。
第2段階: 運動麻痺が進行、嘔吐、知覚麻痺、言語障害、呼吸困難、血圧降下。
第3段階: 全身の麻痺症状、骨格筋の弛緩、呼吸困難及び血圧降下が進行。
第4段階: 意識の消失、呼吸停止。死亡。（但し、呼吸停止後も暫くは心臓の拍動が続くことがある）

処置方法

拮抗薬や特異療法が存在しない為、2012年現在、解毒方法は見つかっていない。アコニチンなど逆にナトリウムチャネルを活性化する化合物はテトロドトキシンの作用を抑制するが、それ自身も毒であるため、いずれにせよ死に至る。テトロドトキシンは、臨床所見の項にもあるように、神経伝達を遮断して麻痺を起こす。このため、脳からの呼吸に関する指令が遮られ、呼吸器系の障害が起き、それが死につながるのである。しかし、素早く人工呼吸などの適切な処置がなされれば救命率は高いとされる。体内に吸収されたテトロドトキシンは、人体内で代謝によって分解されて無毒化されて排出される。テトロドトキシンは、神経自体を破壊しているわけではないので、排出さえされれば神経伝達が再開するからである。平たく言えば、麻痺症状が現れたときに間髪入れずに人工呼吸を施し、テトロドトキシンが無毒化排出されて、神経伝達の遮断（麻痺）がなくなるまで人工呼吸を続ければよいのである。しかし現実には、麻痺が出たときに間髪入れずに人工呼吸をすることが非常に難しい^[32]。

神経保護作用

シアン化ナトリウムの神経毒に対し、テトロドトキシンは 1 µM 濃度以上で神経保護が発現する。ベラトリジンの神経毒に対するテトロドトキシの神経保護作用は IC₅₀=30 nM ^[33]。

脚注

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^ 高橋順太郎・猪子吉人「河豚之毒」明治22年（1889年）『帝国大学紀要医科』第1冊第5号
^ Tahara, Y. (1909). “Studies on globeﬁsh poison”. J. Pharm. Soc. Japan. 29: 587-625.
^ 石原明「明治前後における医薬の変遷」『漢方の臨床』1962年、9巻、9号、p493
^ 後藤俊夫、高橋敞、岸義人、平田義正「フグ毒テトロドトキシンの抽出と精製 (PDF) 」、『日本化學雜誌』第8号、1964年、 508-511,A40、 doi:10.1246/nikkashi1948.85.8_508。
^ Goto, T; Kishi, Y; Takahashi, S; Hirata, Y (1965). “Tetrodotoxin”. Tetrahedron 21 (8): 2059-2088. doi:10.1016/S0040-4020(01)98344-9.
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^ Woodward, R. B. (1964). “The structure of tetrodotoxin”. Pure Appl. Chem. 9 (1): 49-74. doi:10.1351/pac196409010049.
^ 後藤俊夫 (1980). “フグ毒テトロドトキシンの構造決定と合成”. Chemical education 28 (5): 435-439. NAID 110001822701.
^ Furusaki, A.; Tomie, Y.; Nitta, I. (1970). “The Crystal and Molecular Structure of Tetrodotoxin Hydrobromide”. Bull. Chem. Soc. Jpn. 43 (11): 3332-3341. doi:10.1246/bcsj.43.3332.
^ NMR50年 IV, http://yojiarata.exblog.jp/12479258
^ 岸義人「ふぐ毒テトロドトキシンの合成研究」、『有機合成化学協会誌』第32巻第10号、1974年、 855-860頁、 doi:10.5059/yukigoseikyokaishi.32.855。
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^ Kishi, Y.; Fukuyama, T.; Aratani, M.; Nakatsubo, F.; Goto, T.; Inoue, S.; Tanino, H.; Sugiura, S.; Kakoi, H. (1972). “Synthetic studies on tetrodotoxin and related compounds. IV. Stereospecific total syntheses of DL-tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 94 (26): 9219–9221. doi:10.1021/ja00781a039. PMID 4642371.
^ Ohyabu, N.; Nishikawa, T.; Isobe, M. (2003). “First Asymmetric Total Synthesis of Tetrodotoxin”. J. Am. Chem. Soc. 125 (29): 8798–8805. doi:10.1021/ja0342998. PMID 12862474.
^ Nishikawa, T.; Urabe, D.; Isobe, M. (2004). “An Efficient Total Synthesis of Optically Active Tetrodotoxin”. Angew. Chem. Intl. Ed. 43 (36): 4782–4785. doi:10.1002/anie.200460293. PMID 15366086.
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出典

