慢性肉芽腫症

出典: meddic

chronic granulomatous disease, CGD
ベレンデス-ブリッジ-グッド症候群 Berendes-Bridge-Good syndrome
原発性免疫不全症候群


概念

  • X連鎖劣性遺伝によるものが多くを占め、好中球の殺菌能低下、幼少期からの細菌と真菌の反復感染、および肉芽腫形成を特徴とする原発性免疫不全症の一疾患である。


病原体をアレルゲンと見なせば、発症メカニズムはIV型アレルギーによるものと考えてよい?

疫学

  • an incidence of 1 in 200,00 indicuduals (HIM.380)

遺伝形式

  • 伴性遺伝:most often CGD is inherited as an X-linked recessive trait (HIM.380).
  • 常染色体劣性遺伝:30% of patients inherit the disease in an autosomal recessive pattern (HIM.380).

病因

  • 膜蛋白質シトクロムb 558の重鎖(β鎖:p91)、軽鎖(α鎖:p22)、細胞質因子p47、p67の欠損や機能異常

病態

  • 食細胞(好中球・マクロファージ)に貪食された細菌を殺菌する活性酸素産生系の障害

気炎菌の特徴

  • カタラーゼ陽性・過酸化水素非産生菌の感染:Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Srratia marcescens
⇔カタラーゼ陰性・過酸化水素産生菌:Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S.fecalis

症状

  • 乳児早期から始まる全身諸臓器の反復性・難治性の感染症 (PED.1151)
  • 皮膚化膿疹・膿瘍、細菌・真菌性肺炎、化膿性リンパ節炎。肝脾膿瘍・肛門周囲膿瘍
  • 特徴的な症状:肉芽腫形成による尿路や消化管の通過障害

検査

  • 好中球数:正常
  • 白血球数:増多
  • NBT色素還元能試験:陰性

治療

  • 感染症:抗菌薬の静脈内投与
  • 真菌以外の感染症の治療・予防:ST合剤
  • インターフェロンγ:感染症の発生抑制 → アスペルギルス症を抑制できたことにより予後が改善
  • 肉芽腫による通過障害:副腎皮質ステロイド薬
  • 骨髄移植:造血幹細胞移植により根治療が可能
  • 遺伝子治療


  • (感染症の予防として)抗菌薬・抗真菌薬の予防内服


予後

  • 平均16歳 (PED.1152)
  • 深在性アスペルギルス症は致命的 → IFN-γの投与による感染症予防により予後が改善されつつある

USMLE

  • Q book p.191 26

参考

  • 1. 慢性肉芽腫症に対する造血幹細胞移植ガイドライン
[display]http://pidj.rcai.riken.jp/medical_guideline091221.html

===uptodate

  • 1. [charged] 慢性肉芽腫性疾患:病因、臨床症状、および診断 - uptodate [1]
  • 2. [charged] 慢性肉芽腫性疾患:治療および予後 - uptodate [2]

OMIM

  • 1. GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, X-LINKED; CGD
[display]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/306400
  • 2. GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-POSITIVE, TYPE I
[display]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/233700
  • 3. GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-POSITIVE, TYPE II
[display]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/233710
  • 4. GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-POSITIVE, TYPE III
[display]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/613960
  • 5. GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL RECESSIVE, CYTOCHROME b-NEGATIVE GeneTests
[display]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/233690
  • 6. GRANULOMATOUS DISEASE, CHRONIC, AUTOSOMAL DOMINANT TYPE
[display]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/138990

国試


UpToDate Contents

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和文文献

  • 造血幹細胞 (特集 最先端医療の進歩 : 臓器移植・再生医療・遺伝子治療) -- (遺伝子治療の進歩)
  • 慢性肉芽腫症の経過観察中に認めた9歳男児の消化管病変 (特集 症例に学ぶ--小児放射線カンファレンス) -- (腹部実質臓器および消化管・後腹膜)
  • 慢性肉芽腫症に対する造血幹細胞遺伝子治療--CGD遺伝子治療 (AYUMI 最先端の遺伝子治療)
  • 小野寺 雅史
  • 医学のあゆみ 237(3), 237-241, 2011-04-16
  • NAID 40018746336
  • 26.消化管病変を伴う慢性肉芽腫症の1例(一般演題,第37回日本小児内視鏡研究会)
  • 望月 響子,大畠 雅之,徳永 隆幸,兼松 隆之,本村 秀樹,林 徳眞吉
  • 日本小児外科学会雑誌 46(6), 1020, 2010-10-20
  • NAID 110007817626

