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成分
薬効分類
薬効
- HIV-1感染症を効能・効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤
【希少疾病用医薬品】
UpToDate Contents
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Japanese Journal
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- 中本 泰充,山田 裕幸,渡邊 靖夫
- 日本薬理学雑誌 150(5), 251-260, 2017
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- NAID 130006198408
- 新薬紹介委員会
- ファルマシア 52(10), 959-960, 2016
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- NAID 130005598325
- 新薬紹介委員会
- ファルマシア 52(9), 867-867, 2016
- 本稿では厚生労働省が新たに承認した新有効成分含有など新規性の高い医薬品について，資料として掲載します．表1は，当該医薬品について販売名，申請会社名，薬効分類を一覧としました．<br>本稿は，厚生労働省医薬安全局審査管理課より各都道府県薬務主管課あてに通知される"新医薬品として承認された医薬品について"等を基に作成しています．今回は，平成28年6月17日付分の情報より引用掲載しています． …
- NAID 130005262221
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Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
ゲンボイヤ配合錠
組成
有効成分
(1錠中)
- エルビテグラビル150mg，コビシスタット150mg，エムトリシタビン200mg及びテノホビル アラフェナミドフマル酸塩11.2mg(テノホビル アラフェナミドとして10mg)
添加物
- 二酸化ケイ素，クロスカルメロースNa，ヒドロキシプロピルセルロース，乳糖，セルロース，ラウリル硫酸Na，ステアリン酸Mg，ポリビニルアルコール(部分けん化物)，青色2号，マクロゴール，三二酸化鉄，酸化チタン，タルク
効能または効果
- 以下のいずれかのHIV-1感染症患者に使用すること。
- 抗HIV薬による治療経験がない患者
- ウイルス学的失敗の経験がなく，切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制(HIV-1 RNA量が50copies/mL未満)が得られており，エルビテグラビル，エムトリシタビン又はテノホビルに対する耐性関連変異を持たず，本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者
- 本剤による治療にあたっては，患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査(遺伝子型解析あるいは表現型解析)を参考にすること。
- 通常，成人及び体重25kg以上の小児には，1回1錠(エルビテグラビルとして150mg，コビシスタットとして150mg，エムトリシタビンとして200mg及びテノホビル アラフェナミドとして10mgを含有)を1日1回食後に経口投与する。
- 本剤はエルビテグラビル，コビシスタット，エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドフマル酸塩の4成分を含有した配合錠である。これらの成分を含む製剤と併用しないこと。また，テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤についても併用しないこと。
- 投与開始時に，クレアチニンクリアランスが30mL/min以上であることを確認すること。また，本剤投与後，クレアチニンクリアランスが30mL/min未満に低下した場合は，投与の中止を考慮すること。
慎重投与
- 重度の腎機能障害のある患者［エムトリシタビンの血中濃度が上昇する(「薬物動態」の項参照)。］
- 重度の肝機能障害のある患者［エルビテグラビルの血中濃度が上昇する可能性がある(「薬物動態」の項参照)。］
重大な副作用
腎不全又は重度の腎機能障害
(1％未満)
- 腎機能不全，腎不全，急性腎障害，近位腎尿細管機能障害，ファンコニー症候群，急性腎尿細管壊死，腎性尿崩症又は腎炎等の重度の腎機能障害が現れることがあるので，定期的に検査を行う等，観察を十分に行い，臨床検査値に異常が認められた場合には，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。
乳酸アシドーシス
(頻度不明)注2)
- 乳酸アシドーシスが現れることがあるので，このような場合には，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
- エルビテグラビル：エルビテグラビルは，HIV-1インテグラーゼの阻害薬である。インテグラーゼの阻害により，HIV-DNAの宿主DNAへの組み込みを抑え，HIV-1プロウイルスの形成及びウイルス増殖を阻止する。エルビテグラビルは，ヒトトポイソメラーゼI及びIIのいずれも阻害しない61)。
- コビシスタット：コビシスタットは，CYP3Aの選択的な阻害薬である2)。
- エムトリシタビン：エムトリシタビンは，シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり，細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸となる62)。エムトリシタビン5’-三リン酸はHIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5’-三リン酸と競合すること及び新生ウイルスDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β，ε及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するエムトリシタビン5’-三リン酸の阻害作用は弱い63)。
- テノホビル アラフェナミド：テノホビル アラフェナミドは，テノホビルのホスホンアミド酸プロドラッグ(2’-デオキシアデノシン一リン酸誘導体)である。テノホビル アラフェナミドは，血漿中の安定性が高く，細胞内透過性を有し，末梢血単核球及びマクロファージ中のカテプシンAにより加水分解を受けて細胞内にテノホビルを送達する。その後，細胞内酵素によってリン酸化を受け，テノホビル二リン酸となる64)。テノホビル二リン酸は，HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5’-三リン酸と競合すること及びDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い65)。
抗ウイルス作用(in vitro )
