睡眠薬
即効性短時間型非ベンゾジアゼピン系睡眠障害改善薬
ベンゾジアゼピンBZD1(ω1)受容体に選択的
α1サブユニットを含むGABA_A受容体に選択的。筋弛緩作用や抗不安作用は弱い。(PPC.171)

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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/07/31 21:27:01」(JST)

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日本国内で処方されるマイスリー5mgの錠剤(旧・藤沢薬品工業時代のもの。同社のロゴが表示されている)

日本国内で処方されるマイスリー10mgの錠剤

後発医薬品の例

ゾルピデム（Zolpidem）は睡眠導入剤に用いられる化合物である。イミダゾピリジン系に分類されるため、非ベンゾジアゼピン系の薬剤である。脳のGABA_A受容体のω1サブタイプに作用することで効果を示す。

概要

日本での先発品の商品名はマイスリーで、アステラス製薬が販売する。アメリカではアンビエン（Ambien）、欧州ではStilnoxとして販売される。

ゾルピデム酒石酸塩として薬剤に含有される。同じく睡眠導入剤としてゾピクロン（先発名・アモバン）、エスゾピクロン（先発名・ルネスタ）、トリアゾラム（先発名・ハルシオン）と同様に超短時間作用型であり、寝付きの悪さの改善薬として出される。

他害行為を誘発する傾向はアメリカで認可された睡眠薬ではトリアゾラムに次ぐ^[2]。アメリカでは2013年に、女性ではゾルピデムの排出が遅いことから、推奨用量を5mgに半減した^[3]。副作用には、夢遊行動、昼間の眠気、めまい、幻覚などがある^[4]。骨折などの傷害リスクが高まる傾向がある^[5]。台湾の国民保険データの解析によれば、脳卒中^[6]、心筋梗塞^[7]、癌^[8]のリスク増加が見いだされている。

向精神薬に関する条約のスケジュールIVに指定されている^[9]。日本では、医薬品医療機器等法に基づき処方箋医薬品でありまた習慣性医薬品に指定されている。麻薬及び向精神薬取締法における第3種向精神薬である^[10]。日本の薬物乱用症例の中でも上位5位に入り乱用されやすい^[11]。

開発

ゾルピデムは、フランスのサノフィ・サンテラボ社（現サノフィ）が開発し、1992年に世界で初めて販売が開始される。日本では2000年8月に藤沢薬品工業から発売されたが、山之内製薬に吸収合併されたため、現在は山之内の名称を改称したアステラス製薬が継承している。日本で2012年6月に、ゾルピデムの後発医薬品（ほとんどが、ゾルピデム酒石酸塩錠5/10mg「AA」などの名称で統一されている。「○○」は各メーカーの略号）も販売が開始されている。

効能・効果

不眠症に適応があるが、統合失調症及び躁うつ病に伴う不眠症は除く^[12]。

なお、先述したように超短時間作用型の睡眠導入剤であるため、早朝覚醒（夜中に何度も目が覚めるなど）には用いられない。この場合は、ベンゾジアゼピン系などの中間作用型の薬（ニトラゼパムなど）が使用される。

成人は1日1回、就寝直前に服用する。服用後、ゾルピデムは速やかに胃腸から吸収され、0.8時間で血中濃度が最大なった後、速やかに減少する（消失半減期は2.1-2.3時間）^[12]

血中濃度が最大になるまでの時間が非常に短く、また消失半減期も非常に短いため、翌朝に眠気や倦怠感などが残りにくいとされる。

剤形

5mgおよび10mgのフィルムコート錠。通常は「1シート10錠」だが、先発薬のマイスリーの場合は「1シート14錠」のタイプも存在する。

用法・用量

通常、成人には酒石酸ゾルピデムとして1回5mg - 10mgを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には1回5mgから投与を開始する。年齢、症状、疾患により適宜増減するが、最大量は1日10mgを超えてはいけない。

アメリカでは2013年には、女性のほうがゾルピデムの排出がゆっくりということから、推奨用量を5mgに半減した^[3]。覚醒を必要とする作業に支障をきたさないようにし、運転事故のリスクを低減する目的である。

