- 同
- dipeptidy peptidase-4
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- the 4th letter of the Roman alphabet (同)d
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- deuteriumの化学記号
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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2015/07/15 21:02:56」(JST)
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DPP-4(Dipeptidyl Peptidase-4、EC3.4.14.5)とは腸管ホルモンであるインクレチンの不活化を行う酵素(セリンプロテアーゼ)であり、細胞膜上をはじめ可溶性タンパク質として血液中にも存在している。インクレチンは食後の血糖値上昇に伴い腸上皮細胞から分泌され、中でもK細胞から分泌されるGIPとL細胞から分泌されるGLP-1が注目されている。これらは膵臓β細胞表面の受容体に結合してインスリン分泌促進及びグルカゴンの分泌抑制により血糖値降下作用を示す。DPP-4はT細胞などの免疫系細胞表面にもCD26として発現して分化マーカーとされている。アデノシンデアミナーゼ(ADA)と結合して細胞内情報伝達を調節する働きも有しているため、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADABP)とも呼ばれる。
目次
- 1 構造と機能
- 2 DPP-4阻害薬
- 3 出典
- 4 参考文献
構造と機能
構造
ヒトのDPP-4は766個のアミノ酸から構成される110kDaのタンパク質であり、DPP-4をコードする遺伝子は2q24.3に配座している。DPP-4はアミノ基側を細胞質に向けた1回膜貫通型のタンパク質であり、細胞内ドメインは6残基と短く、膜貫通ドメインが24残基、残りが細胞外に存在する。アミノ基側末端にβプロペラドメイン、カルボキシル基側末端にα/βヒドロラーゼドメインが配置されている。α/βヒドロラーゼドメインには3つの触媒残基(Ser630,His740,Asp708)が存在し、これらはDPP-4ファミリーの中で高度に保存されている。ヒトCD26はラットDPP-4と85%の相同性を有する。以下にヒトDPP-4タンパク質のアミノ酸配列を示す[1]。
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機能・基質
アミノ基側末端から2番目にプロリンあるいはアラニン残基を有するペプチドからジペプチドを切り出す働きがある。DPP-4は以下のようなペプチドを基質とする。
- グルカゴンスーパーファミリー
- GLP-1
- GLP-2
- GIP
- 血管作用性小腸ペプチド(VIP)
- 成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)
- ニューロペプチドY(NPY)
- ペプチドYY(PYY)
- PACAP27
- PACAP38
- ケモカイン
- MIG(CXCL9)
- インターフェロン誘導タンパク質-10(IP-10,CXCL10)
- 単球走化性因子(MCP)
- LD78β(CCL3L1)
- RANTES(CCL5)
- マクロファージ由来ケモカイン(MDC,CCL22)
- エオタキシン(CCL11)
- Groβ(CXCL2)
- GCP-2(CXCL6)
- その他
- サブスタンスP
- IGF-1
- ガストリン放出ペプチド(GRP)
など。
DPP-4阻害薬
近年、インクレチンをターゲットとした血糖降下薬が新規開発された。これらはインクレチンエンハンサーとGLP-1受容体作動薬に代表されるインクレチンミメティクスに大別される。DPP-4阻害薬は前者に分類され、2型糖尿病の治療を目的に経口投与される。既述の通り、DPP-4はインクレチンの分解を行う酵素であり、DPP-4阻害薬は内因性GLP-1及びGIPの血中における濃度を上昇させ、インスリン分泌を促す。経口糖尿病薬の副作用として低血糖が挙げられるが、インクレチンは食事後の血糖値上昇に伴い分泌されるため、血糖値が低い状態ではインクレチンの分泌量は少なく、したがってDPP-4阻害薬により低血糖が生じる頻度は低い。DPPsにはほかにも多くの酵素が含まれるが、DPP-8やDPP-9はDPP-4と構造が類似しているため、DPP-4阻害薬によって活性が阻害される可能性がある。
GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬は共にヒト膵β細胞の機能亢進を引き起こすことが報告されている[2]ほか、GLP-1受容体作動薬が体重減少を引き起こすのに対してDPP-4阻害薬は体重に影響をほとんど与えない。また、投与経路もGLP-1受容体作動薬が注射であるのに対してDPP-4阻害薬は経口投与であり投与しやすいというのが特徴である。
膵炎リスクについて懸念されていたが、システマチックレビューとメタ解析の結果、膵炎リスクの上昇は認められなかった。[3]一方でDPP-4阻害薬であるシタグリプチンとビルダグリプチンを対象とした臨床試験のメタアナリシスでは、これらの薬剤が感染や頭痛のリスクを増大させることが示されている[4]。
- シタグリプチン(Sitagliptin)
- アログリプチン(Alogliptin)
- ビルダグリプチン(Vildagliptin)
- サキサグリプチン(Saxagliptin)
- リナグリプチン(Linagliptin)
- アナグリプチン(Anagliptin)
- テネリグリプチン(Teneligliptin)
出典
- 『糖尿病の最新治療 創刊号』フジメディカル出版 2009年 ISSN 18842542
- 『Q&Aでわかる 肥満と糖尿病 Vol.8 No.2』丹水社 2009年 ISSN 13473891
- インクレチンとは MSD株式会社
参考文献
- ^ Misumi Y, Hayashi Y, Arakawa F and Ikehara Y.(1992)"Molecular cloning and sequence analysis of human dipeptidyl peptidase IV, a serine proteinase on the cell surface."Biochim Biophys Acta 1131,333-6. PMID 1352704
- ^ Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M, Mickel C and Williams-Herman DE.(2006)"Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes."Diabetes Care 29,2632-7. PMID 17130196
- ^ Ling Li, et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ. 2014 Apr 15;348:g2366
- ^ Amori RE, Lau J and Pittas AG.(2007)"Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis."JAMA 298,194-206. PMID 17622601
UpToDate Contents
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English Journal
- The novel DPP-4 inhibitors linagliptin and BI 14361 reduce infarct size after myocardial ischemia/reperfusion in rats.
