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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』「2015/06/22 14:54:03」(JST)

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尿酸オキシダーゼ（urate oxidase）または尿酸酸化酵素（にょうさんさんかこうそ）は、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。

尿酸 + O₂ + H₂O → 5-ヒドロキシイソ尿酸 + H₂O₂ （プリン代謝）
1,3,7-トリメチル尿酸 + O₂ + 2 H₂O → 3,6,8-トリメチルアラントイン + CO₂ + H₂O₂ （カフェイン代謝）

構造

尿酸オキシダーゼは等しい4個のサブユニットからなるホモ四量体酵素で、それぞれの接合部分に計4ヶ所の活性部位がある。Aspergillus flavusの尿酸オキシダーゼは301のアミノ酸残基からなり、その分子量は33,438Daである。酸化酵素としては珍しく、金属イオンや有機補因子を持たない。

ヒトでの重要性

尿酸オキシダーゼはバクテリアから哺乳類に至るまで広範囲で見られ、その代謝的役割はその有機体の種類に依存する。しかし、ヒトでは尿酸オキシダーゼのための遺伝子を持っているにも関わらず機能はしていない。これは霊長類のヒト上科への進化の過程における突然変異が原因とされている。ゆえに、尿酸はヒトのプリン異化の最終生成物となっている。一方で、尿酸は強力な抗酸化物質であり、尿酸オキシダーゼタンパク質発現の欠損はヒト科の動物にとって有利であったとの考え方もある^[1]。

霊長類の進化は約6500万年前、白亜紀末期頃に始まったと考えられている^[2]。霊長目でL-グロノラクトンオキシダーゼ（ビタミンC合成酵素）の活性が失われたのは約6300万年前であり、直鼻猿亜目（酵素活性なし）と曲鼻猿亜目（酵素活性あり）の分岐が起こったのとほぼ同時である。ビタミンC合成能力を失った直鼻猿亜目にはメガネザル下目や真猿下目（サル、類人猿、ヒト）を含んでいる。ビタミンC合成能力を有する曲鼻猿亜目には、キツネザルなどが含まれる^[3]。

霊長類の狭鼻下目であるヒト上科がオナガザル上科から分岐したのは、2800万年から2400万年前頃であると推定されている^[4]^[5]。5種のヒト上科（テナガザル、オランウータン、チンパンジー、ゴリラ、ヒト）の肝臓から尿酸オキシダーゼ活性は検出されなかったが、ヒト上科以外の旧世界のサルと新世界のサルでは尿酸オキシダーゼ活性が検出された。ヒト上科の共通の祖先が旧世界のサルから分枝した際に、尿酸オキシダーゼ活性が消失したものと推定される^[6]。尿酸オキシダーゼ活性の消失の意味付けは、尿酸が抗酸化物質として部分的にビタミンCの代用となるためである^[7]。しかし、ヒトを含むヒト上科では、尿酸オキシダーゼ活性の消失により難溶性物質である尿酸をより無害なアラントインに分解できなくなっている。尿酸が体内に蓄積すると結晶化して関節に析出して痛風発作を誘発する。

脚注

^ Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P (November 1981). "Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78 (11): 6858–62. PMC 349151. PMID 6947260. Cite uses deprecated parameters (help)
^ 高井正成霊長類の進化とその系統樹（霊長類の進化を探る）
^ Pollock JI, Mullin RJ (May 1987). "Vitamin C biosynthesis in prosimians: evidence for the anthropoid affinity of Tarsius". Am. J. Phys. Anthropol. 73 (1): 65–70. doi:10.1002/ajpa.1330730106. PMID 3113259. Cite uses deprecated parameters (help)
^ サルとヒトとの進化の分岐、定説より最近かミシガン大 AFPBB News 2010年07月16日
^ Nature2010年7月15日号
^ Friedman TB, Polanco GE, Appold JC, Mayle JE (1985). "On the loss of uricolytic activity during primate evolution--I. Silencing of urate oxidase in a hominoid ancestor". Comp. Biochem. Physiol., B 81 (3): 653?9. PMID 3928241.
^ Peter Proctor Similar Functions of Uric Acid and Ascorbate in ManSimilar Functions of Uric Acid and Ascorbate in Man Nature vol 228, 1970, p868.