禁忌

重症筋無力症、急性狭隅角緑内障には禁忌となる。日本の添付文書では、禁忌よりも先に夢遊行動の警告が書かれているがこれについては、副作用の項にて後述する。

作用機序

GABA_A受容体複合体のベンゾジアゼピン結合部位（ωサブタイプ）に作用し、γ-アミノ酪酸 (GABA) の作用を増強する。ω受容体には2つのサブタイプがあり、ω1サブタイプは催眠鎮静作用に、ω2サブタイプは抗痙攣作用、抗不安作用及び筋弛緩作用に深く関与しているものと考えられている。ゾルピデムは、他のベンゾジアゼピン系睡眠導入剤と比較してω1選択性が高く、催眠鎮静作用に比べて、抗不安作用、抗痙攣作用や、筋弛緩作用が弱いのが特徴とされる。また、ベンゾジアゼピン系睡眠薬に比べて反復投与による耐性や依存は形成されにくいが、耐性が生じることはあるため、連用によって効き目が落ちてくる場合はある。

とはいうものの、従来のベンゾジアゼピン系と比較して、やや高い選択性という程度である^[13]。

副作用

一般的な副作用としては、起床後の眠気やふらつき、倦怠感などが挙げられる。稀に生ずる重大な副作用としては、依存の形成、呼吸抑制、一過性前向性健忘などがある。

日本や添付文書に夢遊行動の警告が書かれている^[12]。アメリカでも同様である。

夢遊行動

日本の医薬品添付文書では警告表示にて、もうろう状態や夢遊行動があらわれることがあり、記憶がない場合があることが記されている^[12]。このような場合には、薬剤を中止することと記載されている^[12]。このような警告は、他の非ベンゾジアゼピン系の薬剤であるゾピクロン（アモバン）、エスゾピクロン（ルネスタ）、またベンゾジアゼピン系のトリアゾラム（ハルシオン）でも同様である^[14]。2007年には、アメリカ食品医薬品局（FDA）が、睡眠時に自動車の運転を行う（夢遊行動）といった記載を、すべての睡眠薬に対し行った^[15]。

アメリカ食品医薬品局 (FDA) によれば、睡眠中に車を運転しようとしたり、食事をするなど異常な行動をひき起こす危険性があることが報告されている。

2008年2月、オーストラリアの医療品委員会（英語版）は「ゾルピデムには睡眠歩行・睡眠運転・奇妙な行動などの危険な睡眠関連の行動を引き越す可能性が存在する。ゾルピデムはアルコールと共に摂取してはならない。他の中枢神経抑制薬物との併用には注意を要する。使用は最大で4週間に限られ、かつ厳密な医学的管理下でなければならない。」とのブラックボックス警告を行った^[16]。

販売会社である仏サノフィ社は、夢遊病の症例は確率が1000人に1人以下のまれな副作用であると声明を出している。

救急医療の利用

アメリカ薬物乱用・精神衛生管理庁（英語版）（SAMHSA）は、ゾルピデムによる救急医療の利用が、2005年の6,111件から、2010年の19,487件へと、5年間で約3.2倍となったことを警告し、他の薬との相互作用がない単体での副作用でも7,792件とその40%を占めている^[4]。夢遊行動、昼間の眠気、めまい、幻覚などの副作用が生じうる^[4]。

がんや脳卒中などのリスク増加

台湾の人口の約99％を占める国民健康保険のデータベースを解析し、ゾルピデムを使用していた睡眠障害のない群でも脳卒中のリスクが、使用しない者に比較して1.37倍であることが見いだされ、使用量の増加がリスクの上昇につながっていることが見いだされた^[6]。同様に台湾の国民保険のデータベースを解析し、急性心筋梗塞のリスクは、睡眠障害のない群1.35倍、ある群1.33倍とほぼ同様であった ^[7]。同様に台湾の国民保険のデータベースを解析し、ゾルピデムを使用しない者に比べ、あらゆる癌を含めて癌のリスクの1.68倍の増加^[8]

コホート研究から、特に18-54歳の層でも、睡眠薬を使用しない者に比べて頭部外傷や骨折などの傷害のリスクが1.7倍であり、それ以上の高齢者の1.57倍よりも高かった^[5]。

他害

アメリカ食品医薬品局（FDA）の有害事象報告システム（AERS）のデータから、殺人や暴力など他害行為の発生率は、睡眠薬のグループでは、トリアゾラム（ハルシオン）の8.7倍に次ぐ、ゾルピデムにおける6.7倍である^[2]。

