WordNet

the 6th letter of the Roman alphabet (同)f

Wikipedia preview

出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2017/01/16 04:59:45」(JST)

wiki ja

Fasリガンド（Fas ligand、略号：FasL、別名：CD95L）は、トポロジーII型の膜貫通型蛋白質（英語版）であり、腫瘍壊死因子（TNF）ファミリーの一員である。アポトーシスを誘導する受容体に結合する。Fasリガンド・受容体相互作用は、免疫系の制御や悪性腫瘍の進行に於いて重要な役割を果たしている。

構造

Fasリガンド（FasL）は、細胞傷害性T細胞表面に発現しているホモ三量体（英語版）を形成するII型膜貫通タンパク質である。 Fasリガンドは、標的細胞の膜を貫通するFas受容体（英語版）（FasR）を三量体化することでシグナルを伝達し、これによりアポトーシスを誘導する。

膜結合型のFasリガンドが、セリンマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-7）により切断される事で、可溶性のFasリガンドが生じる。可溶性Fasリガンドはアポトーシス誘導能が低下しており、従って、Fasリガンドの可溶化は活性抑制メカニズムの1つである。

受容体

FasR: Fas受容体（英語版）（FasR、別名：CD95（英語版））は最も盛んに研究された細胞死受容体ファミリーのメンバーである。その遺伝子は、ヒトでは10番染色体（英語版）に、マウスでは19番染色体に位置している。先行研究では、8つのスプライスバリアントが存在し、7つのアイソフォーム（英語版）が翻訳される。アイソフォームの多くは病態に関連する稀なハプロタイプである。アポトーシス誘導性Fas受容体はアイソフォーム1であり、I型膜貫通型蛋白質である。膜貫通部位と細胞内細胞死ドメインに3つのシステインリッチな偽反復を持つ。ヒト線維芽細胞FS7をマウスに免疫して得られたIgMクラスのモノクローナル抗体により認識される抗原として，京都大学の米原伸により1989年に発見された^[3]。
DcR3: デコイ受容体3（DcR3（英語版））は近年発見された、腫瘍壊死因子スーパーファミリーのデコイ受容体であり、FasL、LIGHT（CD258）、TL1A（英語版）と結合する。DcR3は可溶性受容体であり、シグナル伝達には寄与せず（それ故“デコイ（囮）”と呼ばれる）、競合的にFasR-FasL相互作用を妨げる^[4]。

シグナル伝達

Fas（受容体）はリガンドと結合して細胞死誘導シグナル伝達複合体（英語版）（DISC）を形成する。接触している細胞の細胞膜に結合しているFasリガンド三量体はFas受容体の三量体化を引き起こす。この三量体化はFas抗体でも同様に発生するので、Fasシグナル伝達の研究では、このアポトーシスシグナルは信頼されない^{[訳語疑問点]}。この目的の為に、in vitro 研究で使用出来る巧妙な抗体三量化法が採用されている。

Fasのシグナル伝達経路。灰色点線の矢印経路にはJNKシグナル伝達の複数段階が介在している。

機能

アポトーシスを含む主要な細胞内シグナル伝達経路図

FasR-FasL結合に始まるアポトーシスは、免疫系の制御に於いて下記の様な重要な役割を持つ。

T細胞の恒常性：T細胞が活性化するとその表面にFasリガンドが発現する。T細胞はクローン性増殖の間はFas誘導性アポトーシスに耐性であるが、活性化されるとその期間の長さに従ってFas感受性が高くなり、最終的に活性化誘導細胞死（英語版）（AICD）に至る。この過程は過剰な免疫反応を防止し、自己反応性T細胞を除去する為に必要である。突然変異でFasR-FasL相互作用を欠いたヒト及びマウスでは、異常なT細胞が蓄積し、リンパ節腫脹（英語版）、脾腫、エリテマトーデスを来たす。
細胞傷害性T細胞の活性：Fas誘導性アポトーシス及びパーフォリン（英語版）経路は外来性の抗原を提示している細胞傷害性T細胞誘導性細胞死の二大経路である^[5]。
免疫特権（英語版）：角膜や精巣等の免疫特権領域に存在する細胞はFasリガンドを発現し、浸潤リンパ球のアポトーシスを誘導する。これは、身体が免疫特権の確立と維持に用いている多くのメカニズムの一つである。
胎児組織への母体寛容：Fasリガンドは母体と胎児間の白血球移動（英語版）の阻止に貢献しているが、FasR-FasL系の欠陥が原因となる妊娠異常は知られていない。
腫瘍の生存維持：腫瘍はFasリガンドを過剰発現する事が有り、浸潤リンパ球をアポトーシスに導き、免疫系の攻撃を躱している^[6]。Fasリガンドは化学療法後に屢々増加し、アポトーシス耐性を獲得する。

