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【希少疾病用医薬品】
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Japanese Journal
- 新規HIV-1感染症治療薬エムトリシタビン／テノホビル アラフェナミド200/10 mgおよび200/25 mg（デシコビ配合錠LT，HT）の薬理学的特徴と臨床試験成績
- 中本 泰充,山田 裕幸,渡邊 靖夫
- 日本薬理学雑誌 150(5), 251-260, 2017
- … <p>デシコビ配合錠（DVY）は，1錠中にテノホビル アラフェナミド（TAF）とエムトリシタビン（FTC）を含む配合錠である．TAFとFTCはいずれも核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）と呼ばれ，HIV-1逆転写酵素によりウイルスRNAからDNAが合成される過程を阻害することでHIV-1の増殖を抑制する．これまで広く使用されてきたNRTIとして，テノホビル ジゾプロキシルフマル酸塩（TDF）がある．TDFはNRTIであるテノホビル（TFV）の経口 …
- NAID 130006198408
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- デシコビ配合錠HTを高脂肪食(約800kcal，50％が脂肪由来)摂取時に投与した場合，空腹時と比較して，エムトリシタビンのCmax及びAUCinfは，それぞれ27％及び9％低下し，テノホビル アラフェナミドのCmax及びAUCinfは，それぞれ15 。
- デシコビ配合錠LT 有効成分（1錠中） エムトリシタビン200mg及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩11.2mg（テノホビルアラフェナミドとして10mg） 添加物 クロスカルメロースNa，セルロース，ステアリン酸Mg，ポリビニルアルコール（部分けん化物），酸化鉄，マクロゴール，酸化チタン，タルク
Japan Pharmaceutical Reference
薬効分類名
販売名
デシコビ配合錠LT
組成
有効成分
(1錠中)
- エムトリシタビン200mg及びテノホビル アラフェナミドフマル酸塩11.2mg(テノホビル アラフェナミドとして10mg)
添加物
- クロスカルメロースNa，セルロース，ステアリン酸Mg，ポリビニルアルコール(部分けん化物)，酸化鉄，マクロゴール，酸化チタン，タルク
効能または効果
- 本剤による治療にあたっては，患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査(遺伝子型解析あるいは表現型解析)を参考にすること。
- 通常，成人及び12歳以上かつ体重35kg以上の小児には，以下の用法・用量で経口投与する。投与に際しては，必ず他の抗HIV薬と併用すること。
- リトナビル又はコビシスタットと併用する場合は，デシコビ配合錠LT(エムトリシタビンとして200mg及びテノホビル アラフェナミドとして10mgを含有)を1日1回1錠経口投与する。
- リトナビル又はコビシスタットと併用しない場合は，デシコビ配合錠HT(エムトリシタビンとして200mg及びテノホビル アラフェナミドとして25mgを含有)を1日1回1錠経口投与する。
- 本剤による治療は，抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
- 本剤はエムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドフマル酸塩の2成分を含有した配合錠である。これらの成分を含む製剤と併用しないこと。また，テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤についても併用しないこと。
- 投与開始時に，クレアチニンクリアランスが30mL/min以上であることを確認すること。また，本剤投与後，クレアチニンクリアランスが30mL/min未満に低下した場合は，投与の中止を考慮すること。
慎重投与
- 重度の腎機能障害のある患者［エムトリシタビンの血中濃度が上昇する(「薬物動態」の項参照)。］
重大な副作用
腎不全又は重度の腎機能障害
(1％未満)
- 腎機能不全，腎不全，急性腎障害，近位腎尿細管機能障害，ファンコニー症候群，急性腎尿細管壊死，腎性尿崩症又は腎炎等の重度の腎機能障害が現れることがあるので，定期的に検査を行う等，観察を十分に行い，臨床検査値に異常が認められた場合には，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。
乳酸アシドーシス
(頻度不明)注2)
- 乳酸アシドーシスが現れることがあるので，このような場合には，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。
薬効薬理
作用機序
- エムトリシタビン：エムトリシタビンは，シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり，細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸となる43)。エムトリシタビン5’-三リン酸はHIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5’-三リン酸と競合すること及び新生ウイルスDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。エムトリシタビン5’-三リン酸のHIV-1逆転写酵素に対する阻害定数(Ki値)は0.17μMであるのに対し，ヒトのDNAポリメラーゼα，β，ε及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するKi値は，それぞれ6.0μM，17.0μM，150μM及び6.0μMとなり，これらに対するエムトリシタビン5’-三リン酸の阻害作用は弱い44)。
- テノホビル アラフェナミド：テノホビル アラフェナミドは，テノホビルのホスホンアミド酸プロドラッグ(2’-デオキシアデノシン一リン酸誘導体)である。テノホビル アラフェナミドは，血漿中の安定性が高く，細胞内透過性を有し，末梢血単核球及びマクロファージ中のカテプシンAにより加水分解を受けて細胞内にテノホビルを送達する。その後，細胞内酵素によりリン酸化を受け，テノホビル二リン酸となる45)。テノホビル二リン酸は，HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5’-三リン酸と競合すること及びDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。テノホビル二リン酸のHIV-1逆転写酵素に対するKi値は0.21μMであるのに対し，ヒトのDNAポリメラーゼα，β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するKi値は，それぞれ5.2μM，81.7μM及び59.5μMとなり，これらに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い46) 47) 48)。