関連リンク

慢性肉芽腫症。慢性肉芽腫症とはどんな病気か 好中球、好酸球、単球、マクロファージ などの白血球は食細胞とも呼ばれ、細菌や真菌などの異物を貪食(どんしょく)し、細胞 内で殺菌するはたらきをしています。慢性肉芽腫症は先天性 gooヘルスケア 家庭の ...
慢性肉芽腫症に対する造血幹細胞移植ガイドライン. 慢性肉芽腫症(chronic granulomatous disease; CGD)は食細胞機能異常を原因とする, 原発性免疫不全 症候群の一疾患である.乳幼児期より重症細菌・真菌感染症を反復し, 諸臓器に肉芽 腫形成を伴う ...

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★リンクテーブル★
国試過去問101A055」「105D015」「100B067」「097H065」「098H068」「103E038」「091B090」「078B013」「084B019
リンク元免疫不全症候群」「原発性免疫不全症候群」「アレルギー」「遺伝性疾患」「好中球
拡張検索非慢性肉芽腫症
関連記事肉芽腫」「」「肉芽腫症」「肉芽」「慢性

101A055」

  [★]

  • 3か月の乳児。発熱チアノーゼとを主訴に来院した。1か月前から肺炎として治療されていたが、軽快しないため紹介された。体温38.5℃。呼吸数38/分。栄養状態は不良である。血液所見:白血球22,000(桿状核好中球20%、分葉核好中球33%、単球9%、リンパ球38%)。血清生化学所見:IgG1,730mg/dl(基準280~700)、IgA60mg/dl(基準10~60)、IgM198mg/dl(基準30~120)。CRP4.0mg/dl。白血球のNBT還元試験/nitroblue tetrazolium還元試験は陰性。胸部エックス線写真を以下に示す。
  • この疾患について正しいのはどれか。2つ選べ。
  • a. 女児に多い。
  • b. ウイルス感染が重症化する。
  • c. 胸腺の形成不全がある。
  • d. 肉芽腫を形成する。
  • e. 白血球の殺菌能が欠損している。


[正答]
※国試ナビ4※ 101A054]←[国試_101]→[101A056

105D015」

  [★]


[正答]


※国試ナビ4※ 105D014]←[国試_105]→[105D016

100B067」

  [★]

  • 慢性肉芽腫症で感染の原因となりやすいのはどれか。
[正答]


※国試ナビ4※ 100B066]←[国試_100]→[100B068

097H065」

  [★]

  • 好中球に形態異常を認めるのはどれか。
[正答]


※国試ナビ4※ 097H064]←[国試_097]→[097H066

098H068」

  [★]

[正答]


※国試ナビ4※ 098H067]←[国試_098]→[098H069

103E038」

  [★]

  • 水痘が重症化しやすいのはどれか。
[正答]


※国試ナビ4※ 103E037]←[国試_103]→[103E039

091B090」

  [★]

  • 水痘が重症化しやすいのはどれか
  • a. (1)(2)(3)
  • b. (1)(2)(5)
  • c. (1)(4)(5)
  • d. (2)(3)(4)
  • e. (3)(4)(5)

078B013」

  [★]

  • 誤っている組み合わせ

084B019」

  [★]

  • リンパ増殖性疾患はどれ
  • a. (1)(2)(3)
  • b. (1)(2)(5)
  • c. (1)(4)(5)
  • d. (2)(3)(4)
  • e. (3)(4)(5)

免疫不全症候群」

  [★]

immunodeficiency syndrome, immunodeficiency
免疫不全症免疫不全 immune deficiencyimmunodeficiency disease immunodeficiency disorder ID
先天性免疫不全症原発性免疫不全症免疫不全患者

