英: tenofovir disoproxil、tenofovir disoproxil fumarate
商: テノゼット
関: フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビル

UpToDate Contents

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1. HIVに感染していない慢性HBV感染成人の治療におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの有効性 efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in the treatment of adults with chronic hbv infection who do not have hiv infection
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3. 小児におけるB型肝炎ウイルス感染の概要 overview of hepatitis b virus infection in children
4. ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の薬理学 pharmacology of nucleoside reverse transcriptase inhibitors
5. 未治療HIV感染患者のための抗レトロウイルス療法の選択 selecting antiretroviral regimens for the treatment naive hiv infected patient

Japanese Journal

P-1005 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩製剤の熱安定性(一般演題ポスター発表,HIV,Enjoy Pharmacists' Lifestyles)

日本医療薬学会年会講演要旨集 21, 349, 2011-09-09
NAID 110008910470

末期腎不全に至ったHIV患者10症例の臨床的検討

日本透析医学会雑誌 = Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy 43(7), 581-586, 2010-07-28
NAID 10026547437

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

抗ウイルス化学療法剤

販売名

ツルバダ配合錠

組成

有効成分（1錠中）

エムトリシタビン200mg及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg（テノホビルジソプロキシルとして245mg）

添加物

クロスカルメロースNa，乳糖，ステアリン酸Mg，セルロース，部分アルファー化デンプン，青色2号，ヒプロメロース，酸化チタン，トリアセチン

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

HIV-1感染症

通常，成人には1回1錠（エムトリシタビンとして200mg及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩として300mgを含有）を1日1回経口投与する。なお，投与に際しては必ず他の抗HIV薬と併用すること。

本剤はエムトリシタビン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の固定用量を含有する配合剤であるので，エムトリシタビン又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の個別の用法・用量の調節が必要な患者には，個別のエムトリシタビン製剤（エムトリバカプセル200mg）又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩製剤（ビリアード錠300mg，以下「テノホビル製剤」と略す）を用いること。なお，エムトリシタビン製剤及びテノホビル製剤の使用にあたっては，それぞれの製品添付文書を熟読すること。
本剤に加えてエムトリシタビン製剤又はテノホビル製剤を併用投与しないこと。
腎機能障害のある患者では，エムトリシタビン製剤及びテノホビル製剤の薬物動態試験においてエムトリシタビンとテノホビルの血中濃度が上昇したとの報告があるので，腎機能の低下に応じて，次の投与方法を目安とする（外国人における薬物動態試験成績による）。

慎重投与

腎障害のある患者［中等度及び重篤な腎機能障害のある患者では，エムトリシタビン及びテノホビルの血中濃度が上昇する（「用法・用量に関連する使用上の注意」，「重要な基本的注意」及び「薬物動態」＜外国人における成績＞の「3．腎不全患者」の項参照）。］

重大な副作用

腎不全又は重度の腎機能障害（＜1％）

腎機能不全，腎不全，急性腎不全，近位腎尿細管機能障害，ファンコニー症候群，急性腎尿細管壊死，腎性尿崩症又は腎炎等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，臨床検査値に異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。

膵炎（頻度不明）^注3）

膵炎があらわれることがあるので，血中アミラーゼ，リパーゼ，血中トリグリセリド等の検査値の上昇がみられた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

乳酸アシドーシス（頻度不明）^注3）

乳酸アシドーシスがあらわれることがあるので，このような場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

エムトリシタビン

エムトリシタビンは，シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり，細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5'-三リン酸となる。エムトリシタビン5'-三リン酸はHIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5'-三リン酸と競合すること，及び新生ウイルスDNAに取り込まれた後に，DNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β，ε及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するエムトリシタビン5'-三リン酸の阻害作用は弱い。

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は，アデノシン一リン酸の非環状ヌクレオシド・ホスホン酸ジエステル化誘導体である。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からテノホビルへの変換には，ジエステルの加水分解が必要であり，その後細胞内酵素によりリン酸化を受け，テノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は，HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5'-三リン酸と競合すること及びDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い。

抗ウイルス作用（in vitro）^4）

エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

エムトリシタビンとテノホビルの併用により抗ウイルス活性を評価した試験では，相乗的な抗ウイルス作用が認められた。

エムトリシタビン

ヒトリンパ芽球様細胞株，MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンの50％阻害濃度（IC₅₀値）は，0.0013〜0.64μMの範囲であった。

