オデフシィ配合

商品名

• オデフシィ配合

会社名

• ヤンセンファーマ

成分

• リルピビリン塩酸塩/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドフマル酸塩

薬効分類

• 抗ウイルス化学療法剤

薬効

• HIV-1感染症を効能効果とする新有効成分含有・新医療用配合剤

【希少疾病用医薬品】

UpToDate Contents

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「HIV-1感染症」を効能効果とする新有効成分含有医薬品・新医療用配合剤のオデフシィ配合錠（一般名：リルピビリン塩酸塩／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドフマル酸塩）が 2018年8月21日に承認 されました！

Japan Pharmaceutical Reference

薬効分類名

• 抗ウイルス化学療法剤

販売名

オデフシィ配合錠

組成

成分・含量（1錠中）

• リルピビリン塩酸塩27.5mg（リルピビリンとして25mg）、テノホビル アラフェナミドフマル酸塩28mg（テノホビル アラフェナミドとして25mg）、エムトリシタビン200mg

添加物

• 乳糖水和物、結晶セルロース、ポビドン、ポリソルベート20、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール4000、タルク、黒酸化鉄

禁忌

• リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン、デキサメタゾン（全身投与）、セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザンフマル酸塩）、テラプレビルを投与中の患者［「相互作用」の項参照］
• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能または効果

HIV-1感染症

• 以下のいずれかのHIV-1感染患者に使用すること。
• 抗HIV薬の治療経験がなく、HIV-1 RNA量100,000copies/mL以下である患者（「臨床成績」の項参照）
• ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（HIV-1 RNA量が50copies/mL未満）が得られており、リルピビリン、テノホビル又はエムトリシタビンに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者（「臨床成績」の項参照）
• 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

• 通常、成人及び12歳以上かつ体重35kg以上の小児には、1回1錠（リルピビリンとして25mg、テノホビル アラフェナミドとして25mg及びエムトリシタビンとして200mgを含有）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。
• 本剤はリルピビリン塩酸塩、テノホビル アラフェナミドフマル酸塩及びエムトリシタビンを含有する配合剤である。これらの成分又はテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと。
• 投与開始時に、クレアチニンクリアランスが30mL/min以上であることを確認すること。また、本剤投与後、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満に低下した場合は、投与の中止を考慮すること。（「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項参照）

重大な副作用

腎不全等の重度の腎機能障害

頻度不明^注）

• 急性腎障害、腎不全、腎尿細管壊死、ファンコニー症候群、近位尿細管腎症、間質性腎炎（急性を含む）、腎性尿崩症等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。

乳酸アシドーシス

頻度不明^注）

• 乳酸アシドーシスがあらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

薬効薬理

作用機序^{20）、21）}

• リルピビリン（RPV）：RPVは非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）であり、HIV-1逆転写酵素を非競合的に阻害する。
  テノホビル アラフェナミド（TAF）：TAFは核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）であり、テノホビルのプロドラッグである。TAFは末梢血単核球及びマクロファージ中のカテプシンAにより加水分解を受け、テノホビルとなり、細胞内でリン酸化を受け、テノホビル二リン酸（活性代謝物）となる。テノホビル二リン酸は、HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5'-三リン酸と競合すること、及びDNAに取り込まれた後に、DNA鎖伸長を停止させることにより、HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。
  エムトリシタビン（FTC）：FTCはNRTIであり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸（活性代謝物）となる。エムトリシタビン5’-三リン酸はHIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5’-三リン酸と競合すること、及び新生ウイルスDNAへ取り込まれた後に、DNA鎖伸長を停止させることにより、HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。

抗ウイルス作用（in vitro）^{20）、22）}

• RPV、FTC及びTAFのうち2成分組み合わせた際の併用効果について、いずれの組合せでも相乗的な抗ウイルス活性が認められた。
  RPV：T細胞株に急性感染させたHIV-1実験室株のIIIBに対するRPVの50％有効濃度（EC₅₀）（中央値）は、0.73nmol/Lであった。
  TAF：リンパ芽球様細胞株、末梢血単核球、初代培養単球/マクロファージ及びCD4陽性Tリンパ球に感染させたHIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するTAFのEC₅₀（範囲）は、0.1〜15.7nmol/Lであった。
  FTC：リンパ芽球様細胞株、MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核細胞に感染させたHIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するFTCのEC₅₀（範囲）は、0.0013〜0.64μmol/Lであった。

In vitro試験

• RPV：異なる由来及びサブタイプの野生型又はNNRTI耐性HIV-1株を用いたin vitro耐性獲得試験において認められたRPV耐性関連変異は、L100I、K101E、V108I、E138K、V179F、Y181C、H221Y、F227C、M230Iであった。
  TAF：TAFに対する感受性が低下したHIV-1分離株では、K65R変異が発現しており、K70E変異も一過性に認められた。
  FTC：FTCに対する感受性低下は、逆転写酵素領域のM184V/I変異と関連が認められた。