疾患での役割

Fas誘導性アポトーシスの欠損に因り、腫瘍発生（英語版）や腫瘍の薬剤耐性が発生する。Fasの生殖細胞系列変異は小児のアポトーシス異常である自己免疫性リンパ増殖症候群（英語版）（ALPS）に関係が有る。

相互作用

Fasリガンドは下記の蛋白質と相互作用する。

CASP8（英語版）^[7]^[8]
EZR（英語版）^[7]^[9]
FADD（英語版）^[7]^[8]
FNBP1（英語版）^[10]
FYN（英語版）^[11]^[12]
FasR（英語版）^[7]^[8]^[13]^[14]
Grb2（英語版）^[10]^[11]
PACSIN2（英語版）^[10]
TNFRSF6B（英語版）^[15]^[16]^[17]

参考資料

^ "Human PubMed Reference:".
^ "Mouse PubMed Reference:".
^ Yonehara S, Ishii A, Yonehara M (1989). “A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor.”. J Exp Med 169 (5): 1747-56. doi:10.1084/jem.169.5.1747. PMC 2189304. PMID 2469768.
^ “Death and decoy receptors and p53-mediated apoptosis”. Leukemia 14 (8): 1509–1513. (2000). doi:10.1038/sj.leu.2401865. PMID 10942251.
^ “Cytotoxic T cells”. J. Invest. Dermatol. 126 (1): 32–41. (2006). doi:10.1038/sj.jid.5700001. PMID 16417215.
^ “Tumor counterattack: fact or fiction?”. Cancer Immunol. Immunother. 54 (11): 1127–1136. (2005). doi:10.1007/s00262-005-0680-7. PMID 15889255.
^ ^a ^b ^c ^d “Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy”. J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. (March 2005). doi:10.1074/jbc.M411781200. PMID 15659383.
^ ^a ^b ^c “Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes”. Cell 114 (2): 181–90. (July 2003). doi:10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID 12887920.
^ “CD95 (APO-1/Fas) linkage to the actin cytoskeleton through ezrin in human T lymphocytes: a novel regulatory mechanism of the CD95 apoptotic pathway”. EMBO J. 19 (19): 5123–34. (October 2000). doi:10.1093/emboj/19.19.5123. PMC 302100. PMID 11013215.
^ ^a ^b ^c “Identification of interaction partners of the cytosolic polyproline region of CD95 ligand (CD178)”. FEBS Lett. 519 (1-3): 50–8. (May 2002). doi:10.1016/s0014-5793(02)02709-6. PMID 12023017.
^ ^a ^b “Multiple interactions of the cytosolic polyproline region of the CD95 ligand: hints for the reverse signal transduction capacity of a death factor”. FEBS Lett. 509 (2): 255–62. (December 2001). doi:10.1016/s0014-5793(01)03174-x. PMID 11741599.
^ “Interaction of peptides derived from the Fas ligand with the Fyn-SH3 domain”. FEBS Lett. 373 (3): 265–8. (October 1995). doi:10.1016/0014-5793(95)01051-f. PMID 7589480.
^ “Identification of amino acid residues important for ligand binding to Fas”. J. Exp. Med. 185 (8): 1487–92. (April 1997). doi:10.1084/jem.185.8.1487. PMC 2196280. PMID 9126929.
^ “Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction”. J. Biol. Chem. 272 (30): 18827–33. (July 1997). doi:10.1074/jbc.272.30.18827. PMID 9228058.
^ “A newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis”. J. Biol. Chem. 274 (20): 13733–6. (May 1999). doi:10.1074/jbc.274.20.13733. PMID 10318773.
^ “Modulation of dendritic cell differentiation and maturation by decoy receptor 3”. J. Immunol. 168 (10): 4846–53. (May 2002). doi:10.4049/jimmunol.168.10.4846. PMID 11994433.
^ “Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer”. Nature 396 (6712): 699–703. (December 1998). doi:10.1038/25387. PMID 9872321.

外部リンク

GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome
Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) 601859
Fas Ligand Protein - the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

UpToDate Contents

全文を閲覧するには購読必要です。 To read the full text you will need to subscribe.

