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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/09/02 11:52:44」(JST)

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LPSの構造。（上）O抗原、（中）コアオリゴ糖、（下）リピドA。

リポ多糖（リポたとう、英: Lipopolysaccharide, LPS）は、グラム陰性菌細胞壁外膜の構成成分であり、脂質及び多糖から構成される物質（糖脂質）である。LPSは内毒素（エンドトキシン、英: Endotoxin）であり、ヒトや動物など他の生物の細胞に作用すると、多彩な生物活性を発現する。LPSの生理作用発現は、宿主細胞の細胞膜表面に存在するToll様受容体 (Toll-like Receptor、TLR) 4 (TLR4) を介して行われる。

構造・性質

グラム陰性菌の細胞壁。リポ多糖は全体を覆う外膜（脂質二重膜）の、細胞外側の脂質部分（左図の上の方）に存在する

LPSはリピドAと呼ばれる脂質に、多分子の糖からなる糖鎖が結合した構造をとる（右図参照）。糖鎖部分は、コア多糖（またはコアオリゴ糖）と呼ばれる部分と、O側鎖多糖（O抗原）と呼ばれる部分から構成される。グラム陰性菌細胞壁のいちばん外側の部分には、外膜と呼ばれる脂質二重膜が存在しており、LPSは、リピドAの部分が、この脂質二重膜の外層を形成する分子として脂質層に入り込み、糖鎖の部分が細胞外に突き出す形で、グラム陰性菌の細胞表面に存在する。

O側鎖多糖は、3-5種類ほどの6炭糖（ヘキソース）や5炭糖（ペントース）からなる基本構造が、4-40回繰り返した構造を持つ。淋菌や髄膜炎菌など、菌種によっては特に短いO側鎖を有し、この場合はリポ多糖 (LPS) の代わりにリポオリゴサッカライド（リポオリゴ糖、LOS）と呼ぶことがある。O側鎖多糖の構造は、同種の細菌の中でも菌株ごとに異なり、菌体表面の親水性や抗原性に大きく関与する。O抗原と呼ばれる、細菌の表面抗原の本体であり、菌株の分類や鑑別に利用される。例えば大腸菌では約170種類の異なる型のO抗原が知られ、O抗原の違いからどのような病原性を持つ菌株か（O157など）を判別することができる。また、O側鎖はファージに対する受容体にもなり、その菌に対してどのファージが感染しうるかを決定する因子として、ファージ型（phagovar）の決定にも関与する。

コア多糖は、5炭糖、6炭糖の他に、細菌に独特な7炭糖（ヘプトース）や8炭糖（特に2-ケトデオキシオクトン酸, KDO）などから構成される糖鎖である。O側鎖とは異なり、その構造は菌種によってほぼ一定である。コア多糖は疎水性の高い糖類から構成されており、親水性の高いO側鎖部分が短い場合には、細菌表面は疎水性になる。細菌表面の親水性が高い場合、しばしば寒天培地上のコロニーは表面が平滑で光沢を持つもの（S型、Smooth）に、疎水性が高い場合には表面が粗いもの（R型、Rough）なることが知られており、O側鎖およびコアからなる多糖の構成はコロニー性状にも影響する。

LPSの脂質部分に当たるリピドAはリン酸基が結合したグルコサミン2分子がグリコシド結合したものに対して脂肪酸鎖が複数結合した化学構造をとる。LPSの生理活性の発現において最も重要な働きをしていると考えられているのはリピドA部位であり、リピドA単独でも生理作用を示すことができる^[1]。リピドAの構造中に含まれる脂肪酸鎖は細菌種により異なる。

LPSは細胞壁から容易には遊離せず、細菌が死滅したときなどに細胞が融解・破壊されることで遊離し、それが動物細胞などに作用することで毒性を発揮する。このような性質から、細菌が外に分泌する毒素（＝外毒素）ではなく、分泌されない「菌体内に存在する毒素」、すなわち内毒素とも呼ばれる。LPSは熱的･化学的にも安定しており、通常の滅菌に用いられるオートクレーブや乾熱滅菌では不活化することができない。不活化には250℃で30分間の加熱を要する。

受容体

遊離したLPSは標的細胞の細胞膜に存在するTLR4を介してその作用を発現する。TLRファミリーは炎症性サイトカインの発現に関与し、自然免疫において重要な働きをしている。ヒトにおいては現在までにTLRファミリーに属する分子として10種類が知られている。TLRファミリーの細胞外ドメインはロイシンリッチリピート (LRR) と呼ばれる構造を持つ。LRRはアミノ酸の一つであるロイシンが規則的に配置されているロイシンリッチモチーフ（LRM）の繰り返し構造により構成される。また、細胞内ドメインはToll/IL-1R相同領域（TIRドメイン）と呼ばれ、インターロイキン-1 (IL-1) 受容体をはじめ、その他のIL-1受容体ファミリーに属する分子（IL-18受容体など）とも相同性を持つ領域である。また、近年ではTLR4以外にもLRRを有するNodという細胞内タンパク質がLPS受容体として働くことも報告されている^[2]。