厚生労働省. “自然毒のリスクプロファイル：魚類：フグ毒”. 2010年11月2日閲覧。
厚生労働省. “自然毒のリスクプロファイル：巻貝：フグ毒”. 2010年11月2日閲覧。

文献

津田恭介「フグ毒テトロドトキシン」、『化学と生物』第2巻第1号、1964年、 42-43頁。
小倉保己, Yasumi Ogura. "テトロドトキシン." 神経研究の進歩 24.5 (1980): 860-869.
成田弘子, et al. "ボウシュウボラにおけるテトロドトキシン毒化試験." 食品衛生学雑誌 25.3 (1984): 251-255_1.
『化学と生物』第21巻第10号、1984年、 678-687頁。
安元健. "フグ毒テトロドトキシンをつくるバクテリアはやはりいる." 化学と生物 34.12 (1996): 837-838.
堀江正一, et al. "LC/MS によるフグ毒テトロドトキシンの分析." 食品衛生学雑誌 43.4 (2002): 234-238.

外部リンク

天然有機化合物の全合成大阪市立大学理学部化学科
フグ毒 - 脳科学辞典。テトロドトキシンの標的分子が電位依存性Na⁺チャネルであることを初めて見出した、楢橋敏夫による解説。

UpToDate Contents

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1. 貝や甲殻類による中毒およびフグによる中毒の概要 overview of shellfish and pufferfish poisoning
2. シガテラ中毒 ciguatera fish poisoning
3. スコンブロイド（ヒスタミン）中毒 scombroid histamine poisoning
4. 微生物による食中毒疾患の鑑別診断 differential diagnosis of microbial foodborne disease
5. 海洋のサンゴ、ウニ、魚類またはアカエイによる毒の注入 marine envenomations from corals sea urchins fish or stingrays

Japanese Journal

培養細胞を用いたテトロドトキシン検査法の検討

長谷川晶子,中村瑞那,奥村正直 [他]
愛知県衛生研究所報 (64), 23-31, 2014-03
NAID 40020050486

平成23年度神奈川大学学術褒賞 D-グルコースおよびmyo-イノシトールを出発原料とするテトロドトキシンの全合成

赤井昭二
神奈川大学工学部報告 (52), 43-45, 2014-03
NAID 40020009980

天然トラフグ肝臓の毒性分布

谷口香織,高尾秀樹,新名真也 [他],山中祐二,岡田幸長,中島梨花,王俊杰,辰野竜平,阪倉良孝,高谷智裕,荒川修,野口玉雄
食品衛生学雑誌 54(4), 277-281, 2013
… らかな面を表側，肝門脈との結合部を上部として10分割し，マウス毒性試験で各部位の毒力を測定したところ，生肝臓58個体中16個体と凍結肝臓13個体中9個体ですべての部位が毒性を示した．毒の主体はテトロドトキシンであった．これらにつき，個体の平均毒力に対する各部位の相対毒力を求めて二元配置分散分析を行ったところ，凍結肝臓では毒の分布に有意な偏りは見られなかったが，生肝臓では右側中央下寄りの …
NAID 130003369303