- エルビテグラビル，エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドを細胞培養系で評価した結果，相乗的な抗ウイルス活性が認められた。また，コビシスタットを加えてもエルビテグラビル，エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性は維持された。
- エルビテグラビル：ヒトTリンパ芽球様細胞，単球／マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエルビテグラビルの抗ウイルス活性を評価した。エルビテグラビルの50％阻害濃度(EC50値)は0.02〜1.7nMの範囲であった66)。
- コビシスタット：コビシスタットは，HIV-1，HBV及びHCVに対する抗ウイルス活性を有さず，また，エルビテグラビル，エムトリシタビンあるいはテノホビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった67)。
- エムトリシタビン：ヒトTリンパ芽球様細胞株，MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのEC50値は，0.0013〜0.64μMの範囲であった68) 69)。
- テノホビル アラフェナミド：ヒトTリンパ芽球様細胞株，単球／マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を評価した。テノホビル アラフェナミドのEC50値は，0.1〜15.7nMの範囲であった70)。
薬剤耐性
in vitro 試験
- エルビテグラビル：in vitro 試験で誘導されたエルビテグラビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株には，インテグラーゼのT66A/I，E92G/Q，S147G及びQ148Rが主要変異として認められた。また，主要変異が認められたHIV-1分離株には，D10E，S17N，H51Y，F121Y，S153F/Y，E157Q，D232N，R263K及びV281Mも認められた。
- エムトリシタビン：エムトリシタビンに対する感受性低下は，HIV-1逆転写酵素のM184V/I変異と関連が認められた71)。
- テノホビル アラフェナミド：テノホビル アラフェナミドに対する感受性が低下したHIV-1分離株では，K65R変異が発現しており，K70E変異も一過性に認められた72)。
臨床試験
- 抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染症患者：292-0104試験及び292-0111試験において，ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち，投与96週後又は早期に試験中止となった時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えた被験者から分離したHIV-1を解析し，19例(2.2％，19/866例)の遺伝子型及び表現型解析結果が得られた。遺伝子型解析結果から，エルビテグラビル，エムトリシタビン又はテノホビルの主要耐性関連変異が一つ以上認められたのは，10例(1.2％，10/866例)であった。認められた変異は，逆転写酵素領域のM184V/I(9例)，K65R/N(2例)及びK70R(1例)，インテグラーゼ領域のT66A/I/V(2例)，E92Q(4例)，Q148R(1例)及びN155H/S(2例)であった。また，表現型解析結果から，エルビテグラビルに対する感受性が野生株に対して10.9倍から101倍低下したHIV-1分離株が7例(0.8％，7/866例)に，エムトリシタビンに対する感受性が野生株に対して28倍から117倍超低下したHIV-1分離株が8例(0.9％，8/866例)に，テノホビルに対する感受性が野生株に対して3倍低下したHIV-1分離株が1例(0.1％，1/866例)に認められた。
- 抗HIV薬による治療経験があり，ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者：292-0109試験において，投与48週時点で遺伝子型及び表現型解析の対象となった被験者に耐性変異は認められなかった。
交差耐性
- エルビテグラビル耐性のHIV-1分離株はエムトリシタビン又はテノホビルに対して交差耐性を示さず，エムトリシタビン又はテノホビル耐性のHIV-1分離株はエルビテグラビルに対して交差耐性を示さなかった73)。
- エルビテグラビル：エルビテグラビル耐性ウイルスは，変異の種類及び数に応じて，インテグラーゼ阻害薬であるラルテグラビルに対して様々な程度の交差耐性を示す。T66I/A変異を持つウイルスはラルテグラビルに対する感受性を維持しているが，その他のほとんどのエルビテグラビル耐性ウイルスはラルテグラビルに対する感受性が低下した。エルビテグラビル又はラルテグラビル耐性変異を持つウイルスはドルテグラビルに対する感受性を維持した74) 75)。
- エムトリシタビン：核酸系逆転写酵素阻害薬の間で交差耐性が認められた。エムトリシタビン耐性のM184V/I変異を有するHIV-1株は，ラミブジンに対して交差耐性を示した。また，アバカビル，ジダノシン及びテノホビルの投与によりin vivo で出現したK65R変異を有するHIV-1株では，エムトリシタビンに対する感受性の低下が確認された72) 76)。
- テノホビル アラフェナミド：K65R及びK70E変異を持つHIV-1株は，アバカビル，ジダノシン，ラミブジン，エムトリシタビン及びテノホビルに対する感受性の低下を示すが，ジドブジンに対する感受性を維持する。T69S二重挿入変異又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち，核酸系逆転写酵素阻害薬に多剤耐性を示すHIV-1は，テノホビルに対する感受性の低下を示した77) 78) 79)。
有効成分に関する理化学的知見
性状
- 白色〜灰白色又は白色〜くすんだ黄赤色の粉末であり，メタノールに溶けやすく，エタノール(99.5)にやや溶けやすく，水又は2-プロパノールにやや溶けにくく，アセトン又はアセトニトリルに溶けにくく，トルエンに極めて溶けにくい。
融点
分配係数
- 1.6(1-オクタノール／pH7のリン酸塩緩衝液)
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- tenofovir
- 化
- テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 tenofovir disoproxil fumarate
- 商
- Viread, TDF
- ゲンボイヤ配合、コムプレラ配合、シムツーザ配合、スタリビルド配合、ツルバダ配合、デシコビ配合、ビクタルビ配合、ビリアード、ベムリディ、オデフシィ配合、テノゼット
- 関
- B型肝炎ウイルス
[★]
- 英
- tenofovir alafenamide fumarate
- 商
- オデフシィ配合、ゲンボイヤ配合、シムツーザ配合、デシコビ配合、ビクタルビ配合、ベムリディ
- 関
- テノホビル
[★]
- 英
- compound、combination、mixture、compound
- 関
- 化合物、組み合わせ、混合、混合物、コンパウンド、複方、併用、化合、合併、コンビネーション、組合せ