依存と離脱

世界保健機関は、1999年にゾルピデムを向精神薬に関する条約のスケジュールIVに指定した^[9]。

上述のようなゾルピデムの依存形成の可能性が低いという売り込みをよそに、日本の薬物乱用症例においてベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系を含めて上位5位に入る^[11]。

医療文献では、ゾルピデムの長期的な使用は薬物の耐性の形成や薬物依存、反跳性不眠、中枢神経系関連の副作用に関連する。ゾルピデムは短期的な使用に限られ、最小有効量の投与にとどめることが推奨される。非薬物療法が睡眠の質の改善に推奨される^[17]。動物での試験では、げっ歯類ではゾルピデムは耐性形成の可能性がベンゾジアゼピンよりも少ないが、霊長類では耐性形成の可能性はベンゾジアゼピンと同じであった^[18]。耐性はいくつかの人ではわずか数週間で形成された。ゾルピデムの突然の中止は、長期間・高用量で服用された場合は特に、精神錯乱、発作、または他の深刻な影響を与える可能性がある^[19]^[20]^[21]。

薬物耐性や身体的依存が形成された場合、治療は通常、離脱症状を最小限に抑えるために数ヶ月にわたって徐々に減量を行う。これはベンゾジアゼピン離脱症候群と同様である。これに失敗した場合、一部の患者では別の方法への切り替えが必要となる場合がある。ジアゼパムまたはクロルジアゼポキシドなどの、長時間作用型ベンゾジアゼピンに置換し徐々に減量していく。時には治療困難な薬物依存者の治療に、フルマゼニルを用いた迅速な解毒入院を用いることができる^[22]。

意識障害回復の可否

また、1999年に遷延性意識障害となった人へ投与したところ意識が一時的に回復(その後薬の効果が無くなると共に昏睡状態に戻る)したことから、現在その効果についての臨床試験が行われており、一部の被験者には実際に効果が出ている報告も上がっている。

60人の被験者にて調査したところそのような効果は確認できなかった^[23]。

脚注

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^ Home Office circular 039 / 2003
^ ^a ^b Ross, Joseph S.; Moore, Thomas J.; Glenmullen, Joseph; Furberg, Curt D. (2010). "Prescription Drugs Associated with Reports of Violence Towards Others". PLoS ONE 5 (12): e15337. doi:10.1371/journal.pone.0015337. PMC 3002271. PMID 21179515.
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参考文献

財団法人日本医薬情報センター『マイスリー錠5mg・マイスリー錠10mg』添付文書 (PDF) - （2011年4月5日 (JST) 閲覧）

UpToDate Contents

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1. 不眠症の治療 treatment of insomnia
2. 成人の単極性うつ病：抗不安薬による治療 unipolar depression in adults treatment with anxiolytics
3. 時差ぼけ jet lag
4. 薬物乱用検査（DOA） testing for drugs of abuse doa
5. 緩和ケアにおける不眠症の概要 overview of insomnia in palliative care

Japanese Journal

ゾルピデム酒石酸塩の小児不眠症患者に対する有効性と安全性の検討

内山真,星加明徳
日本小児科学会雑誌 115(5), 948-955, 2011-05
NAID 40018873097

睡眠薬・鎮静薬・抗不安薬 (新薬展望2011) -- (治療における最近の新薬の位置付け〈薬効別〉--新薬の広場)

谷口充孝
医薬ジャ-ナル 47(S1), 329-334, 2011
NAID 40018712265

Related Pictures

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

入眠剤

販売名

マイスリー錠5mg

組成

有効成分（1錠中）

日局ゾルピデム酒石酸塩　5mg

添加物

乳糖水和物、結晶セルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、マクロゴール、カルナウバロウ、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
重篤な肝障害のある患者［代謝機能の低下により血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある。（「薬物動態」の項参照）］
重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により症状を悪化させるおそれがある。］
急性狭隅角緑内障の患者［眼圧が上昇し、症状を悪化させるおそれがある。］