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★リンクテーブル★

国試過去問	「101F076」
リンク元	「貝毒」「フグ中毒」「フグ毒」「TTX」「tetrodotoxin」
関連記事	「トキシン」

「101F076」

(−)-テトロドトキシン
	IUPAC名 Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4,7,10,11,12-pentol
	別称 anhydrotetrodotoxin, 4-epitetrodotoxin, tetrodonic acid, TTX、タリカトキシン、スフェロイジン、テトロドキシン、テトロドントキシン
識別情報
CAS登録番号	4368-28-9
PubChem	20382
J-GLOBAL ID	200907022633136347
EINECS	2244588
KEGG	C11692
	SMILES C([C@@]1([C@@H]2[C@@H]3[C@H](N=C(N[C@@]; 34C([C@@H]1O[C@@]([C@H]4O)(O2)O)O)N)O)O)O;
特性
化学式	C11H17N3O8
モル質量	319.27 g mol−1
外観	白色固体
融点	220 ºC
危険性
安全データシート(外部リンク)	Fisher Scientific
EU分類	T+
Rフレーズ	R26/27/28
半数致死量 LD50	0.01 μg/kg（マウス、経口）
	特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

　　[★]

組合せで正しいのはどれか。2つ選べ。

[正答]

※国試ナビ4※　［101F075］←［国試_101］→［101F077］

「貝毒」

　　[★]

英: shellfish poison
関: 自然毒、食中毒

麻痺性や下痢性などの種類がある。
麻痺性：サキシトキシン、ブレベトキシンなど。アサリ、ホタテ貝、カキ、バイ貝、イガイなどによる。テトロドトキシンのように痺れが出現し、呼吸筋麻痺を来す。
下痢性：ドウモイ酸など。ホタテ貝、アサリ、ムラサキイガイなどによる。下痢、腹痛、嘔吐

「フグ中毒」

　　[★]

英: globefish poisoning, fugu intoxication ,swellfish poisoning, tetrodotoxism, fuguism
関: 食中毒、フグ毒、テトロドトキシン

「フグ毒」

　　[★]

英: fugu poison
関: テトロドトキシン tetrodotoxin TTX。自然毒。フグ、フグ中毒、食中毒

「TTX」

　　[★] テトロドトキシン tetrodotoxin

「tetrodotoxin」

　　[★] テトロドトキシン　

「トキシン」

　　[★]

英: toxin
関: 毒素、毒物、毒

[1] 高橋順太郎・猪子吉人「河豚之毒」明治22年（1889年）『帝国大学紀要医科』第1冊第5号

[2] Tahara, Y. (1909). “Studies on globeﬁsh poison”. J. Pharm. Soc. Japan. 29: 587-625.

[3] 石原明「明治前後における医薬の変遷」『漢方の臨床』1962年、9巻、9号、p493

[4] 後藤俊夫、高橋敞、岸義人、平田義正「フグ毒テトロドトキシンの抽出と精製 (PDF) 」、『日本化學雜誌』第8号、1964年、 508-511,A40、 doi:10.1246/nikkashi1948.85.8_508。

[5] Goto, T; Kishi, Y; Takahashi, S; Hirata, Y (1965). “Tetrodotoxin”. Tetrahedron 21 (8): 2059-2088. doi:10.1016/S0040-4020(01)98344-9.

[6] Tsuda, K.; Ikuma, S.; Kawamura, M.; Tachikawa, R.; Sakai, K.; Tamura, C.; Amakasu, O. (1964). “Tetrodotoxin. VII. On the Structures of Tetrodotoxin and its Derivatives”. Chem. Pharm. Bull. 12 (11): 1357-1374.

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(−)-テトロドトキシン


IUPAC名 Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4,7,10,11,12-pentol
別称 anhydrotetrodotoxin, 4-epitetrodotoxin, tetrodonic acid, TTX、タリカトキシン、スフェロイジン、テトロドキシン、テトロドントキシン
識別情報
CAS登録番号	4368-28-9
PubChem	20382
J-GLOBAL ID	200907022633136347
EINECS	2244588
KEGG	C11692
SMILES C([C@@]1([C@@H]2[C@@H]3[C@H](N=C(N[C@@] 34C([C@@H]1O[C@@]([C@H]4O)(O2)O)O)N)O)O)O
特性
化学式	C₁₁H₁₇N₃O₈
モル質量	319.27 g mol⁻¹
外観	白色固体
融点	220 ºC
危険性
安全データシート(外部リンク)	Fisher Scientific
EU分類	T+
Rフレーズ	R26/27/28
半数致死量 LD₅₀	0.01 μg/kg（マウス、経口）
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

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テトロドトキシン