先天性免疫不全症候群

  • 抗体欠乏を主徴とする免疫不全症:B細胞の内因性欠陥またはT-B細胞相互間の異常により,抗体産生が障害された疾患群で,最も頻度が高い(原発性免疫不全症の約45%)
  • その他
  • 1. Wiskott-Aldrich症候群 WAS:血小板減少、免疫低下、湿疹。X連鎖劣性遺伝。WASpをコードする遺伝子の変異による。T細胞における免疫シナプス形成不全が本態。IgG,IgMは正常~低下、IgE, IgAは増加。リンパ球数は漸減。
  • 2. DNA修復の欠陥
  • 毛細血管拡張性運動失調症 ataxia telangiectasia AT:毛細血管拡張、小脳失調症、。常染色体劣性遺伝。ATM蛋白は細胞周期制御、DNA調節に関与していると考えられ、遺伝子異常により(in vitroで?)放射線高感受性、細胞周期の異常、染色体脆弱性が認められる。T細胞減少、IgA,IgE減少。IgG2,IgG4も減少。
  • 3. 胸腺の欠損
  • 4. immuno-osseous dysplasia
  • 5. 高IgE症候群 HIES
  • 6. 皮膚粘膜カンジダ症
  • 7. 免疫不全を伴う肝静脈閉鎖症
  • 8. Hoyerall-Hreidarsson症候群
  • 免疫調節異常
  • 1. 白子症を伴う免疫不全
  • Chediak-Higashi症候群 CHS:好中球機能低下、NK細胞機能低下、白子症。常染色体劣性遺伝。細胞内輸送蛋白(CHS1)の調節の異常により巨大顆粒の形成、殺菌性蛋白・溶菌性酵素の食胞内放出が障害される。
  • 貪食細胞の数、機能、もしくは両方の異常
  • ADA欠損症
  • RAG-1/2欠損症:TCR,BCRの遺伝子再構成において、RSSの認識と切断に関わるリコンビナーゼを欠損
  • Artemis欠損症:TCR,BCRの遺伝子再構成において、RAGによる切断末端の修復に関わる酵素Artemisの欠損
  • LIG IV欠損症
  • TREC定量
  • CVID/IgA欠損症

免疫不全症に伴う反復感染の病原体

  • 細菌性       → 抗体、補体、貪食細胞の欠損・障害
  • 真菌性、ウイルス性 → T細胞の欠損・障害

免疫不全症に伴う感染症

  • 1. 体液性免疫不全:B細胞欠損、Ig欠損・機能不全
重症感染症
侵襲性の強いグラム陽性菌による肺炎敗血症、髄膜炎、中耳炎
Stapylococcus pneumonia, Stapylococcus pyrogens, Haemophilis influenzae
  • 2. 細胞性免疫不全:T細胞欠損・機能不全
日和見感染を起こす
1) 重症感染症
侵襲性の弱いグラム陰性菌による肺炎、敗血症、皮膚感染症
Psudomonas, Escherichia coli, Seratia
2) ウイルス感染
cytomegalovirus, helpes simplex virus, varicela zoaster virus
3) 真菌感染
Candida albicans, cryptococcus, aspergillus
4) 原虫
  • 3. 複合型免疫不全症(体液性免疫と細胞性免疫の両方の異常)
SCID
①+②
  • 4. 食細胞機能異常
細菌感染症による肺炎、皮膚炎、化膿性リンパ節炎 → 重症ではない

参考

  • 1. 先天性免疫不全症候群 - MyMed
[display]http://mymed.jp/di/d42.html




原発性免疫不全症候群」

  [★]

primary immunodeficiency syndrome
原発性免疫不全症 先天性免疫不全症 primary immunodeficiency disease
免疫不全症候群


see also 805

複合およびT細胞免疫不全症候群

IMD.1132改変
疾患名 血清Ig B細胞数 T細胞数 病因 遺伝形式 随伴症
SCID X連鎖型
正常~↑ ↓↓ IL-2Rγ鎖欠損 XR  
SCID 常染色体劣性型 ↓↓~正常 ↓↓ T, B細胞の成熟障害 AR  
ADA欠損症 毒性代謝物蓄積によるT,B細胞障害 AR  
プリンヌクレオチドホスホリラ-ゼ欠損症 正常~↓ 正常 ↓(進行性) 毒性代謝物によるT細胞障害 AR AIHA神経症状
MHCクラスII欠損症 正常~↓ 正常 正常 MHCクラスII分子の転写調節障害 AR .
l

L
細網系形成障害 ↓(母親由来) ↓↓ ↓↓ リンパ球、骨髄細胞成熟障害 AR 顆粒球減少
CD3γ欠損症/CD3ε欠損症 正常 正常 正常 CD3γまたはCD3ε鎖の転写 AR  
CD8欠損症 正常 正常 正常~↓ CD8陽性T細胞の成熟障害 AR  

