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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2016/06/26 23:29:32」(JST)

wiki ja

アキシチニブ（Axitinib、商品名：インライタ、開発コード：AG013736）は小分子チロシンキナーゼ阻害薬（英語版）の一つである。ヒト乳癌細胞移植モデルで細胞増殖を有意に抑制した^[2]。又、腎細胞癌（RCC）での臨床試験^[3]や他の癌種^[4]で部分奏効した。無増悪生存期間が若干延長した^[5]が致死的な副作用も発現した^[6]。

効能・効果

2012年1月、米国FDAが「一次治療（全身治療）に抵抗性を示した進行腎細胞癌（RCC）」に対する使用を承認した^[7]。

2012年6月、日本の厚生労働省が「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」についての使用を承認した^[8]。

2012年9月、EUで「スニチニブまたはサイトカインによる前治療が効かなくなった進行腎細胞癌（RCC）の成人患者」を対象に使用が承認された^[9]。

臨床試験

進行膵癌に対するゲムシタビン併用第II相臨床試験の結果は良好であった^[10]。然し、2009年1月に報告されたゲムシタビン併用第III相臨床試験では、進行膵癌に於けるゲムシタビン単剤への上乗せ効果（生存率の改善）が見られず、試験が中止された^[11]。

2010年、前治療の有る転移性腎細胞癌（mRCC）の治療についての第III相臨床試験の結果、ソラフェニブと比較して無増悪生存期間が有意に延長したと報告された^[12]。同試験結果に基づき、2011年12月、米国抗腫瘍薬諮問委員会（ODAC）は記名投票の結果、アキシチニブを進行腎細胞癌の二次治療に用いる事を承認した^[13]。

米国FDA（2012年1月）、欧州EMA（2012年9月）、英国MHRA（2012年9月）、豪州TGA（英語版）（2012年7月）日本厚生労働省（2012年6月）が其々腎細胞癌への使用を承認した.^[14]^[15]^[16]^[17]。

2015年に公表された臨床試験^[18]ではアレクチニブは、慢性骨髄性白血病や急性リンパ性白血病でイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害薬（英語版）耐性を示す変異遺伝子（BCR-ABL1[T315I]）を有する白血病に対して有効性を示した。これは、患者自身の細胞を使用して既知の薬物をスクリーニングする事で発見された適応症の最初の例の一つである。

禁忌

アキシチニブは製剤の成分に過敏症の有る患者には禁忌である^[17]。日本ではその他、妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対して禁忌とされている^[19]。

米国版添付文書には下記について警告されている^[1]。

高血圧
血栓塞栓症（動脈、静脈共）
出血（脳幹出血を含む）
消化管穿孔・瘻孔
甲状腺機能異常（アキシチニブ投与開始時及び投与中は定期的に甲状腺機能を測定する事）
止血能が変化するので術前24時間は投与しない事
蛋白尿（アキシチニブ投与開始時及び投与中は尿中蛋白質を定期的に測定する事）
肝酵素上昇が報告されているので、アキシチニブ投与中はAST、ALT、ビリルビンを定期的に測定する事
軽度肝障害が発現した場合は投与量を減量する事

日本の添付文書ではこの他、

脳転移を有する患者
外科的処置後、創傷が治癒していない患者

が慎重投与となっている他、重要な基本的注意には

手足症候群が現れる事が有る

と記載されている。

副作用

添付文書に記載されている重大な副作用は、高血圧、高血圧クリーゼ、動脈血栓塞栓症（一過性脳虚血発作、網膜動脈閉塞、脳血管発作、心筋梗塞等）、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症、網膜静脈閉塞、網膜静脈血栓症等）、出血（鼻出血、血尿、直腸出血、喀血、脳出血、下部消化管出血、胃出血等）、消化管穿孔、瘻孔形成、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、創傷治癒遅延、可逆性後白質脳症症候群、肝機能障害、心不全である^[19]。

