テノゼット

会社名

GSK

成分

薬効分類

抗ウイルス剤

薬効

B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制


UpToDate Contents

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Japanese Journal

  • 注目の新薬 テノゼット(テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩)
  • 臨床 新薬レビュー テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 Tenofovir Disoproxil Fumaratee テノゼット錠 グラクソ・スミスクライン
  • MD : medical doctor : 明日を創る医療総合誌 11(11), 28-30, 2014-11
  • NAID 40020326583
  • 新薬くろ~ずあっぷ(163)テノゼット錠300mg(テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩)

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2015-5-11 テノゼット錠300mg製品情報に「主要臨床試験」コンテンツを追加いたしました。 2015-4-2 B型肝炎最新論文情報コンテンツ「medwireNews」vol.4を追加いたしました。 2015-4-2 学会・webinar情報を更新いた 2015-3 -13 B型 ...


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Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

  • 抗ウイルス化学療法剤

販売名

テノゼット錠300mg

組成

成分・含量

  • 1錠中にテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mgを含有する。

添加物

  • 部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、乳糖水和物、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、トリアセチン

禁忌

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

  • B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制
  • 本剤投与開始に先立ち、HBV-DNA定量により、ウイルスの増殖を確認すること。
  • 通常、成人にはテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩として1回300mgを1日1回経口投与する。
  • 本剤は、投与中止により肝機能の悪化若しくは肝炎の重症化を起こすことがある。本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること(「警告」の項参照)。
  • 本剤の投与開始時期、投与期間、併用薬、他の抗ウイルス剤に対する耐性がみられた患者への使用等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。
  • 本剤の有効成分であるテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと。
  • 腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇するので、腎機能の低下に応じて次の投与方法を目安とする(外国人による薬物動態試験成績による)。

クレアチニンクリアランス:50mL/min以上

  • 投与方法:300mgを1日1回

クレアチニンクリアランス:30〜49mL/min

  • 投与方法:300mgを2日に1回

クレアチニンクリアランス:10〜29mL/min

  • 投与方法:300mgを3〜4日に1回

クレアチニンクリアランス:血液透析患者

  • 投与方法:300mgを7日に1回注)又は累積約12時間の透析終了後に300mgを投与
  • 注)血液透析実施後。なお、クレアチニンクリアランスが10mL/min未満で、透析を行っていない患者における薬物動態は検討されていない。


慎重投与

  • 腎機能障害のある患者[高い血中濃度が持続するおそれがある(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」及び「薬物動態」の項参照)。]
  • 非代償性肝硬変患者[国内における使用経験がない。]

重大な副作用

腎不全等の重度の腎機能障害

(頻度不明注1)

  • 腎機能不全、腎不全、急性腎不全、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症又は腎炎等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。

乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大(脂肪肝)

(頻度不明注1)

  • 乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大(脂肪肝)が報告されている。観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

膵炎

(頻度不明注1)

  • 膵炎があらわれることがあるので、血中アミラーゼ、リパーゼ、血中トリグリセリド等の検査値の上昇がみられ、膵炎と診断された場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序

  • 本剤は体内でジエステルの加水分解によりテノホビルに代謝され、さらに細胞内でテノホビル二リン酸に代謝される3)。テノホビル二リン酸は天然基質であるデオキシアデノシン5’-三リン酸と競合的に働きHBV-DNAポリメラーゼを阻害し、DNAに取り込まれた後は、チェーンターミネーターとしてHBV-DNA複製を阻害する2)。テノホビル二リン酸は、哺乳類DNAポリメラーゼα、β及びミトコンドリアのDNAポリメラーゼγに対して弱い阻害作用を示す。

抗ウイルス活性

  • テノホビルはHepG2 2.2.15細胞が発現するHBVに対して、0.14〜1.5μMのIC50で抗HBV活性を示した。一方、ヒト細胞に対する細胞傷害作用のCC50は100μM超であった。また、in vitroでHBV-DNAポリメラーゼ阻害薬のエンテカビル、ラミブジン及びtelbivudine(国内未発売)、ならびにHIV-1逆転写酵素阻害薬エムトリシタビンによる抗HBV活性に対して、相加作用を示し拮抗作用は認められなかった。

