抗精神病薬

　錐体外路症状は抗精神病薬のドパミン受容体遮断作用により黒質質線条体系を抑制して発現する(2)。従ってドパミン受容体遮断作用の強い薬物で出現しやすく、非定型抗精神病薬では出現しにくい(2)。錐体外路症状はアリピプラゾール、クロザピン、クエチアピン、チオリダジン、ジプラシドン、低容量のオランザピンやリスペリドンでは起きにくいとされている(3)(表2)。

　古典的な抗精神病薬による神経学的な副作用は、錐体外路症候群と悪性症候群を一群の神経学的症候群と考えたとき、6つに分類される。抗精神病薬投与後に短期間で出現する4つの症候群(急性ジストニア、アカシジア、パーキンソン症候群、悪性症候群)と、長期間投与後に出現する2つの症候群(遅発性ジスキネジア・遅発性ジストニア、口部振戦)である(3)。

　急性ジストニアは服薬後、数日以内(24-48時間以内(3))に急激に出現する(2)。高力価の抗精神病薬の使用により生じるのが普通である。筋の不随意収縮により、頸部痙性捻転(斜頚？)、舌の突出、四肢体幹の捻転・異常収縮(例えば後弓反張)、眼球上転・眼球回転発作などを呈する(2)(3)。急性ジストニアはヒステリー性の反応やてんかんのてんかん発作と間違えられることがある。治療では抗コリン薬がよく反応する(3)。治療は容易であるが、咽頭筋・喉頭筋のジストニアにより呼吸不全を生じることによると考えられる突然死が起こる(3)。長時間作用型の抗神経病薬を反復的に投与されなければ、2,3日以降はジストニアのリスクは低くなっていく(3)。

アカシジアは文字どおりじっと座っていることも立っていることもできない状態で焦燥感を伴う(2)。下肢にムズムズした異常知覚を覚え、絶えず歩き回ったり、手足を落ち着きなく動かしたり、足踏みをしたりする(2)。アカシジアは精神病の焦燥と間違えられることがあるが、両者の区別は重要である。焦燥は抗精神病薬を増量することで治療するが、アカシジアは、抗精神病薬の減量、あるいは別の抗精神病薬に切り替える治療が必要になるからである(3)。また、アカシジアは抗パーキンソン薬にあまり反応しない(3)。抗不安薬、中等量のβ受容体拮抗薬(プロプラノロール)が有用である。アカシジアは患者が抗精神病薬の服用を遵守するのを妨げる。アカシジアは新規の抗精神病薬で起こる；リスペリドン、オランザピン、(ときに)クロザピン(3)。

パーキンソン症候群(パーキンソニズム)は服用後数日～数週に発症することが多く、四肢筋硬直、手指振戦、寡動、仮面様顔貌、小刻み前屈歩行などがみられる(2)。最も顕著な症候は動作緩慢であり、時々固縮と様々な程度の静止時振戦が見られるが特に上肢に顕著である(3)。丸薬丸め運動やそのほかのタイプの静止時振戦がみられるが、パーキンソン病のそれよりも目立たない(3)。動作緩慢と仮面様顔貌はうつ病と間違えられる事がある(3)。パーキンソン症候群に対しては抗コリン作用をもつ抗パーキンソン病薬かアマンタジン(ドパミン放出を促進)で治療されるが、レボドパやドパミン受容体アゴニストは焦燥や精神病の悪化を招く(3)。

　悪性症候群はまれであるが最も重篤な副作用であり生命にかかわる(2)。鋼管様の強い筋強剛、発熱、意識障害、発汗や頻脈などの自律神経症状などが急激に出現する(2)。時々ミオグロビン血症をきたす(3)。検査所見として白血球増加とCPK増加が診断上重要である(2)。

高用量、高力価の抗精神病薬を使用した場合、また特に非経口で投与した場合に発症するリスクが高まる(3)。死亡率は10%を超え、緊急の治療が必要である(3)。発症した場合は、直ちに抗精神病薬を中止し、十分な補液を行って脱水を回避し、全身状態管理に心がける(2)。末梢性筋弛緩薬のダントロレンやドーパミン作動薬（レポドパ、プロモクリプチン）などを使用して治療する(2)。なお、クロザピン、オランザピン、およびリスペリドンを含む非定型抗精神病薬は非定型的な悪性症候群様症状？(neuroleptic malignant-like syndrome, NMLS)と結びついており、筋固縮を伴わない発熱や譫妄が顕著である(3)。