抗体不全を主とする免疫不全症候群の分類

IMD.1132改変
疾患名 血清Ig B細胞数   病因 遺伝形式 随伴症
X連鎖無γ-グロブリン血症 ↓↓ ↓↓   preB→B細胞への分化障害 XR  
IgM増加を伴う免疫グロブリン欠乏症(高IgM症候群) IgM↑
IgG,IgA,lgEは↓
IgM, IgD陽性細胞は正常,
他は↓↓
  XRではCD40L遺伝子変異によりクラススイッチ障害 XRその他多様 好中球減少症
血小板減少症
溶血性貧血
免疫グロブリン重鎖遺伝子欠失 IgG2, IgG4欠損, ときにIgE, IgA2欠損 正常   染色体14q32欠損 AR  
κ鎖欠乏症. κ鎖↓
抗体反応は正常または↓
κ鎖陽性細胞は正常~↓   一部で染色体2p11に点変異 AR  
選択的IgGサブクラス欠乏症(ときにIgA欠乏症を伴う) 1つ以上のIgGサブクラス↓ 正常   アイソタイプ分化の障害 不明  
common variabe immunodeficiency
(分類不能型免疫不全症)
多くのアイソタイプで↓(多様) 正常~↓   IgA陽性B細胞の最終分化障害 多様 リンパ増殖性疾患
悪性腫瘍
自己免疫疾患
IgA欠乏症 IgA1.IgA2↓ 正常   IgA陽性B細胞の最終分化障害 多様 自己免疫疾患
アレルギー疾患
乳児一過性低γ-グロブリン血症 IgG.IgA↓ 正常   B細胞分化障害、一部ではTヘルパー機能の成熟遅延 不明  

その他の主な原発性免疫不全症候群

IMD.1133改変
疾患名 血清Ig B細胞数 T細胞数 病因 遺伝形式 随伴症
Wiskott-Aldrich症候群 IgM↓
IgA, IgE↑
正常 CD43の発現異常 XR 血小板減少
アトピー様湿疹
血管拡張性運動失調症(ataxia telangiectasia) IgA
IgG2↓
IgE↓
正常 DNA修復障害 AR 毛細血管拡張、小脳運動失調、AFP高値、.リンパ網内系腫瘍
DiGeorge症候群 正常 正常 正常~↓ 胎生期の発生学的異常、胸腺低形成、T細胞機能不全 不明 副甲状腺機能低下
先天奇形
慢性皮膚粘膜カンジダ症 正常~↑ 正常 正常 力ンジダに対する特異的細胞性免疫能不全 不明 副甲状腺機能低下症
甲状腺機能低下症
Addison病、糖尿病
Chediak-Higashi症候群 正常 正常 正常 cGMPの生成不全に伴う好中球の減少と機能不全 AR 部分白子症
日光過敏症
補体欠損症 正常 正常 正常 おのおのの補体蛋白欠損 AR SLE様症状
ナイセリア感染症
慢性肉芽腫症 正常 正常 正常 NADPHオキシダーゼの活性低下による食細胞機能不全 XR、AR  


アレルギー」

  [★]

allergy
アレルギー反応 allergic reaction
過敏症 hypersensitivity

クームス分類

クームス分類

  I型アレルギー II型アレルギー III型アレルギー IV型アレルギー V型アレルギー
免疫反応の主体 IgE IgM, IgG 免疫複合体 Th1細胞 Th2細胞 Tc細胞 IgG
抗原 水溶性抗原 細胞や マトリックスに
結合している抗原
水溶性抗原 水溶性抗原 水溶性抗原 細胞関連の抗原 細胞表面レセプター
エフェクター機構 肥満細胞の活性化 補体 (CDC)|NK細胞好中球 (ADCC) 補体好中球 マクロファージの活性化 IgE産生、好酸球肥満細胞活性化 細胞障害 抗体の結合
アレルギー疾患の例 気管支喘息
アレルギー性鼻炎
花粉症
喘息
蕁麻疹
アトピー性皮膚炎
ラテックスアレルギー
ABO不適合輸血
新生児溶血性貧血
グッドパスチャー症候群
自己免疫性溶血貧血 AIHA
特発性血小板減少性紫斑病 ITP
橋本病
超急性移植片拒絶反応
アルツス反応
アニサキス症
トリ飼い病
農夫肺
血清病
急性糸球体腎炎
ループス腎炎(SLE)
関節リウマチ
過敏性肺臓炎
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症
接触性皮膚炎
ツベルクリン反応
慢性肉芽腫症
慢性喘息
慢性アレルギー鼻炎
移植片拒絶 慢性蕁麻疹
バセドー病
重症筋無力症
検査方法 RAST法
RIST法
皮内反応
プリックテスト
スクラッチテスト
負荷試験
免疫組織染色
凝集反応(完全抗体)
凝集反応(不完全抗体, クームステスト)
  皮内反応      