抗HIV薬の治療経験のないHIV-1感染患者：

• RPV：C209試験及びC215試験で、RPV及びTDF/FTCを投与された患者を対象とした96週時の耐性解析において、解析結果が得られた71例のうち39例にNNRTI耐性関連変異（V90I、K101E、E138K/Q、V79I、Y181C、V189I、H221Y、F227C）、41例にNRTI耐性関連変異（K65R、K70E、M184V/I、K219E）が認められた。なお、ウイルス学的失敗例で、背景治療であるラミブジン/FTC関連耐性の発現割合は、EFV群よりもRPV群で高かった。
  TAF＋FTC：GS-US-292-0104試験及びGS-US-292-0111試験で、ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち、投与後144週時又は早期中止となった時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えた被験者を対象に耐性解析を実施した。解析結果が得られたエルビテグラビル（EVG）/コビシスタット（COBI）/FTC/TAF配合剤群22例のうち、12例にFTC、TAF又はEVGの主要耐性関連変異が一つ以上認められた。認められた耐性関連変異は、逆転写酵素領域のM184V/I及びK65R/N、インテグラーゼ領域のT66A/I/V、E92Q、Q148Q/R及びN155Hであった。インテグラーゼ領域にEVG耐性関連変異が認められた患者の大部分は、逆転写酵素領域にFTC耐性関連変異が認められた。

ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染患者：

• 本剤：GS-US-366-1216試験及びGS-US-366-1160試験において、投与期間中に血漿中HIV-1 RNA量が50copies/mLを超え、その後400copies/mLを超えウイルス学的再燃と判定された被験者、並びに投与48週又は早期中止時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えたがウイルス学的再燃の基準には該当しなかった被験者を対象に耐性解析を実施した。解析結果が得られた本剤群7例のうち、3例に逆転写酵素領域の耐性関連変異（K103K/N、P225P/H、V90V/I、E138E/A、M41M/L、E44E/D、D67D/N、T69T/N、K70K/E/G/R、K219K/E、V118I、L210L/W及びT215Y）が認められたが、本剤投与開始時点から認められた変異であった。

交差耐性^{16）、20）、23）、24）}

• RPV：RPVは、RTにK103N及びY181C等のNNRTI耐性関連アミノ酸変異を1個導入したHIV-1実験室株67株のうち64株（96％）に抗ウイルス作用を示した。RPVへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はK101P、Y181I及びY181Vであった。K103Nのアミノ酸変異は、単一でRPVに対する感受性が低下しなかったが、K103N及びL100Iの二重変異では、RPVに対する感受性が7倍低下した。Y188L変異により、RPVに対する感受性が臨床分離株と比べて9倍、部位特異的変異株に比べて6倍低下した。
  ウイルス学的に抑制されている既治療HIV-1感染患者を対象としたRPV製剤の臨床試験（GS-US-264-0106試験）で、RPVに耐性を示した患者では、他のNNRTI（EFV、ネビラピン及びdelavirdine）に対して交差耐性を示したが、エトラビリン（ETR）に対しては2例中1例で感受性が維持された。
  TAF：K65R、K70E変異によりアバカビル、ジダノシン、ラミブジン、FTC、テノホビルに対する感受性が低下するが、ジドブジンに対する感受性は維持される。
  T69S二重挿入変異、又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち、核酸系逆転写酵素阻害剤に多剤耐性を持つHIV-1は、TAFに対する感受性の低下を示した。
  K103N又はY181CのNNRTI関連変異を有するHIV-1は、TAFに対して感受性を示した。
  M46I、I54V、V82F/T及びL90M等のプロテアーゼ関連変異を有するHIV-1はTAFに対して感受性を示した。
  FTC：FTC耐性株（M184V/I）はラミブジンに対して交差耐性を示したが、ジダノシン、サニルブジン、テノホビル、ジドブジンに対してはin vitroで感受性を維持した。サニルブジンに対する感受性低下をもたらす変異、ジドブジン関連変異（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）又はジダノシン関連変異（L74V）を有するウイルスは、FTCに対する感受性を維持した。NNRTI耐性と関連づけられるK103N又は他の変異を有するHIV-1は、FTCに対して感受性を示した。

有効成分に関する理化学的知見

性状

• 白色〜オフホワイトの粉末

溶解性

• 水　112mg/mL
  アセトニトリル　4mg/mL
  酢酸イソプロピル　0.3mg/mL

融点

• 約155℃

分配係数

• logP=-0.43（1-オクタノール/水）

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★リンクテーブル★

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tenofovir

化

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関

B型肝炎ウイルス

• 核酸アナログ
• B型肝炎の治療薬。

• テノホビル TFVをプロドラッグとしたものが治療に用いられている。
• テノホビルアラフェナミドフマル酸塩 TAF
• テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 TDF

「テノホビルアラフェナミドフマル酸塩」

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tenofovir alafenamide fumarate

商

オデフシィ配合、ゲンボイヤ配合、シムツーザ配合、デシコビ配合、ビクタルビ配合、ベムリディ

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化合物、組み合わせ、混合、混合物、コンパウンド、複方、併用、化合、合併、コンビネーション、組合せ