抗ウイルス作用(in vitro )
- エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドを細胞培養系で評価した結果，相乗的な抗ウイルス活性が認められた。
- エムトリシタビン：ヒトTリンパ芽球様細胞株，MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのEC50値は，0.0013〜0.64μMの範囲であった49) 50)。
- テノホビル アラフェナミド：ヒトTリンパ芽球様細胞株，単球／マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を評価した。テノホビル アラフェナミドのEC50値は，0.1〜15.7nMの範囲であった51)。
薬剤耐性
in vitro 試験
- エムトリシタビン：エムトリシタビンに対する感受性低下は，HIV-1逆転写酵素のM184V/I変異と関連が認められた52)。
- テノホビル アラフェナミド：テノホビル アラフェナミドに対する感受性が低下したHIV-1分離株では，K65R変異が発現しており，K70E変異も一過性に認められた53)。
臨床試験
- 抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染症患者：ゲンボイヤ配合錠の臨床試験(292-0104試験及び292-0111試験)において，ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち，投与後96週時又は早期に試験中止となった時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えた被験者から分離したHIV-1を解析し，19例(2.2％，19/866例)の遺伝子型及び表現型解析結果が得られた。遺伝子型解析結果から，エムトリシタビン又はテノホビルの主要耐性関連変異が1つ以上認められたのは，10例(1.2％，10/866例)であった。認められた変異は，逆転写酵素領域のM184V/I(9例)，K65R/N(2例)及びK70R(1例)，インテグラーゼ領域のT66A/I/V(2例)，E92Q(4例)，Q148R(1例)及びN155H/S(2例)であった。また，表現型解析結果から，エムトリシタビンに対する感受性が野生株に対して28倍から117倍超低下したHIV-1分離株が8例(0.9％，8/866例)に，テノホビルに対する感受性が野生株に対して3倍低下したHIV-1分離株が1例(0.1％，1/866例)に認められた。
ダルナビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合錠の臨床試験(299-0102試験)において，ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち，投与後48週時又は早期に試験中止となった時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えた被験者から分離したHIV-1株を解析し，6例(5.8％，6/103例)の遺伝子型及び表現型解析結果が得られた。遺伝子型解析結果から，エムトリシタビン又はテノホビルの主要耐性関連変異が1つ以上認められたのは，1例(1.0％，1/103例)であった。認められた変異は，逆転写酵素領域のK65K/R及びM184M/Iであった。また，表現型解析結果から，エムトリシタビン及びテノホビルに対する感受性に大きな変化はなく，エムトリシタビンに対する感受性の低下は野生株に対し2.5倍，テノホビルに対する感受性の低下は野生株に対し0.73倍であった。
- 抗HIV薬による治療経験があり，ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者：ゲンボイヤ配合錠の臨床試験(292-0109試験)において，投与後96週時で遺伝子型及び表現型解析の対象となった被験者のうち，3例(0.3％，3/959例)にエムトリシタビン又はエルビテグラビルの耐性変異が認められた。遺伝子型解析結果で認められた変異は，逆転写酵素領域のM184V/I(3例)及びインテグラーゼ領域のE92Q/G(2例)であった。また，表現型解析結果から，エムトリシタビンに対する感受性が野生株に対して3.8倍から117倍超低下したHIV-1分離株が3例(0.3％，3/959例)に，エルビテグラビルに対する感受性が野生株に対して10倍低下したHIV-1分離株が1例(0.1％，1/959例)に認められた。なお，テノホビルに対する感受性の低下は認められなかった。
交差耐性
- エムトリシタビン：核酸系逆転写酵素阻害薬の間で交差耐性が認められた。エムトリシタビン耐性のM184V/I変異を有するHIV-1株は，ラミブジンに対して交差耐性を示した。また，アバカビル，ジダノシン及びテノホビルの投与によりin vivo で出現したK65R変異を有するHIV-1株では，エムトリシタビンに対する感受性の低下が確認された53) 54)。
- テノホビル アラフェナミド：K65R及びK70E変異を持つHIV-1株は，アバカビル，ジダノシン，ラミブジン，エムトリシタビン及びテノホビルに対する感受性の低下を示すが，ジドブジンに対する感受性を維持する。T69S二重挿入変異又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち，核酸系逆転写酵素阻害薬に多剤耐性を示すHIV-1は，テノホビルに対する感受性の低下を示した55) 56) 57)。
有効成分に関する理化学的知見
性状
- 白色〜灰白色又は白色〜くすんだ黄赤色の粉末であり，メタノールに溶けやすく，エタノール(99.5)にやや溶けやすく，水又は2-プロパノールにやや溶けにくく，アセトン又はアセトニトリルに溶けにくく，トルエンに極めて溶けにくい。
融点
分配係数
- 1.6(1-オクタノール／pH7のリン酸塩緩衝液)
★リンクテーブル★
[★]
- 英
- tenofovir
- 化
- テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 tenofovir disoproxil fumarate
- 商
- Viread, TDF
- ゲンボイヤ配合、コムプレラ配合、シムツーザ配合、スタリビルド配合、ツルバダ配合、デシコビ配合、ビクタルビ配合、ビリアード、ベムリディ、オデフシィ配合、テノゼット
- 関
- B型肝炎ウイルス
[★]
- 英
- tenofovir alafenamide fumarate
- 商
- オデフシィ配合、ゲンボイヤ配合、シムツーザ配合、デシコビ配合、ビクタルビ配合、ベムリディ
- 関
- テノホビル
[★]
- 英
- compound、combination、mixture、compound
- 関
- 化合物、組み合わせ、混合、混合物、コンパウンド、複方、併用、化合、合併、コンビネーション、組合せ