1. 自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)：疫学および病因 autoimmune lymphoproliferative syndrome alps epidemiology and pathogenesis
2. 自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)：臨床的特徴および診断 autoimmune lymphoproliferative syndrome alps clinical features and diagnosis
3. 自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)：管理および予後 autoimmune lymphoproliferative syndrome alps management and prognosis
4. 適応細胞性免疫応答 the adaptive cellular immune response
5. 橋本病（慢性自己免疫性甲状腺炎）の病因 pathogenesis of hashimotos thyroiditis chronic autoimmune thyroiditis

Japanese Journal

OP-046-5 腫瘍細胞へのFasリガンド(FasL)遺伝子導入による免疫遺伝子治療の臨床応用へ向けた基礎的研究(免疫-2,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)

武田泰隆,善本隆之,清水本武,柳衛宏宣,螺良愛郎
日本外科学会雑誌 111(臨時増刊号_2), 362, 2010-03-05
NAID 110007716081

腰痛の基礎研究　　椎間板の免疫特権と腰痛との関係

西田康太郎,金山修一,高田徹,前野耕一郎,黒坂昌弘,土井田稔
日本腰痛学会雑誌 14(1), 50-57, 2008
腰痛とそれに関連する疾患群は社会的にもいまだ重要な位置を占める．その原因の一つとして，椎間板の変性に由来するものが考えられているが，病態など不明の部分も多い．椎間板には免疫特権が存在することが近年の研究により証明され，この免疫特権を能動的に維持する機構を担うものとして髄核にはFas ligandと呼ばれる膜表面蛋白が発現している．変性した椎間板においてはFas ligandの発現が減少していること …
NAID 130000137343

スティーブンス・ジョンソン症候群,中毒性表皮壊死融解症 (特集重症薬疹)

末木博彦
アレルギ-・免疫 14(4), 422-428, 2007-04-00
NAID 40015399825

「キラーT細胞」

FASLG
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: PDBe RCSB
PDBのIDコード一覧
	4MSV
識別記号
記号	FASLG, ALPS1B, APT1LG1, APTL, CD178, CD95-L, CD95L, FASL, TNFSF6, TNLG1A, Fas ligand
外部ID	OMIM: 134638 MGI: 99255 HomoloGene: 533 GeneCards: FASLG
遺伝子オントロジー
分子機能	• death receptor binding; • cytokine activity; • 血漿タンパク結合; • tumor necrosis factor receptor binding; • 受容体結合;
細胞の構成要素	• integral component of membrane; • membrane; • cytoplasmic vesicle lumen; • 細胞膜; • integral component of plasma membrane; • cell surface; • lysosomal lumen; • カベオラ; • perinuclear region of cytoplasm; • 脂質ラフト; • リソソーム; • extracellular exosome; • cytoplasmic vesicle; • 細胞核; • external side of plasma membrane; • 細胞外領域; • 細胞外空間;
生物学的プロセス	• T cell apoptotic process; • regulation of transcription, DNA-templated; • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway; • 細胞間シグナル伝達; • endosomal lumen acidification; • negative regulation of transcription from RNA polymerase II promoter; • retinal cell programmed cell death; • transcription, DNA-templated; • response to lipopolysaccharide; • positive regulation of neuron apoptotic process; • positive regulation of endothelial cell apoptotic process; • necroptotic signaling pathway; • immune response; • positive regulation of cell proliferation; • positive regulation of apoptotic process; • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling; • negative regulation of angiogenesis; • regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • cellular chloride ion homeostasis; • response to growth factor; • inflammatory cell apoptotic process; • positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway; • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • シグナル伝達; • extrinsic apoptotic signaling pathway; • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • necroptotic process; • apoptotic signaling pathway; • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • アポトーシス;
	出典:Amigo / QuickGO
RNA発現パターン
	; ;
	その他参照発現データ
オルソログ
	356
	14103
	ENSG00000117560
	ENSMUSG00000000817
	P48023
	P41047
	NM_001302746; NM_000639
	NM_001205243; NM_010177
	NP_000630; NP_001289675
	NP_034307.1
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

　　[★]

英: killer T cell
同: 細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 、細胞溶解性T細胞 cytolytic T cell、細胞傷害性Tリンパ球 cytotoxic T lymphocyte CTL、細胞溶解性Tリンパ球 cytolytic T lymphocyte CTL
関: ヘルパーT細胞、T細胞、ラック細胞 LAK細胞

同: KT

偏性細胞内寄生体であるウイルス感染において特に誘導されやすい (SMB.47)

機能

キラーT細胞のTCRが、抗原を提示しているMHC class Iを認識し、キラーT細胞のCD8がMHC class Iとの結合を増強して、細胞傷害を行う (SP.250)
攻撃の方法は２つあり、リソソームから酵素を注入する方法と、パーフォリン(perforin)を注入する方法とがある (SP.250)

抗原認識と細胞傷害 (SMB.48)

1. キラーT細胞のTCRがが抗原を提示したMHC class Iを認識
2. CD8がMHC class Iに結合
3. キラーT細胞で発現しているLFA-1が標的細胞のICAM-1と結合
4. キラーT細胞がFasリガンドを発現し、標的細胞のFasに結合
5. パーフォリンが放出される
6. グランザイムが注入される