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビルの抗ウイルス活性を，ヒトリンパ芽球様細胞株，単球/マクロファージ初代培養細胞及び末梢血リンパ球において評価した。テノホビルのIC₅₀値は，0.04〜8.5μMの範囲であった。

薬剤耐性

エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

エムトリシタビンとテノホビルのin vitroでの併用により，両剤に対する感受性が低下したHIV-1株を選択した。これらの分離株での遺伝子型解析の結果，ウイルス逆転写酵素遺伝子にM184V/I及び（あるいは）K65R変異が認められた。
934試験において，試験開始後48週までに血漿中HIV-1 RNA量が＞400copies/mLとなりウイルス学的失敗となった症例又は試験中止となった症例から分離したHIV-1株の遺伝子型解析を行った。その結果，エファビレンツ関連変異が最も高頻度に認められたが，エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群とジドブジン/ラミブジン配合剤投与群との間に差は認められなかった。エムトリシタビン及びラミブジンに関連した変異であるM184Vが，エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群では12例中2例（17％）に，ジドブジン/ラミブジン配合剤投与群では22例中7例（32％）に認められた。K65R変異は試験開始後48週まで通常の遺伝子型解析で認められなかったが，さらに投与期間を延長した場合については不明である。

エムトリシタビン

In vitro及びin vivoにおいてエムトリシタビン耐性HIV-1株を得た。これらの分離株の遺伝子型解析により，エムトリシタビンに対する感受性の低下と，HIV-1逆転写酵素遺伝子のM184V/I変異との間に関連性が認められた。

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

テノホビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株をin vitro試験により選択した結果，これらのウイルスは逆転写酵素遺伝子にK65R変異が発現しており，テノホビルに対する感受性が3〜4倍低下していた。
抗レトロウイルス薬による治療を未経験の患者では，テノホビル製剤による144週までの治療でK65R変異を持つHIV-1株が8例に認められたが，そのうち7例は48週までに，1例は96週までに検出された。また，治療を経験した患者では，テノホビル製剤の治療によるウイルス学的失敗例304例のうち14例からテノホビル耐性株が認められた。分離された耐性株を遺伝子型解析したところ，HIV-1逆転写酵素遺伝子にK65R変異が発現していた。

交差耐性^5）

エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

これまでに一部の核酸系逆転写酵素阻害薬の間には交差耐性が認められている。
エムトリシタビンとテノホビルの併用でin vitroにおいて選択されたM184V/I及び（あるいは）K65R変異は，テノホビルとラミブジンあるいはエムトリシタビンの併用による治療，アバカビルによる治療，あるいはジダノシンによる治療に失敗した患者由来のHIV-1分離株からも認められている。したがって，これらの変異の両方あるいは一方を持つウイルスを有する患者では，これらの薬剤間で交差耐性を起こす可能性がある。

エムトリシタビン

エムトリシタビン耐性株（M184V/I）はラミブジン及びザルシタビンに対して交差耐性を示したが，ジダノシン，サニルブジン，テノホビル，ジドブジン及び非核酸系逆転写酵素阻害薬（デラビルジン，エファビレンツ及びネビラピン）に対してはin vitroで感受性を維持した。アバカビル，ジダノシン，テノホビル及びザルシタビンによりin vivoで選択されるK65R変異を有するHIV-1分離株では，エムトリシタビンに対する感受性の低下が確認された。ジドブジン関連変異（M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y/F，K219Q/E）又はジダノシン関連変異（L74V）を有するウイルスは，エムトリシタビンに対する感受性を維持した。非核酸系逆転写酵素阻害薬耐性と関連づけられるK103N変異を有するHIV-1は，エムトリシタビンに対して感受性を示した。

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

平均3ヵ所のジドブジン関連変異（M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y/F又はK219Q/E/N）を有するHIV-1臨床分離株（20例）では，テノホビルに対する感受性が3.1倍低下していた。また，T69S変異の後に二アミノ酸が挿入される変異を持つ多剤耐性株においても，テノホビルに対する感受性は低下していた。

有効成分に関する理化学的知見

性状

白色〜帯黄白色の結晶性の粉末であり，メタノール，エタノール（95）にやや溶けやすく，アセトン，水にやや溶けにくく，ジエチルエーテルにほとんど溶けない。

融点

114〜118℃

分配係数

1.25（1−オクタノール／pH6.5のリン酸塩緩衝液）

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