UpToDate Contents

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1. 腫瘍崩壊症候群：予防および治療 tumor lysis syndrome prevention and treatment
2. Prevention of recurrent gout: Pharmacologic urate-lowering therapy and treatment of tophi
3. 腫瘍崩壊症候群：定義、発病メカニズム、臨床症状、原因および危険因子 tumor lysis syndrome definition pathogenesis clinical manifestations etiology and risk factors
4. 尿酸による腎疾患 uric acid renal diseases
5. グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の診断および治療 diagnosis and treatment of glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency

Japanese Journal

腫瘍崩壊症候群の新しい治療薬ラスブリカーゼ(尿酸酸化酵素)

菊地陽
小児科 52(6), 867-872, 2011-05
NAID 40018848759

腎臓尿酸輸送の分子機序 : 新規創薬標的としての尿酸トランスポーター

安西尚彦
日本薬理学雑誌 136(6), 316-320, 2010-12-01
… ヒトおよび霊長類は進化の過程で尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）を欠損したため，プリン代謝の最終産物は尿酸となる．高い血中尿酸値は霊長類の生存に有利に働いたと考えられるが，難溶性の尿酸の体内での蓄積は，関節内腔および尿細管内での結晶化を引き起こし，痛風特有の関節炎および腎障害の原因となる．原発性痛風の9割の患者に，腎臓での尿酸排出低下が認められるため，腎臓での尿酸代謝機序の解明は極 …
NAID 10027909306

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★リンクテーブル★

リンク元	「urate oxidase」
関連記事	「尿酸」「酵素」

「urate oxidase」

尿酸オキシダーゼ
識別子
略号	UOX
Entrez	7377
HUGO	12575
OMIM	191540
他のデータ
EC番号	1.7.3.3
遺伝子座	Chr. 1 p22

　　[★]

尿酸酸化酵素、尿酸オキシダーゼ

関: uricase

「尿酸」

　　[★]

英: uric acid, UA
同: 2,6,8-トリヒドロキシプリン 2,6,8-trihydroxypurine
関: 結石、アロプリノール、ウリカーゼ法、痛風、リンタングステン酸法

概念

プリン代謝の最終産物

物性

分子式：C₅H₄N₄O₃
溶解度：溶解度 70mg/L　　水に不溶
構造式：

     O
　　 ||
　　／C＼ ／N＼
　N      C     ＼
　|     ||       C=O
  C　　　C     ／
//  ＼N／ ＼N／ 
O

解離定数

pK1＝5.8
pK2＝10.3

pH↓→非電離型の尿酸↑→尿酸溶解度↓

-NH-CO- (エノール型)　⇔　-NH-C(OH)- (ケト型)　　(FB.482)
ケト型の尿酸は電離しており、尿酸の電離型はpH↑で増加、pH↓で減少する。非電離型はpH↑で減少、pH↓で増加する。

物性のまとめ

温度が低いほど、pHが低いほど析出しやすい (GOO.706)

　→　腫瘍崩壊症候群における尿酸腎症を予防するために尿をアルカリ化して尿酸結晶の析出を防ぐし、末梢で尿酸結晶が形成されやすい。

生理作用

キサンチンにキサンチンデヒドロゲナーゼが働くことで尿酸が生成される。
尿酸は強力な抗酸化活性を有し、ヒドロキシラジカルを消去する。

尿酸の合成系路

代謝の制御 (PPC.842)

de novo pathway

the cellular level of PRPP is the most important determinant of de novo purine synthesis
high de novo pathway activity increases purine turnover, resulting in higher plasma uric acid concentrations

salvage pathway

increased salvage pathway activity leads to devrease de novo synthesis and reduced plasma uric acid level

1. increased scavenging activity depletes cells of PRPP, thus decreasing the rate of de novo purine synthesis
2. the salvage pathway leads to the generation of more ATP and GTP. Increased levels of these nucletide inhibit amidoPRT in a feedback manner, also resulting in decreasd de novo purine synthesis.