新しいトピック

グラニュライシン, granulysin (SMB.48)

結核菌の殺傷に関与

-細胞傷害性T細胞

「CD95リガンド」

　　[★]

英: CD95 ligand、CD95L
関: Fasリガンド、Fasリガンドタンパク質

「FasL」

　　[★]

Fasリガンド

関: Fas ligand

「Fasリガンドタンパク質」

　　[★]

英: Fas ligand protein、FasL protein
関: Fasリガンド、FasLタンパク質、CD95リガンド

「FAS」

　　[★]

胎児性アルコール症候群 fetal alcohol syndrome
脂肪酸合成酵素 fatty acid synthetase：fatty acid synthetase 1、fatty acid synthetase 2
(アポトーシスに関連)CD95 Fas

「F」

　　[★] フェニルアラニン phenylalanine 　

「リガンド」

　　[★]

英: ligand
同: 配位子、結合子

「ガン」

　　[★]

英: cancer
関: がん、癌

[1] "Human PubMed Reference:".

[2] "Mouse PubMed Reference:".

[pmid2469768-3] Yonehara S, Ishii A, Yonehara M (1989). “A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor.”. J Exp Med 169 (5): 1747-56. doi:10.1084/jem.169.5.1747. PMC 2189304. PMID 2469768.

[pmid10942251-4] “Death and decoy receptors and p53-mediated apoptosis”. Leukemia 14 (8): 1509–1513. (2000). doi:10.1038/sj.leu.2401865. PMID 10942251.

[pmid16417215-5] “Cytotoxic T cells”. J. Invest. Dermatol. 126 (1): 32–41. (2006). doi:10.1038/sj.jid.5700001. PMID 16417215.

[pmid15889255-6] “Tumor counterattack: fact or fiction?”. Cancer Immunol. Immunother. 54 (11): 1127–1136. (2005). doi:10.1007/s00262-005-0680-7. PMID 15889255.

[pmid15659383-7] “Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy”. J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. (March 2005). doi:10.1074/jbc.M411781200. PMID 15659383.

[pmid12887920-8] “Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes”. Cell 114 (2): 181–90. (July 2003). doi:10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID 12887920.

[pmid11013215-9] “CD95 (APO-1/Fas) linkage to the actin cytoskeleton through ezrin in human T lymphocytes: a novel regulatory mechanism of the CD95 apoptotic pathway”. EMBO J. 19 (19): 5123–34. (October 2000). doi:10.1093/emboj/19.19.5123. PMC 302100. PMID 11013215.

[pmid12023017-10] “Identification of interaction partners of the cytosolic polyproline region of CD95 ligand (CD178)”. FEBS Lett. 519 (1-3): 50–8. (May 2002). doi:10.1016/s0014-5793(02)02709-6. PMID 12023017.

[pmid11741599-11] “Multiple interactions of the cytosolic polyproline region of the CD95 ligand: hints for the reverse signal transduction capacity of a death factor”. FEBS Lett. 509 (2): 255–62. (December 2001). doi:10.1016/s0014-5793(01)03174-x. PMID 11741599.

[pmid7589480-12] “Interaction of peptides derived from the Fas ligand with the Fyn-SH3 domain”. FEBS Lett. 373 (3): 265–8. (October 1995). doi:10.1016/0014-5793(95)01051-f. PMID 7589480.

[pmid9126929-13] “Identification of amino acid residues important for ligand binding to Fas”. J. Exp. Med. 185 (8): 1487–92. (April 1997). doi:10.1084/jem.185.8.1487. PMC 2196280. PMID 9126929.

[pmid9228058-14] “Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction”. J. Biol. Chem. 272 (30): 18827–33. (July 1997). doi:10.1074/jbc.272.30.18827. PMID 9228058.

[pmid10318773-15] “A newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis”. J. Biol. Chem. 274 (20): 13733–6. (May 1999). doi:10.1074/jbc.274.20.13733. PMID 10318773.

[pmid11994433-16] “Modulation of dendritic cell differentiation and maturation by decoy receptor 3”. J. Immunol. 168 (10): 4846–53. (May 2002). doi:10.4049/jimmunol.168.10.4846. PMID 11994433.

[pmid9872321-17] “Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer”. Nature 396 (6712): 699–703. (December 1998). doi:10.1038/25387. PMID 9872321.

リンク元	「キラーT細胞」「CD95リガンド」「FasL」
拡張検索	「Fasリガンドタンパク質」
関連記事	「FAS」「F」「リガンド」「ガン」

匿名

検索

案内

案内

Fasリガンド