効能または効果

不眠症（統合失調症及び躁うつ病に伴う不眠症は除く）

本剤の投与は、不眠症の原疾患を確定してから行うこと。なお、統合失調症あるいは躁うつ病に伴う不眠症には本剤の有効性は期待できない。

通常、成人にはゾルピデム酒石酸塩として1回5〜10mgを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には1回5mgから投与を開始する。年齢、症状、疾患により適宜増減するが、1日10mgを超えないこととする。
本剤に対する反応には個人差があり、また、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）は用量依存的にあらわれるので、本剤を投与する場合には少量（1回5mg）から投与を開始すること。やむを得ず増量する場合は観察を十分に行いながら慎重に投与すること。ただし、10mgを超えないこととし、症状の改善に伴って減量に努めること。
本剤を投与する場合、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、患者が起床して活動を開始するまでに十分な睡眠時間がとれなかった場合、又は睡眠途中において一時的に起床して仕事等を行った場合などにおいて健忘があらわれたとの報告があるので、薬効が消失する前に活動を開始する可能性があるときは服用させないこと。

慎重投与

衰弱患者［薬物の作用が強くあらわれ、副作用が発現しやすい。］
高齢者（「高齢者への投与」及び「薬物動態」の項参照）
心障害のある患者［血圧低下があらわれるおそれがあり、心障害のある患者では症状の悪化につながるおそれがある。］
肝障害のある患者（「禁忌」及び「薬物動態」の項参照）
腎障害のある患者［排泄が遅延し、作用が強くあらわれるおそれがある。（「薬物動態」の項参照）］
脳に器質的障害のある患者［作用が強くあらわれるおそれがある。］

重大な副作用

依存性、離脱症状

連用により薬物依存（頻度不明）を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、反跳性不眠、いらいら感等の離脱症状（0.1〜5％未満）があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

精神症状、意識障害

せん妄（頻度不明）、錯乱（0.1〜5％未満）、夢遊症状（頻度不明）、幻覚、興奮、脱抑制（各0.1％未満）、意識レベルの低下（頻度不明）等の精神症状及び意識障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止すること。

一過性前向性健忘、もうろう状態

一過性前向性健忘（服薬後入眠までの出来事を覚えていない、途中覚醒時の出来事を覚えていない）（0.1〜5％未満）、もうろう状態（頻度不明）があらわれることがあるので、服薬後は直ぐ就寝させ、睡眠中に起こさないように注意すること。なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある。異常が認められた場合には投与を中止すること。

呼吸抑制

呼吸抑制（頻度不明）があらわれることがある。また、呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがあるので、このような場合には気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を行うこと。

肝機能障害、黄疸

AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬効薬理

動物の脳波に対する作用

ゾルピデム酒石酸塩は、サル、ネコ及びラットにおいて、より選択的に徐波睡眠を増加させた^22)〜24)。ネコ及びラットの覚醒−睡眠パターンに対する影響は少なかった²⁵⁾²⁶⁾。作用発現は速やかで、持続は短かった²⁴⁾。

その他の中枢作用

ゾルピデム酒石酸塩は、マウス及びラットにおいて、鎮静作用の他に、抗痙攣作用、抗不安作用、筋弛緩作用等を示すが、鎮静作用が最も少量であらわれた²⁷⁾²⁸⁾。

反復投与の影響

ゾルピデム酒石酸塩は、マウスにおいて、反復投与しても耐性の形成は弱かった²⁹⁾。

作用機序

ゾルピデム酒石酸塩は、ω₁（BZD₁）受容体に対して選択的な親和性を示し、GABA_A系の抑制機構を増強するものと考えられる³⁰⁾³¹⁾。

臨床薬理

夜間睡眠に及ぼす影響

ゾルピデム酒石酸塩錠10mgを健康成人に就寝前に投与すると、睡眠潜時を短縮し³²⁾、睡眠後はREM睡眠に影響することなく徐波睡眠を増加させ、翌朝への持ち越し効果、反跳現象はみられなかった^32)〜36)。