尿酸の排泄

参考1

4コンパートメントモデルによれば尿酸は(1)糸球体濾過の後、近位尿細管で(2)ほとんど全て再吸収され、(3)S2 segmentで50%が再分泌され、さらに(4)S3 segmentで再吸収されるという。
尿酸排泄に関わる運搬体：URAT1, Glut9. これらは有機酸トランスポーター(OAT)の一員である。
尿酸/有機酸陽イオン交換体(URAT1運搬体)は尿酸に特異的で有機酸トランスポーターとは別の運搬体である。11q13のSLC22A12遺伝子にコードされている。
URAT1は近位尿細管管腔側の膜上に発現している。
乳酸、ニコチン酸、アセト酢酸、ヒドロキシ酪酸、などの有機酸が近位尿細管上皮細胞内に蓄積すると、尿細管腔から尿酸を取り入れて有機酸を排泄する。
これが有機酸血症のときに高尿酸血症をきたす原因である。　→　飢餓(ケトン体増加)、von Gierke病(乳酸増加)のときに高尿酸血症をきたすのはこのため。

SP.807

近位尿細管上皮細胞の管腔側膜に尿酸を再吸収して有機酸を分泌するURAT1という交換輸送体が存在する。
また管腔側膜にはナトリウムとアニオンを再吸収する共輸送体が存在する。
基底側膜には血管側から尿細管上皮細胞内にアニオンを取り込む有機アニオン輸送体 OATが存在する。
正常では尿酸の排泄率は10%、pyrazinoateを投与すると1%、プロベネシド(有機酸輸送の抑制薬)を投与すると50%となる。

上記のメカニズムが存在するため、近位尿細管でナトリウムの再吸収が亢進する状態、あるいは血液内に有機酸が豊富に存在する状況では尿細管上皮内におけるアニオンの濃度が上昇する。この結果、URAT1による有機酸の排泄、尿酸の再吸収が起こる事になる　→　高尿酸血症
近位尿細管でのナトリウム再吸収が亢進する状態とは、利尿薬を使用した場合に起こるとされている。利尿薬の使用により組織灌流量が減少するので、RAA系の亢進あるいはNAの産生が増加し近位尿細管におけるナトリウムと水の再吸収が増加すると共に尿酸の再吸収も増加する(renal pathophysiology 3rd edition p.123)。

基準値

→血清尿酸

尿酸の血清尿酸値は男性より女性の方が低い。これはエストロゲンに関係する物質(estrogenic compounds)により尿酸輸送体が抑制されるためらしい。(参考1)

臨床関連

参考

1. [charged]Uric acid balance - uptodate [1]

「酵素」

　　[★]

英: enzyme, ferment
関: 酵素反応

酵素の分類

(a)酸化還元酵素(oxydoreductase) EC1:ある物質を酸化したり､還元したりします。脱水素酵素､ペルオキシダーゼなどを含みます。
(b)転移酵素(transferase) EC2: アミノ基やリン酸基などをある物質から別の物質に転移する酵素です。アミノ基を転移する酵素はアミノトランスフェラーゼと呼ばれます。
(c)加水分解酵素(hydrolase) EC3:ある物質(基質)に水(H2OのうちHとOH)を加えることにより､2つに分解します。多くの蛋白分解酵素が含まれます。
(d)リアーゼ(lyase) EC4:ある物質を2つに分解します。
(e)イソメラーゼ(isomerase) EC5:ある基質を異性体に変換します。
(f)リガーゼ(ligase) EC6;ATPのエネルギーを使って2つの物質を結合します。

[pmid6947260-1] Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P (November 1981). "Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78 (11): 6858–62. PMC 349151. PMID 6947260. Cite uses deprecated parameters (help)

[2] 高井正成霊長類の進化とその系統樹（霊長類の進化を探る）

[pmid3113259-3] Pollock JI, Mullin RJ (May 1987). "Vitamin C biosynthesis in prosimians: evidence for the anthropoid affinity of Tarsius". Am. J. Phys. Anthropol. 73 (1): 65–70. doi:10.1002/ajpa.1330730106. PMID 3113259. Cite uses deprecated parameters (help)

[4] サルとヒトとの進化の分岐、定説より最近かミシガン大 AFPBB News 2010年07月16日

[5] Nature2010年7月15日号

[6] Friedman TB, Polanco GE, Appold JC, Mayle JE (1985). "On the loss of uricolytic activity during primate evolution--I. Silencing of urate oxidase in a hominoid ancestor". Comp. Biochem. Physiol., B 81 (3): 653?9. PMID 3928241.

[proctor1970-7] Peter Proctor Similar Functions of Uric Acid and Ascorbate in ManSimilar Functions of Uric Acid and Ascorbate in Man Nature vol 228, 1970, p868.

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