非ステロイド性抗炎症薬

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英
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs, NSAID
同
non-steroidal antiinflammatory drugs, non-steroidal antiinflammatory drug, non-steroidal anti-inflammatory drug, nonsteroidal antiinflammatory drug, nonsteroidal antiinflammatory drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs
nonsteroidal anti-inflammatory agent、nonsteroidal antiinflammatory agent
エヌセイド、エヌセイズ
非ステロイド抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬
非ステロイド消炎鎮痛薬、非ステロイド系消炎鎮痛薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬
非ステロイド系消炎薬
関
ステロイド性抗炎症薬、薬理学
GOO.chapter36

概念

  • 糖質コルチコイド(ステロイド性抗炎症薬)に対する用語として用いられる。
  • COX阻害により抗炎症、鎮痛、解熱作用を呈する薬物群


  • 炎症部位ではプロスタグランジンが産生され、痛みや発熱の閾値を下げる。ただし、プロスタグランジン自体に発痛作用はない。炎症部位からはブラジキニンとプロスタグランジンが産生されるが、プロスタグランジンが痛みの閾値を下げ、発痛はブラジキニンが痛覚受容体を刺激することで生じる。アスピリンによりプロスタグランジンの産生を押さえると痛覚の閾値が上がり、結果として鎮痛作用が生じる。
  • アスピリンはCOX-1とCOX-2を阻害する。COX-1は構成的に発現しており、常在のシクロオキシゲナーゼである。発現場所は胃粘膜、血小板であり、胃粘膜ではプロスタグランジンが胃粘膜を保護するように作用しており、血小板ではトロンボキサンが血小板機能をサポートしている。COX-2は誘導型であり、非常在性のシクロオキシゲナーゼである。炎症時に炎症関連細胞などで種々の刺激に誘導される。COX-2により炎症、疼痛、発熱に関与する物質が産生される。COX-3も存在し、アセトアミノフェンに特異性のあるCOX-1遺伝子由来の蛋白？脳、心臓、大動脈に発現している。


COX-2阻害薬

　Cox-2 inhibitor ○○コキシブ(-coxib)
　　(cyclooygenase 2 inhibitor)
　　胃腸障害がない。大腸疾患の予防、アルツハイマー予防というメリットがあるかもしれない(スーパーアスピリン)と期待されていた
　→実際に胃腸障害は少なかった
　回収の原因は心筋梗塞などの心血管系の障害発生が増加するため。これはアスピリンの作用によるものではなく、本当に増やしていた。

　Cox-1：PGI2とTXA2の両方を合成
　Cox-2：PGI2を合成

　血小板凝集抑制作用のあるプロスタサイクリン(PGI2)がCox-2選択的に抑制されることで、PGI2とTXA2のバランスが崩れ、血小板凝集作用のあるTXA2の働きが強まる。この結果血栓傾向が高まり心血管事故が増えた。

特徴

鎮痛、解熱にくわえ、炎症を有する　⇔アセトアミノフェノン
  • 1. 個々の薬で作用機序、薬理作用が異なる
  • 2. 半減期と分部臓器が異なる
  • 3. 効果の個人差が大きい
  • 4. 副作用が薬剤や個人によって異なる

構造

作用機序

シクロオキシゲナーゼ経路によりアラキドン酸からプロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンが産生される。プロスタグランジンの作用は炎症には直接関与しない。注目したいのは炎症細胞の活性化作用および、血管拡張作用による、胃粘膜、心筋、腎臓の虚血からの保護である。 トロンボキサンはプロスタサイクリンと裏表の関係にある。ロイコトリエンは炎症に関与する組織に発現するBLTR1に結合することで、炎症惹起反応を引き起こす。 NSAIDsはシクロオキシゲナーゼを阻害することで、消炎解熱作用を生じる。しかし、従来のNSAIDsはCOX-1、COX-2両方を阻害するためCOX-1の持っている組織保護作用も阻害し、長期使用で胃粘膜びらん、潰瘍等を引き起こすことがある