診療ガイドライン

http://www.allergy.go.jp/allergy/guideline/index.html

検査



遺伝性疾患」

  [★]

hereditary disease
先天性疾患
  • 世代を通じて配偶子に伝えられる疾患。家族性発生をみる。
  • 遺伝性疾患は必ずしも先天性疾患ではない。
例:Huntington病

遺伝性疾患

常染色体優性遺伝

神経 ハンチントン病
神経線維腫
筋緊張性ジストロフィー
結節性硬化症
泌尿器 多発性嚢胞腎
消化器 家族性大腸ポリポーシス
造血期 遺伝性球状赤血球症
フォンウィルブランド病
骨格 マルファン症候群
エーラス・ダンロス症候群
骨形成不全症
軟骨形成不全症
代謝 家族性高コレステロール血症
急性間欠性ポルフィリア

常染色体劣性遺伝

代謝 嚢胞性線維症
フェニルケトン尿症
ガラクトース尿症
ホモシスチン尿症
リソソーム貯蔵病
α1-アンチトリプシン欠損症
Wilson病
ヘモクロマトーシス
グリコーゲン貯蔵病
造血性 鎌形赤血球性貧血
サラセミア
内分泌 先天性副腎過形成
骨格 Ehlers-Danlos症候群
アルカプトン尿症
神経 神経原性筋萎縮症
Friedreich失調症
脊髄性筋萎縮症

伴性劣性遺伝

骨格筋 Dchenne型筋ジストロフィー
血液 ヘモフィリアA, ヘモフィリアB
慢性肉芽腫症
グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症
免疫 無γグロブリン血症
Wiskott-Aldrich症候群
代謝 尿崩症
Lesch-Nyhan症候群
神経 脆弱X症候群

伴性優性遺伝


好中球」

  [★]

neutrophil (Z),neutrophile ,neutrophils
血液血球白血球

特徴

  • マクロファージより貪食能が高い
  • 非特異的感染防御に関与
  • 寿命:1週間。(他の資料:1週間以内。血中で6-7時間,活性化時1-2日。)
  • 好中球比率(対白血球):50-60%。文献によっては50-70%
  • ケモカインによって走化能を示し、異物を貪食する
貪食食胞形成→proteolysis (lysosome: 約30種類)

分化・成熟

骨髄芽球:顆粒なし
  ↓
前骨髄球アズール顆粒出現
  ↓
骨髄球:好中球に特異な顆粒(ALPリゾチーム)が出現
  ↓
後骨髄球:核が分葉。細胞分裂(-)
  ↓
桿状核球:末梢血中に現れる�  ↓
  ↓
分葉核球:成熟細胞

顆粒

  • 特殊顆粒 (HIS.194)

成長とリンパ球・好中球数

PED.703
  • リンパ球数は生後1ヶ月以降に増加して6ヶ月~1年でピークとなり、以降減少して成人と同程度となる。
  • これに対して好中球は生下時にピークとなり、以降減少して成人と同程度となる。
  • 生後一ヶ月までは好中球優位であり、1ヶ月~2-6歳まではリンパ球優位となり、以降好中球優位となる。

臨床関連

末梢血好中球数1500/μl以下 、特に500/μl以下 (定義:[3])
末梢血好中球数7500/μ以上
  • 慢性肉芽腫症:NADPH酸化酵素の異常による好中球の活性酸素産生障害をきたす疾患。常染色体劣性遺伝。
  • チェディアック・東症候群:細胞内輸送蛋白(CHS1)の調節の異常により巨大顆粒の形成、殺菌性蛋白・溶菌性酵素の食胞内放出が障害され、また好中球の遊走能が低下する疾患。常染色体劣性遺伝。







非慢性肉芽腫症」

  [★]

non-chronic granulomatous disease

肉芽腫」

  [★]

granuloma
肉芽腫症

分類

NDE.34

肉芽腫を形成する疾患

  • 感染症
  • 抗酸菌(結核、、らい菌)
  • 真菌(クリプトコッカス、アスペルギルス、ヒストプラズマ、ブラストミセス、コクシジオイデスなど)
  • トレポネーマ(梅毒)
  • その他の菌(ネコひっかき病など)
  • 炎症性疾患(サルコイドーシス、クローン病、血管炎・膠原病、過敏性肺臓炎など)
  • 異物(ベリリウム、バリウム、縫合糸)



症」

  [★]

sis, pathy
  • 検査や徴候に加えて症状が出ている状態

肉芽腫症」

  [★]

granulomatosisgranulomatous disease
肉芽腫性疾患


肉芽」

  [★]

bulbilbrood bud
ムカゴ鱗芽


慢性」

  [★]

chronicity
慢性的慢性型





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