TLR4によるLPSの認識機構はまずLPS結合タンパク質 (LBP) によりLPSが捕捉され、CD14分子へと輸送されることにより開始される。さらにLPS-CD14複合体はTLR4に結合するわけであるが、その認識にはMD-2分子が必須である^[3]。

シグナル伝達

TLR4を介したシグナル伝達経路。

リガンドの結合による細胞内シグナル伝達経路はIL-1受容体と同様であり、以下の通りである。まず、TLR4にLPSが結合するとアダプタータンパク質であるミエロイド系分化因子88（英:Myeloid Differentiation Protein-88、MyD88）を介してセリン/スレオニンキナーゼであるIL-1受容体関連キナーゼ（英:IL-1 Receptor Associating Kinase、IRAK）を活性化する。さらにIRAKの下流にあるアダプタータンパク質TRAF-6 (TNF Receptor-associated Factor-6) を介して炎症反応に関与するNFκB (Nuclear Factor κB) やMAPキナーゼファミリー等の活性化を引き起こし、転写活性を示す^[4]。

生理作用

LPSは上記に述べたシグナル伝達経路を介して種々の炎症性サイトカインの分泌を促進する作用を持つ。サイトカインの産生は細菌を除去するための生体防御反応として行われるが過剰になった場合に毒性が発現し、ショック状態に陥る（エンドトキシンショック）。また、LPSは抗原提示細胞である樹状細胞やマクロファージを活性化し、未分化なT細胞（ナイーブT細胞）を1型ヘルパーT細胞（Th1細胞）へと分化誘導する働きを持つ。このような作用を持つことからLPSは生物系の基礎研究においてin vivo及びin vitroの両方の系で炎症性刺激として多用されている。他にもLPSは発熱、多臓器不全、頻脈等の作用を有している。

医薬への応用

LPS阻害薬であるポリミキシンBはファイザーから発売されているポリミキシンB錠やテラマイシン軟膏などの含有成分として医薬品に応用されている。

脚注

^ Galanos C, Lüderitz O, Rietschel ET, Westphal O, Brade H, Brade L, Freudenberg M, Schade U, Imoto M, Yoshimura H, Kusumoto S, Shiba T (1985). "Synthetic and natural Escherichia coli free lipid A express identical endotoxic activities". Eur. J. Biochem. 148 (1): 1–5. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb08798.x. PMID 2579812.
^ Inohara N, Ogura Y, Chen FF, Muto A, Nuñez G (2000). "Human Nod1 confers responsiveness to bacterial lipopolysaccharides". J. Biol. Chem. 276 (4): 2551–2554. doi:10.1074/jbc.M009728200. PMID 11058605.
^ Shimazu R, Akashi S, Ogata H, Nagai Y, Fukudome K, Miyake K, Kimoto M (1999). "MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4". J. Exp. Med. 189 (11): 1777–1782. doi:10.1084/jem.189.11.1777. PMC 2193086. PMID 10359581.
^ Li X, Qin J (2005). "Modulation of Toll-interleukin 1 receptor mediated signaling". J. Mol. Med. 83 (4). doi:10.1007/s00109-004-0622-4. PMID 15662540. Unknown parameter |pagse= ignored (help)

出典

杉原久義、河野恵、宿前利郎編集『第2版新しい微生物学』廣川書店 1998年 ISBN 4567520548
吉田眞一、柳雄介、吉開泰信編集『改訂33版戸田新細菌学』南山堂 2007年 ISBN 9784525160135

UpToDate Contents

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1. 敗血症の病態生理 pathophysiology of sepsis
2. 成人におけるグラム陰性桿菌菌血症 gram negative bacillary bacteremia in adults
3. 敗血症に対する治験剤および無効剤 investigational and ineffective therapies for sepsis
4. 緑膿菌感染症の疫学、微生物学、および病因 epidemiology microbiology and pathogenesis of pseudomonas aeruginosa infection
5. 血液透析装置の概要 overview of the hemodialysis apparatus

Japanese Journal

リポ多糖類処理を行ったヒト歯肉線維芽細胞の炎症反応に対する漢方薬半夏瀉心湯の予防効果

NAKAZONO YODAI,ARA TOSHIAKI,FUJINAMI YOSHIAKI,HATTORI TOSHIMI,WANG PAO-LI
Journal of Hard Tissue Biology 19(1), 43-50, 2010-03-10
In the present study, we investigated the effects of a Kampo medicine hangeshashinto (TJ-14) on the production of prostaglandin E2 (PGE2), interleukin (IL)-6 and IL-8 by human gingival fibroblasts (HG …
NAID 120005487662

リポ多糖類処置したヒト歯肉線維芽細胞はPGE2を連続的に産生する

ARA TOSHIAKI,FUJINAMI YOSHIAKI,IMAMURA YASUHIRO,WANG PAO-LI
Journal of Hard Tissue Biology 17(3), 121-124, 2008-10-20
The aim of this study was to examine whether human gingival fibroblasts (HGFs) sustain to produce prostaglandin E2 (PGE2) in the presence of lipopolysaccharide (LPS). HGFs were treated with or without …
NAID 120005487661