薬理作用

  • 鎮痛作用
有効：頭痛、歯痛、生理痛、関節痛、筋肉痛、骨折、捻挫
無効：内臓痛　(⇔ モルフィン)

適応

  • 1. リウマチ、運動器疾患・・・鎮痛目的
  • 2. その他の疼痛性疾患・・・鎮痛目的
  • 3. 発熱を伴う疾患・・・解熱目的
  • 4. 抗血栓、抗血小板作用を利用する適応症・・・脳梗塞、虚血性心疾患、一過性脳虚血発作。ワーファリンとアスピリンを使用することになる。
  • 5. 未熟児、動脈管開存症　←　プロスタグランジンは動脈管開存させる作用を有する。インドメタシンなどのNSAIDによりプロスタグランジンの産生が阻害されると動脈管が閉鎖する。　←　なお、プロスタグランジンと反対に、動脈管閉鎖作用を持つのはブラジキニン。ACE阻害薬はACE(＝ キニナーゼ(ブラジキニン分解酵素))を阻害するが、ブラジキニンが蓄積してしまう結果、動脈管が閉鎖する。

その他

  • 起立性低血圧の治療薬としてインドメタシンが用いられることがある、らしい(出典不明)。
  • 多系統萎縮症や自律神経疾患による起立性低血圧の治療に用いられる(出典不明)

禁忌

  • ウイルス性感染症による発熱であって、20歳以下の患者に解熱目的でNASIDを投与してはいけない (ライ症候群) (GOO.682)

副作用

  • 1. 胃腸障害。頻度は3-5%　→　NSAID胃潰瘍。特に酸性の薬剤。塩基性は副作用が少ないが効果は小さい。

NSAIDs長期服用患者の胃粘膜傷害は1991年に1008例中156例（15.5%）が 胃潰瘍に、388例（38.5%）が胃炎に、なんらかの傷害がみられてのは627例（62.2%）という報告がある。また、2006年にはNSAIDs28日以上服用患者261例中164例（62.8％）に胃粘膜傷害を認めたと報告がある。2006年の報告では特にジクロフェナク使用例で3.4倍胃粘膜傷害がおこりやすく、潰瘍なら5.8倍であるとある 出典NSAIDs長期服用患者における胃粘膜傷害の発症状況に関する疫学調査,矢島 弘嗣 他,Therapeutic Reserch,2006,vol.27,no.6,1211-1217

  • 2. 腎障害→浮腫、高血圧
  • 間質性腎炎
  • 糸球体濾過量：減少
  • 3. 肝障害：2-3週間？・月？
  • 4. 抗血小板作用に基づく出血傾向
  • 5. アスピリン喘息(これはアスピリンに限ったことではないが)
  • 6. 小児のインフルエンザ脳症→起こりやすい。子供のインフルエンザには禁忌
ジクロフェナック(ボルタレン)、メフェナム酸(ボンタール)

副作用の予防

  • 1. 食直後の投与
  • 2. DDS(drug delivery system)坐薬、経皮吸収剤、貼付剤
  • 3. プロドラッグ→ロキソプロフェン(ロキソニン)、ナブメトン(レリフェン)、インドメタシンファルネシル(インフリー)
  • 4. COX-2阻害薬
利点は(COX-1阻害作用が少ないために)胃粘膜障害が少ない。
  • adverse cardiovascular effects limit their longterm use.心血管疾患のリスクがあがる