主な副作用は下痢、高血圧、疲労感、食欲不振、嘔気、発声困難、手足症候群、体重減少、嘔吐、無力症、便秘であり、20％以上の患者に発現する^[20]。

相互作用

CYP3A4やCYP3A5（英語版）の強力な阻害作用を持つ薬剤と併用すると、アキシチニブの血中からの消失が遅くなる可能性が有る^[1]。

作用機序

主要な作用機序は、血管内皮細胞増殖因子受容体1〜3、c-KIT、血小板由来成長因子受容体の阻害である。これは一方で、血管新生の阻害を可能とする^[21]。

又、ソラフェニブ等のチロシンキナーゼ阻害薬同様、細胞の自食を引き起こしている可能性が有る^[22]。

アキシチニブはVEGFに結合する場合とは異なる立体配座でBCR-ABL融合蛋白質に結合し^[18]、特に薬剤耐性となるT315I変異型を良く阻害する。

**各種チロシンキナーゼへのアキシチニブの効果**
種別	IC₅₀ (nM)
VEGFR1	0.1
VEGFR2	0.2
VEGFR3	0.1-0.3
PDGFR	1.6
c-KIT	1.7

薬物動態

**アキシチニブの薬物動態パラメータ**^[1]
Bioavailability	T_max	C_max	AUC（英語版）	V_d	血漿蛋白質結合率	代謝酵素	t_1/2	排泄経路
58％	2.5〜4.1時間	27.8ng/mL	265ng•h/mL	160L	>99％	主にCYP3A4及びCYP3A5（英語版）に因る。CYP1A2、CYP2C19（英語版）、UGT1A1（英語版）の影響は少ない。	2.5〜6.1時間	胆汁（41％）、尿（23％）

参考資料

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^ “ファイザー社、EUでインライタ®（一般名：アキシチニブ）の承認取得”. ファイザー (2012年9月7日). 2015年3月8日閲覧。
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^ “Pfizer’s Phase III Trial in mRCC Turns Up Positive Results”. (2010年11月19日)
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UpToDate Contents

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1. 進行腎明細胞癌または転移性腎明細胞癌に対する抗血管新生療法および分子標的療法 anti angiogenic and molecularly targeted therapy for advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma
2. アントラサイクリン系以外の癌化学療法剤の心毒性 cardiotoxicity of nonanthracycline cancer chemotherapy agents
3. 分子標的薬である血管新生阻害剤の毒性：心血管系への影響 toxicity of molecularly targeted antiangiogenic agents cardiovascular effects
4. 分子標的薬である血管新生阻害剤の毒性：心血管系以外への影響 toxicity of molecularly targeted antiangiogenic agents non cardiovascular effects
5. 転移性黒色腫（メラノーマ）の分子標的療法 molecularly targeted therapy for metastatic melanoma

Japanese Journal

術前アキシチニブが有効であった下大静脈腫瘍塞栓を伴う進行性腎癌の2例

濱田彬弘,山﨑俊成,根来宏光 [他]
泌尿器科紀要 = Acta urologica Japonica 60(12), 621-626, 2014-12
NAID 40020311513

術前アキシチニブが有効であった下大静脈腫瘍塞栓を伴う進行性腎癌の2例

濱田彬弘,山﨑俊成,根来宏光,小林恭,寺田直樹,杉野善雄,松井喜之,井上貴博,神波大己,吉村耕治,小川修
泌尿器科紀要 = Acta urologica Japonica 60(12), 621-626, 2014-12
In cases of advanced renal cell carcinoma with inferior vena cava (IVC) thrombus, surgical resection of both tumor and thrombus contributes to the improvement of patient's prognosis, but the risk of p …
NAID 120005528121

アキシチニブの副作用ケア (特集ナースが主役! 腎がんの分子標的治療薬副作用ケア)

野澤昌弘
泌尿器ケア 19(10), 1042-1048, 2014-10
NAID 40020226268

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癌の適応でアキシチニブ図4 アキシチニブの効果1無増悪分子標的治療薬アキシチニブ紹介したAxitinib（アキシチニブ図7 アキシチニブによる治療図3 アキシチニブの作用] 腎細胞がん治療薬「インライタ

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤/キナーゼ阻害剤

販売名

インライタ錠1mg

組成

1錠中：
有効成分

アキシチニブ　1.000mg

添加物

クロスカルメロースナトリウム
ステアリン酸マグネシウム
結晶セルロース
乳糖水和物
ヒプロメロース
酸化チタン
トリアセチン
三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある女性［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］

効能または効果

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

抗悪性腫瘍剤（サイトカイン製剤を含む）による治療歴のない根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