耐性

  • 海外臨床試験(GS-US-174-0102、0103、0106、0108及び0121試験)において、毎年の最終検査時(又は治療中止時)にウイルス血症(HBV-DNA≧400 copies/mL)を示した患者のHBVのテノホビル感受性を検討した結果、最長240週間、本剤に耐性を示す特異的な遺伝子変異は認められていない。

交叉耐性

In vitro試験

  • In vitroでのテノホビル感受性は、ラミブジン及びtelbivudine耐性変異(rtV173L、rtL180M及びrtM204I/V)HBVで野生型の0.7〜3.4倍低下しており、そのうち2重変異(rtL180M+rtM204I/V)HBVでは3.4倍低下していた。エンテカビル耐性変異(rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V及びrtM250V)HBVでは野生型の0.6〜6.9倍低下しており、アデホビル耐性変異(rtA181V及びrtN236T)HBVでは2.9〜10倍低下していた。また、本剤の治療中での発現が知られているrtA181T変異HBVのテノホビル感受性は野生型の0.9〜1.5倍の低下であった。

In vivo試験(臨床試験成績)

  • 国内臨床試験(LOC115912試験)において、投与開始時に核酸アナログ製剤に対する既知の耐性関連変異HBVを認めるB型慢性肝疾患患者29例[アデホビル耐性関連変異(rtA181T/V、rtN236T又はrtA181T/V+rtN236T):1例、ラミブジン耐性関連変異(rtM204I/V±rtL180M):5例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異:1例、エンテカビル耐性関連変異(rtT184I/L/F/M、rtS202I/G又はrtM250V/L):20例、ラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異:2例]が、最長48週間のラミブジン又はエンテカビルと本剤の併用投与を受けた。その結果、48週時までに持続的なHBV-DNAの陰性化(2.1 log10 copies/mL未満)を指標とするウイルス学的効果が得られた患者は、ラミブジン耐性関連変異HBVを認める5例中4例、エンテカビル耐性関連変異HBVを認める20例中12例、ならびにラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異HBVを認める2例中2例であった。なお、アデホビル耐性関連変異HBVを認める1例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異HBVを認める1例では、48週時までにHBV-DNAの陰性化は認められなかった。
    海外臨床試験(GS-US-174-0102、0103、0106、0108及び0121試験)では、投与開始時に既知の耐性関連変異HBVを認めるB型慢性肝疾患患者152例[アデホビル耐性関連変異(rtA181S/T/V、rtN236T又はrtA181S/T/V+rtN236T):14例、ラミブジン耐性関連変異(rtM204I/V):135例、アデホビル及びラミブジン耐性関連変異:3例]が本剤の投与を受けた。最長240週間の本剤の治療において、アデホビル耐性関連変異HBVを認める14例中11例、ラミブジン耐性関連変異HBVを認める135例中124例、ならびにアデホビル及びラミブジン耐性関連変異HBVを認める3例中2例で、持続的なHBV-DNAの陰性化(400copies/mL未満)を指標とするウイルス学的効果が得られた。なお、アデホビル耐性関連変異であるrtA181S/T/V及びrtN236Tの両変異HBVを認める5例中3例では、HBV-DNAの陰性化は認められなかった。


有効成分に関する理化学的知見

一般名

  • テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
    (Tenofovir Disoproxil Fumarate)

化学名

  • Bis(isopropoxycarbonyloxymethyl){[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl}phosphonate monofumarate

分子式

  • C19H30N5O10P・C4H4O4

分子量

  • 635.51

性状

  • 白色〜帯黄白色の結晶性の粉末であり、メタノール、エタノールにやや溶けやすく、アセトン、水にやや溶けにくく、ジエチルエーテルに溶けない。

融点

  • 112〜119℃

分配係数

  • 1.25(1-オクタノール/pH6.5のリン酸塩緩衝液)

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