相互作用

種類

  • 酸性と塩基性のNSAIDsがある。
  • 塩基性のものはプロスタグランジン産生阻害作用が弱く、抗炎症作用より鎮痛作用が強い (SPC.362)
非NSAIDs 酸性 ピラゾロン系(ピリン系 スルピリン sulpyrine
アニリン(非ピリン系) アセトアミノフェン acetaminophen
パラセタモール paracetamol
NSAIDs サリチル酸系 アスピリン aspirin
サリチル酸 salicylic acid
アントラニル酸系 メフェナム酸 mefenamic acid
アリール酢酸系 フェニル酢酸系 ジクロフェナク diclofenac
フェンブフェン fenbufen
インドール酢酸系 インドメタシン indomethacin
スリンダク sulindac
モフェゾラク mofezolac
ピラノ酢酸系 エトドラク etodolac
ナフタレン系 ナブメトン nabumetone
プロピオン酸系 イブプロフェン ibuprofen
ケトプロフェン ketoprofen
ロキソプロフェン loxoprofen
ナプロキセン naproxen
ザルトプロフェン zaltoprofen
オキシカム系 ピロキシカム piroxicam
ロルノキシカム lornoxicam
メロキシカム meloxicam
塩基性 チアラミド tiaramide
エモルファゾン emorfazone

NSAIDsの選択性

COX-1選択的
↑↑↑ ケトロラック ketorolac
↑↑ フルルビプロフェン flurbiprofen
↑ インドメタシン indomethacin
アスピリン aspirin
ナプロキセン naproxen
イブプロフェン ibuprofen
非選択的 サリチル酸 salicylic acid
フェノプロフェン fenoprofen
↓ ジクロフェナク diclofenac
セレコキシブ celecoxib
ピロキシカム piroxicam
スリンダク sulindac
↓↓ バルデコキシブ valdecoxib
エトリコキシブ etoricoxib
↓↓↓ ロフェコキシブ rofecoxib
COX-2選択的

文献

NSAIDsと血管、上部消化管疾患

メタアナリシス

  • 1. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials.
  • Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration.AbstractBACKGROUND: The vascular and gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including selective COX-2 inhibitors (coxibs) and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs (tNSAIDs), are not well characterised, particularly in patients at increased risk of vascular disease. We aimed to provide such information through meta-analyses of randomised trials.
  • Lancet.Lancet.2013 May 29. pii: S0140-6736(13)60900-9. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. [Epub ahead of print]
  • BACKGROUND: The vascular and gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including selective COX-2 inhibitors (coxibs) and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs (tNSAIDs), are not well characterised, particularly in patients at increased risk of vascular d
  • PMID 23726390

NSAIDsとアルツハイマー型認知症

  • Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease.
  • Vlad SC, Miller DR, Kowall NW, Felson DT.SourceBoston University School of Medicine, Clinical Epidemiology Research and Training Unit, 650 Albany St., Suite X200, Boston, MA 02118, USA. svlad@bu.edu
  • Neurology.Neurology.2008 May 6;70(19):1672-7. doi: 10.1212/01.wnl.0000311269.57716.63.
  • BACKGROUND: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may protect against Alzheimer disease (AD), but observational studies and trials have offered contradictory results. Prior studies have also been relatively short and small. We examined the effects on AD risk of NSAID use for >5 years and
  • PMID 18458226

NSAIDsの大腸腺腫予防効果

  • A randomized trial of rofecoxib for the chemoprevention of colorectal adenomas.
  • Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, Quan H, Riddell R, Lanas A, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, Loftus S, Morton DG; APPROVe Trial Investigators.SourceDepartment of Medicine, the Norris Cotton Cancer Center, Dartmouth Medical School, Hanover, New Hampshire, USA. John.A.Baron@Dartmouth.edu
  • Gastroenterology.Gastroenterology.2006 Dec;131(6):1674-82. Epub 2006 Sep 1.
  • BACKGROUND & AIMS: In human and animal studies, nonsteroidal anti-inflammatory drugs have been associated with a reduced risk of colorectal neoplasia. Although the underlying mechanisms are unknown, inhibition of cyclooxygenase (COX), particularly COX-2, is thought to play a role. We conducted a
  • PMID 17087947

参考

<click2in>http://www.watarase.ne.jp/aponet/topics/0805topics/080502.html</click2in>
<click2in>http://plaza.umin.ac.jp/JPS1927/fpj/topic/topic119-4-262.htm</click2in>
<click2in>http://www.nikkeibp.co.jp/archives/156/156583.html</click2in>
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