通常、成人にはアキシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回10mg1日2回まで増量できる。
他の抗悪性腫瘍剤（サイトカイン製剤を含む）との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
1回5mg1日2回、2週間連続投与し、本剤に忍容性が認められる場合には、1回7mg1日2回投与に増量することができる。連続2週間投与して本剤に忍容性が認められる場合には、更に最大1回10mg1日2回に増量することができる。
副作用がみられた場合は、必要に応じて、本剤を減量、休薬又は中止すること。減量して投与を継続する場合は、副作用の症状、重症度等に応じて、1回3mg1日2回、又は1回2mg1日2回に減量すること。
本剤の血中濃度が上昇するため、中等度以上の肝機能障害のある患者では、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。［「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照］

慎重投与

高血圧症の患者［高血圧が悪化するおそれがある。（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）］
甲状腺機能障害のある患者［甲状腺機能障害が悪化するおそれがある。（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）］
血栓塞栓症又はその既往歴のある患者［血栓塞栓症が悪化もしくは再発するおそれがある。（「重大な副作用」の項参照）］
脳転移を有する患者［脳出血があらわれるおそれがある。］
外科的処置後、創傷が治癒していない患者［創傷治癒遅延があらわれることがある。（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）］
中等度以上の肝機能障害を有する患者［本剤の血中濃度が上昇する。また、重度の肝機能障害を有する患者への使用経験はない。（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照）］

重大な副作用

高血圧、高血圧クリーゼ

高血圧（39.3％）があらわれることがあるので、本剤の投与期間中は血圧を十分観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。なお、管理できない重症の高血圧が認められた場合は休薬すること。
また、高血圧クリーゼ（0.6％）があらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること。高血圧クリーゼがあらわれた場合は、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

動脈血栓塞栓症

一過性脳虚血発作（0.8％）、網膜動脈閉塞（0.3％）、脳血管発作（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

静脈血栓塞栓症

肺塞栓症（0.8％）、深部静脈血栓症（0.3％）、網膜静脈閉塞（0.3％）、網膜静脈血栓症（0.3％）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

出血

鼻出血（5.3％）、血尿（1.4％）、直腸出血（1.1％）、喀血（0.6％）、脳出血（0.3％）、下部消化管出血（0.3％）、胃出血（0.3％）等の出血があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

消化管穿孔、瘻孔形成

消化管穿孔（頻度不明）、瘻孔（0.3％）があらわれることがあり、消化管穿孔により死亡に至った例も報告されている。観察を十分に行い、消化管穿孔が認められた場合は、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

甲状腺機能障害

甲状腺機能低下症（18.3％）、甲状腺機能亢進症（0.6％）があらわれることがあるので、十分な観察を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

創傷治癒遅延

創傷治癒遅延（0.6％）があらわれることがある。創傷治癒遅延があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること。

可逆性後白質脳症症候群

可逆性後白質脳症症候群（0.3％）があらわれることがある。可逆性後白質脳症症候群の症候又は症状（頭痛、痙攣発作、嗜眠、錯乱、盲目、視覚障害、神経障害）があらわれた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

肝機能障害

AST（GOT）（1.1％）、ALT（GPT）（2.0％）の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うなど、十分な観察を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

抗腫瘍効果^15）

ヒト腎細胞癌由来SN12C細胞株を移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

作用機序^15,16）

血管内皮増殖因子受容体（VEGFR-1、VEGFR-2及びVEGFR-3）のリン酸化を阻害し、その下流のシグナル伝達を阻害した。
ヒト腫瘍細胞株を移植したマウスにおいて、本薬投与時に腫瘍の血管内皮細胞数の減少及び総血流量の減少が認められた。また、膵島細胞腫瘍が自然発生するRIP-Tag2トランスジェニックマウスにおいて、本薬投与時に腫瘍中の血管新生の抑制が認められた。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

アキシチニブ（Axitinib）

化学名

N-Methyl-2-（｛3-［（1E）-2-（pyridin-2-yl）ethen-1-yl］-1H-indazol-6-yl｝sulfanyl）benzamide

分子式

C₂₂H₁₈N₄OS

分子量

386.47

性状

アキシチニブは白色〜淡黄色の粉末である。N,N-ジメチルアセトアミドに溶けやすく、エタノール（99.5）及び0.1mol/L塩酸に溶けにくく、水にほとんど溶けない。