- Hocher B, Sharkovska Y, Mark M, Klein T, Pfab T.SourceInstitute of Nutritional Science, University of Potsdam, Potsdam, Germany; Center for Cardiovascular Research/Institute of Pharmacology, Charité, Berlin, Germany. Electronic address: hocher@uni-potsdam.de.
- International journal of cardiology.Int J Cardiol.2013 Jul 15;167(1):87-93. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.12.007. Epub 2012 Jan 2.
- BACKGROUND: Dipeptidylpeptidase-4 inhibition is reported to have beneficial effects on myocardial ischemia. Mechanisms might include a reduced degradation of stromal cell-derived factor-1 alpha with subsequent increased recruitment of circulating stem cells and/or incretin receptor-dependent pathway
- PMID 22217485
- Extra-pancreatic effects of incretin-based therapies: potential benefit for cardiovascular-risk management in type 2 diabetes.
- van Genugten RE, Möller-Goede DL, van Raalte DH, Diamant M.SourceDepartment of Internal Medicine, Diabetes Center, VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands.
- Diabetes, obesity & metabolism.Diabetes Obes Metab.2013 Jul;15(7):593-606. doi: 10.1111/dom.12050. Epub 2013 Jan 21.
- Development of cardiovascular disease is one of the major complications of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The chronic hyperglycaemic state is often accompanied by dyslipidaemia, hypertension, low-grade systemic inflammation and oxidative stress which collectively result in a high risk of micro- an
- PMID 23216746
- Alogliptin, a dipeptidylpeptidase-4 inhibitor, for patients with diabetes mellitus type 2, induces tolerance to focal cerebral ischemia in non-diabetic, normal mice.
- Yang D, Nakajo Y, Iihara K, Kataoka H, Yanamoto H.SourceLaboratory of Neurology and Neurosurgery, National Cerebral and Cardiovascular Research Center, Suita 565-8565, Japan; Department of Neurosurgery, National Cerebral and Cardiovascular Research Center, Suita 565-8565, Japan; Department of Neurosurgery, China-Japan Friendship Hospital, Beijing, PR China.
- Brain research.Brain Res.2013 Jun 23;1517:104-13. doi: 10.1016/j.brainres.2013.04.015. Epub 2013 Apr 17.
- Effective interventions that provide obvious neuroprotection are currently fairly limited. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), an enhancer of insulin production with a trophic effect on β cells in the islets, has been found to be trophic for neuronal cells. Alogliptin benzoate (AGL), a selective inhib
- PMID 23602966
Japanese Journal
- 経口薬(最近の新薬 : DPP-4阻害薬) (特集 糖尿病治療通説への挑戦 : 進化する科学知識は既存の糖尿病治療学に何を伝えたいのか) -- (治療)
- 矢島 剛洋,神宮 大輔,庄司 淳 [他]
- 日本呼吸器学会誌 = Annals of the Japanese Respiratory Society 4(2), 176-180, 2015-03-10
- NAID 40020410532
- 糖尿病の診断と治療最前線 (平成26年度日本内科学会生涯教育講演会) -- (Aセッション)
Related Links
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- インクレチンであるglucagon-like peptide 1(GLP-1)及びglucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンで ある。シタグリプチンは、DPP-4 酵素を阻害し、インクレチンのDPP-4による分解を抑制 する。
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★リンクテーブル★
[★]
- 英
- glucagon-like peptide 1 glucagon-like peptide-1 GLP-1
- 同
- グルカゴン様ペプチド1
- 小腸L細胞で産生される。
- 食事性の刺激により分泌される。
- 膵臓β細胞、膵管、胃粘膜、腎臓、肺、心臓、皮膚、免疫細胞、視床下部など、さまざまな組織で発現する特定のGLP-1受容体に結合する。
- 膵β細胞に作用してグルコース依存性インスリン放出を刺激する。
- 胃内容排出を遅らせ、食事後の不適切なグルカゴン放出を抑制して、食物摂取量を減らす。
- 胃排出の遅延および脳内の食欲中枢への作用により、体重減少させる作用を有する。
- GLP-1は、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)によるN末端分解のため、通常の半減期は1-2分である。
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ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬
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デカペンタプレジック decapentaplegic