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「リポ多糖」

　　[★]

英: lipopolysaccharide, LPS
同: リポ多糖類、リポポリサッカライド

エンドトキシン endotoxinである

主にマクロファージを刺激して多彩な生理作用を表す

グラム陰性菌の細胞成分
O抗原多糖体-Rコア-リピドA

LPSの生物活性 (SMB.115-117)

1. B細胞マイトジェン活性：B細胞の分裂を誘導

DNA合成の促進

2. ポリクローナルB細胞活性化：B細胞を刺激し、抗原非特異的に抗体産生細胞へと分化誘導。IgMクラスの抗体を産生させる。
3. マクロファージの活性化：サイトカイン(IL-1、TNF-α、IFN、コロニー刺激因子(CSF)など)、フリーラジカルを放出させる。
4. 補体の古典的経路、別経路を活性化
5. アラキドン酸代謝経路の刺激：ロイコトリエン、プロスタグランジンの産生亢進
6. 白血球との結合：生体ではLPS投与後1時間目に顆粒球減少(白血球凝集や末梢血管への貯留による)。2-4時間後、急激に白血球増加(骨髄の顆粒球の放出や顆粒球産

生の増加による)

7. 血小板の活性化と破壊：セロトニン、核酸、血小板因子3などを放出。LPSにより破壊されやすい
8. NK細胞やNKT細胞によるIFN-γの産生亢進

リポ多糖の受容体

→リポ多糖受容体=CD14

リポ多糖のクリアランス(SMB.117)

血流に入ったLPSは、LPS結合タンパク質(LBP)や遊離CD14と結合し、ついで血清タンパク質(特に高比重リポタンパク質(HDL)と結合し、速やかに主に肝臓に取り込まれる。肝臓、脾臓などのマクロファージ系の貪食細胞がLPSを捕獲し、比較的長い時間かかって分解するらしい。

リポ多糖の臨床的意義 (SMB.117-118)

エンドトキシンショック

1. マクロファージ、単球、好中球、NK細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞などに作用し、TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8などのサイトカインを誘導
2. 1.のサイトカインは、標的細胞に作用し、血小板活性化因子(PAF)、ロイコトリエン、プロスタグランジン、活性酸素、NO、プロテアーゼなどを放出させる。
3. 発熱、悪寒、白血球減少、DIC、出血、低血圧、頻脈、アシドーシス、多臓器障害、多臓器不全をもたらす。

抗生物質誘発内毒素遊離

内毒素は菌が増殖するときに、外膜より遊離。
ある種の抗生物質は菌を殺す際、大量の内毒素の遊離を招く

検査

リムルステスト

「多糖類」

　　[★]

英: polysaccharide
関: 多糖、多糖体、ポリサッカライド; capsular polysaccharides

[show details]

多糖 : 約 857,000 件
多糖類 : 約 1,490,000 件
ポリサッカライド : 約 90,900 件
多糖体 : 約 309,000 件

多糖 polysaccharide : 約 22,100 件
多糖類 polysaccharide : 約 27,600 件
ポリサッカライド polysaccharide : 約 6,310 件
多糖体 polysaccharide : 約 45,600 件

多糖 polysaccharides : 約 22,100 件
多糖類 polysaccharides : 約 27,600 件
ポリサッカライド polysaccharides : 約 6,310 件
多糖体 polysaccharides : 約 11,000 件

「多糖」

　　[★]

英: polysaccharide
同: グリカン glycan
関: 多糖体

「糖類」

　　[★]

英: saccharide
関: サッカライド、サッカリド

[1] Galanos C, Lüderitz O, Rietschel ET, Westphal O, Brade H, Brade L, Freudenberg M, Schade U, Imoto M, Yoshimura H, Kusumoto S, Shiba T (1985). "Synthetic and natural Escherichia coli free lipid A express identical endotoxic activities". Eur. J. Biochem. 148 (1): 1–5. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb08798.x. PMID 2579812.

[2] Inohara N, Ogura Y, Chen FF, Muto A, Nuñez G (2000). "Human Nod1 confers responsiveness to bacterial lipopolysaccharides". J. Biol. Chem. 276 (4): 2551–2554. doi:10.1074/jbc.M009728200. PMID 11058605.

[3] Shimazu R, Akashi S, Ogata H, Nagai Y, Fukudome K, Miyake K, Kimoto M (1999). "MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4". J. Exp. Med. 189 (11): 1777–1782. doi:10.1084/jem.189.11.1777. PMC 2193086. PMID 10359581.

[4] Li X, Qin J (2005). "Modulation of Toll-interleukin 1 receptor mediated signaling". J. Mol. Med. 83 (4). doi:10.1007/s00109-004-0622-4. PMID 15662540. Unknown parameter |pagse= ignored (help)

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