分配係数（logD）

3.5（pH6.5、1-オクタノール／水）

★リンクテーブル★

リンク元

「nib」

アキシチニブ
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 N-Methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide
臨床データ
販売名	Inlyta
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a612017
ライセンス	EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: D; US: D; ;
法的規制	AU: 処方箋薬(S4); CA: ℞-only; UK: 処方箋のみ (POM); US: ℞-only;
投与方法	Oral
薬物動態データ
生物学的利用能	58%
血漿タンパク結合	>99%
代謝	Hepatic (mostly CYP3A4/CYP3A5（英語版）-mediated but with some contributions from CYP1A2, CYP2C19（英語版）, UGT1A1（英語版）)
半減期	2.5-6.1 hours
排泄	Faeces (41%; 12% as unchanged drug), urine (23%)
識別
CAS番号; (MeSH)	319460-85-0
ATCコード	L01XE17
PubChem	CID: 6450551
ChemSpider	4953153
UNII	C9LVQ0YUXG
KEGG	D03218 en:Template:keggcite
ChEBI	CHEBI:66910en:Template:ebicite
ChEMBL	CHEMBL1289926en:Template:ebicite
PDB ligand ID	AXI (PDBe, RCSB PDB)
化学的データ
化学式	C22H18N4OS
分子量	386.469 g/mol
	SMILES O=C(NC)c4ccccc4Sc1ccc2c(c1)nnc2\C=C\c3ncccc3 ;
	InChI InChI=1S/C22H18N4OS/c1-23-22(27)18-7-2-3-8-21(18)28-16-10-11-17-19(25-26-20(17)14-16)12-9-15-6-4-5-13-24-15/h2-14H,1H3,(H,23,27)(H,25,26)/b12-9+ ; Key:RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N ;

　　[★]

受容体のリガンド結合部を標的とした小分子化合物。

nib

アキシチニブ axitinib
ボスチニブ bosutinib
ブリバニブ brivanib
カネルチニブ canertinib
セジラニブ cediranib
ダサチニブ dasatinib　チロシンキナーゼ阻害薬　イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病、再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病
エルロチニブ erlotinib
ゲフィチニブ gefitinib
イマチニブ imatinib　チロシンキナーゼ阻害薬　CML、CKIT(CD117)陽性消化管間質腫瘍、
ラパチニブ lapatinib
レスタウルチニブ lestaurtinib
リニファニブ linifanib
ロナファーニブ lonafarnib
ネラチニブ neratinib
ニブリン nibrin
ニロチニブ nilotinib　チロシンキナーゼ阻害薬　イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病
パゾパニブ pazopanib
ペガプタニブ pegaptanib
ラニビズマブ ranibizumab
セマキシニブ semaxinib
ソラフェニブ sorafenib
スニチニブ sunitinib　VEGFRやPDGFRチロシンキナーゼ阻害薬　イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
ティピファニブ tipifarnib
バンデタニブ vandetanib
バタラニブ vatalanib

[MSR-1] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h “Inlyta (axitinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 2014年1月25日閲覧。

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IUPAC命名法による物質名


IUPAC名 N-Methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide
臨床データ
販売名	Inlyta
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a612017
ライセンス	EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: D US: D
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) CA: ℞-only UK: 処方箋のみ (POM) US: ℞-only
投与方法	Oral
薬物動態データ
生物学的利用能	58%^[1]
血漿タンパク結合	>99%^[1]
代謝	Hepatic (mostly CYP3A4/CYP3A5（英語版）-mediated but with some contributions from CYP1A2, CYP2C19（英語版）, UGT1A1（英語版）)^[1]
半減期	2.5-6.1 hours^[1]
排泄	Faeces (41%; 12% as unchanged drug), urine (23%)^[1]
識別
CAS番号 (MeSH)	319460-85-0
ATCコード	L01XE17
PubChem	CID: 6450551
ChemSpider	4953153
UNII	C9LVQ0YUXG
KEGG	D03218 en:Template:keggcite
ChEBI	CHEBI:66910en:Template:ebicite
ChEMBL	CHEMBL1289926en:Template:ebicite
PDB ligand ID	AXI (PDBe, RCSB PDB)
化学的データ
化学式	C₂₂H₁₈N₄OS
分子量	386.469 g/mol
SMILES O=C(NC)c4ccccc4Sc1ccc2c(c1)nnc2\C=C\c3ncccc3
InChI InChI=1S/C22H18N4OS/c1-23-22(27)18-7-2-3-8-21(18)28-16-10-11-17-19(25-26-20(17)14-16)12-9-15-6-4-5-13-24-15/h2-14H,1H3,(H,23,27)(H,25,26)/b12-9+ Key:RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N

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