記憶機能に対する作用

健康成人にゾルピデム酒石酸塩錠10mgを投与した1時間後には明らかな催眠作用がみられたが、翌朝の記憶検査では影響はみられなかった^37)〜40)。

有効成分に関する理化学的知見

分子式

（C₁₉H₂₁N₃O）₂・C₄H₆O₆

分子量

764.87

融点

約190℃（分解）

分配係数

（1-オクタノール／水系）
水：1.18
pH1：0.39
pH3：0.52
pH5：4.61
pH7：309
pH9：377

旋光度

〔α〕²⁰_D：約＋1.8°（1g、N ,N -ジメチルホルムアミド、 20mL、100mm）

性状

ゾルピデム酒石酸塩は白色の結晶性の粉末である。酢酸（100）に溶けやすく、N ,N -ジメチルホルムアミド又はメタノールにやや溶けやすく、水にやや溶けにくく、エタノール（99.5）又は無水酢酸に溶けにくい。0.1mol/L塩酸試液に溶ける。光によって徐々に黄色となる。

★リンクテーブル★

リンク元	「睡眠薬」「AMBIEN」
関連記事	「ゾル」

「睡眠薬」

ゾルピデム
臨床データ
胎児危険度分類	AU: B3; US: C;
法的規制	US: Schedule IV; POM (UK), Schedule IV (International);
識別
ATCコード	N05CF02
KEGG	D08690
化学的データ
化学式	C19H21N3O

　　[★]

英: hypnotic, hypnotics
同: 催眠薬 somnifacient
関: 睡眠、薬理学、睡眠障害、中枢神経抑制薬; 正常な睡眠と同じような中枢作用を示す薬

資料

http://www.gifuyaku.or.jp/fumin.pdf

http://www.tokyo-med.ac.jp/pharmacol/pdf/news_suimin0910.pdf

http://mentalsupli.com/medication/sleeping-drug/summary-sleeping-drug/sleep-choice/

http://seseragi-mentalclinic.com/sleepingdrug/

睡眠薬

ベンゾジアゼピン系
バルビツール酸系　←催眠作用はあるが使われない

(1) 薬物依存性が高い、(2) REM睡眠が短縮しやすい、(4) 過量により急性中毒→抗痙攣薬、抗てんかん薬としての適応

非バルビツール酸系薬物

分類

超短期

夜間の追加投与が可能

zolpidem

ω2受容体への作用が弱く、転倒リスクが少ない。高齢者の筋弛緩作用に関与。反跳性不眠が比較的少ない。

短期

連用蓄積が少なく使いやすい

中期

持ち越し効果に注意。逆に、抗不安作用を期待して使用することも

長期

日中の抗不安作用を強く示す

flutoparazepam
fluurazepam
rilnazafone

投与制限

睡眠障害

睡眠障害の型に合わせた処方
何で眠れないのか聴取。身体的要因、環境整備、
睡眠障害の型を聴取する。

入眠障害：マイスリー、アモバン、ロゼレム
維持障害：デジレル

「AMBIEN」

　　[★] ゾルピデム

関: zolpidem

「ゾル」

　　[★]

英: sol
同: コロイド溶液 colloidal solution
関: ポリメチルメタクリレート polymethyl methacrylate、コロイド

[1] Home Office circular 039 / 2003

[pmid21179515-2] Ross, Joseph S.; Moore, Thomas J.; Glenmullen, Joseph; Furberg, Curt D. (2010). "Prescription Drugs Associated with Reports of Violence Towards Others". PLoS ONE 5 (12): e15337. doi:10.1371/journal.pone.0015337. PMC 3002271. PMID 21179515.

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臨床データ

胎児危険度分類	AU: B3 US: C
法的規制	US: Schedule IV POM (UK)^[1], Schedule IV (International)
識別
ATCコード	N05CF02
KEGG	D08690
化学的データ
化学式	C₁₉H₂₁N₃O

匿名

検索

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ゾルピデム

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目次

概要

開発

効能・効果

剤形

用法・用量

禁忌

作用機序

副作用

夢遊行動

救急医療の利用

がんや脳卒中などのリスク増加

他害

依存と離脱

意識障害回復の可否

脚注

参考文献

関連項目

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薬効分類名

販売名

組成

有効成分（1錠中）

添加物

禁忌

効能または効果

慎重投与

重大な副作用

依存性、離脱症状

精神症状、意識障害

一過性前向性健忘、もうろう状態

呼吸抑制

肝機能障害、黄疸

薬効薬理

動物の脳波に対する作用

その他の中枢作用

反復投与の影響

作用機序

臨床薬理

夜間睡眠に及ぼす影響

記憶機能に対する作用

有効成分に関する理化学的知見

分子式

分子量

融点

分配係数

旋光度

性状

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