Japanese Journal
- 末期腎不全に至ったHIV患者10症例の臨床的検討
- 関谷 紀貴,中村 裕也,柳澤 如樹 [他],菅沼 明彦,今村 顕史,味澤 篤,安藤 稔
- 日本透析医学会雑誌 = Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy 43(7), 581-586, 2010-07-28
- Highly active antiretroviral therapy（HAART）によりhuman immunodeficiency virus（HIV）感染者の生命予後は改善したが，長期生存に伴う合併症として慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）や末期腎不全（end-stage renal disease：ESRD）が問題となりつつある．本研究では，長期にわたる治 …
- NAID 10026547437
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
- 抗ウイルス化学療法剤
販売名
ビリアード錠300mg
組成
有効成分（1錠中）
- テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mg
（テノホビル ジソプロキシルとして245mg）
添加物
- クロスカルメロースNa，乳糖，ステアリン酸Mg，セルロース，部分アルファー化デンプン，青色2号，ヒプロメロース，酸化チタン，トリアセチン
禁忌
- 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能または効果
- HIV-1感染症
- 通常，成人にはテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩として1回300mg（テノホビル ジソプロキシルとして245mg）を1日1回経口投与する。なお，投与に際しては必ず他の抗HIV薬と併用すること。
- 腎機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するので，腎機能の低下に応じて，次の投与方法を目安とする（外国人における薬物動態試験成績による）。
なお，CLcrが10mL/min未満で，透析を行っていない患者における薬物動態は検討されていない。
慎重投与
- 腎障害のある患者［中等度及び重篤な腎機能障害のある患者では，本剤の血中濃度が上昇する（「用法・用量に関連する使用上の注意」，「重要な基本的注意」及び「薬物動態」〈外国人における成績〉の「腎不全患者」の項参照）。］
重大な副作用
腎不全又は重度の腎機能障害（頻度不明注3））
- 腎機能不全，腎不全，急性腎不全，近位腎尿細管機能障害，ファンコニー症候群，急性腎尿細管壊死，腎性尿崩症又は腎炎等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，臨床検査値に異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。
膵炎（＜1％）
- 膵炎があらわれることがあるので，血中アミラーゼ，リパーゼ，血中トリグリセリド等の検査値の上昇がみられた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
乳酸アシドーシス（＜1％）
- 乳酸アシドーシスがあらわれることがあるので，このような場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
- テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は，アデノシン一リン酸の非環状ヌクレオシド・ホスホン酸ジエステル誘導体である。テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩からテノホビルへの変換には，ジエステルの加水分解が必要であり，その後細胞内酵素によりリン酸化を受け，テノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は，HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5'- 三リン酸と競合すること及びDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い。
抗ウイルス作用（in vitro）
- HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビルの抗ウイルス活性を，ヒトリンパ芽球様細胞株，単球/マクロファージ初代培養細胞及び末梢血リンパ球において評価した。テノホビルのIC50値は，0.04μM〜8.5μMの範囲であった。
薬剤耐性
- テノホビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株をin vitro試験により選択した結果，これらのウイルスは逆転写酵素遺伝子にK65R変異が発現しており，テノホビルに対する感受性が3〜4倍低下していた。
本剤を他の抗レトロウイルス薬と併用した患者から，テノホビルに対して感受性が低下したHIV-1株が分離された。抗レトロウイルス薬による治療を未経験の患者に対する本剤＋ラミブジン＋エファビレンツの3剤併用療法では，試験開始後144週までのウイルス学的失敗例47例のうち，8例からテノホビル耐性株が確認された。また，治療を経験した患者では，本剤による試験開始後96週までのウイルス学的失敗例304例のうち14例からテノホビル耐性株が認められた。分離された耐性株を遺伝子型解析したところ，HIV-1逆転写酵素遺伝子にK65R変異が発現していた。
交差耐性3）
- テノホビルで選択されるK65R変異は，アバカビル，ジダノシン及びザルシタビンにより治療された症例から分離したHIV-1株でも認められている。この変異株はエムトリシタビンやラミブジンに対する感受性も低下していたことから，K65R変異を持つウイルスを有する患者では，これらの薬剤間で交差耐性を起こす可能性がある。
ジドブジン関連変異（M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y/F又はK219Q/E/N）を有するHIV-1分離株に対するテノホビルの活性をin vitroで評価した。20例から分離した複数（平均3ヵ所）のジドブジン関連変異を有するHIV-1臨床分離株において，テノホビルに対する感受性は3.1倍低下していた。また，T69S変異の後に二アミノ酸が挿入される変異を持つ多剤耐性株においても，テノホビルに対する感受性は低下していた。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
- テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
Tenofovir Disoproxil Fumarate
化学名
- Bis（isopropoxycarbonyloxymethyl）｛［（1R）-2-（6-amino-9H-purin-9-yl）-1- methylethoxy］methyl｝phosphonate monofumarate
分子式
- C19H30N5O10P・C4H4O4
分子量
- 635.51
性状
- 白色〜帯黄白色の結晶性の粉末であり，メタノール， エタノール（95）にやや溶けやすく，アセトン，水にやや溶けにくく，ジエチルエーテルにほとんど溶けない。
融点
- 114〜118℃
分配係数
- 1.25（1−オクタノール/pH6.5のリン酸塩緩衝液）
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