　長期使用で出現する症状は遅発性ジスキネジア・遅発性ジストニアと口部振戦とがある。

　遅発性ジスキネジアは、服用開始後数年以上して出現し、口周辺や顔面頸部を中心とする不随意運動である(2)。舌を突出させたり口をもぐもぐ動かしたりする。時には四肢や体幹にまで舞踏病棟運動がみられることもある(2)。種々の程度に比較的遅いアテトーゼと持続的なジストニア姿勢(遅発性ジストニア？)があり、これらは若年者で一般的にみられる(3)。老人でよく見られ、統合失調症より気分障害の患者でいくらか発症リスクが大きい(3)。一年以上にわたって古典的抗精神病薬で治療した若年者の有病率は15-25%である(3)。一年間の罹患率は3-5%である(3)。遅発性ジスキネジアのリスクはクロザピンが一番小さく、アリピプラゾール、オランザピン、ジプラシドンが小さく、リスペリドンが中等度である(3)。症状は抗精神病薬の中断後も継続することがあるが、ほとんどの場合、月単位のフォローアップで次第に消失し、これは若い患者で顕著である(3)。治療にはリスペリドンやテトラベナジンのような強力にドパミンを欠乏させる薬剤が有用である(3)。典型的にはジストニアを伴うジスキネジアを呈した患者で、精神症状が継続している場合にクロザピンの使用が有用なことがある(3)。抗パーキンソン病薬はほとんど効果はなくかえって悪化させる(3)。遅発性ジスキネジアに対する治療は十分確立されていない(3)。

　口部振戦(perioral tremor)は抗精神病薬の慢性使用による稀な病態であり、rabbit syndromeともよばれる(3)。パーキンソン症候群との共通点があり、振戦の周期が3-5Hzであること、抗コリン薬や原因薬剤の中止に反応して症状が治まることなどである(3)。

　精神面への副作用は、精神活動全般を抑制による抑うつ、無関心、不機嫌、集中困難などであり、抗精神病薬を過量に用いた場合にみられることがある(2)。

　心血管系の副作用で最も一般的なものは起立性低血圧であり、失神・転倒、およびそれによる傷害を来す(3)。非定型抗精神病薬のクロザピン(クロザリル)やリスペリドン(リスパダール)では低血圧を来しやすいが、定型抗精神病薬では低血圧を来しにくい傾向がある(3)。その他の作用として、心筋の再分極を抑制作用がある。QT時間を延長させるため、ドルサード・ド・ポワンツ(多形性心室頻拍)から心停止のリスクがある(3)。心抑制作用の顕著な薬剤には、チオリダジン、メソリダジン、ピモジド、高用量のハロペリドール、(程度はやや劣るが?)ジプラシドンがある(3)。他の心抑制作用を持つ薬物(三環系抗うつ薬、ある種の抗不整脈薬、その他の抗精神病薬(ピモジド、チオリダジン)、あるいは特定のドパミンアゴニスト(シサプリド、メトクロプラミド；腸管運動促進薬))と併用する場合には注意する(3)。

　体重増加とそれによる合併症は抗精神病薬と抗躁薬の長期の使用で起こることがある(3)。体重増加はクロザピンとオランザピンで著明であり、クエチアピンがこれに次ぎ、フルフェナジン・ハロペリドール・リスペリドンがこれについで弱く、最も弱い体重増加阿庄を持つ薬物はアリピプラゾール・モリンドン、ジプラシドンである(3)。体重増加により2型糖尿病、高血圧、および高脂血症のリスクが増大する(3)。

　造血系への副作用として、白血球増多症、白血球減少症、および好酸球増加症が時々起こり、特にクロザピンと頻度はより少ないが低力価のフェノチアジン系抗精神病薬で起こる。白血球減少症の出現が無顆粒球症の発症の予兆であるかどうか決めることは難しい。白血球減少症はクロロプロマジンを投与されている患者のうち1万人に1人でしか起こらない(クロザピンを除く)(3)。無顆粒球症は治療開始後8-12週に起こる(3)。骨髄抑制や(一般的ではないが)無顆粒球症はクロザピンと結びつけられる。血液中の白血球数をモニターせず、クロザピンを端座胃で投与した場合、数ヶ月の治療による骨髄抑制・無顆粒球症の罹患率は1%である。造血機能障害は突然発症するので、抗精神病薬で治療している患者に発熱、全身倦怠感、あるいは明らかな呼吸器感染が認められたら血球数をモニターすべきである(3)。血球数のモニターを頻繁に行うことで無顆粒球症のリスクを減らすことができる(3)。

皮膚や眼にも副作用が起こる。蕁麻疹や皮膚炎、あるいは接触性皮膚炎はフェノチアジン系抗精神病薬により起こることがある(3)。上皮性角膜症はクロロプロマジンの長期投与でよくみられ、角膜や水晶体の白濁が認められる(3)。1日1000mg以上のチオリダゾンをによる色素性網膜症が報告されている。現在の非定型抗精神病薬で皮膚症状を呈するものは一般的でない。

消化器系の副作用として黄疸がある。クロロプロマジンを投与されている患者の中には、抗精神病薬による治療の早期に中等度の黄疸が認められる人がある。用量に非依存的に好酸球血症が見られ、肝臓への好酸球の浸潤が認められるため、この症状はおそらくアレルギーによる(3)。クロロプロマジンの反復投与で脱感作が起こることがあり、再度投与したときに黄疸が再発したり、しなかったりする(3)。クロザピンには特異的に、小腸機能不全に関係する二つの重要なリスクがある。一つは重症のイレウスであり、もう一つは流涎症である(3)。

　その他の副作用として、抗精神病薬のもつ抗ヒスタミン作用、抗コリン作用、抗アドレナリン作用などが種々の副作用を引き起こす(2)。

2-1. 参考文献

(2) Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11版 McGraw-Hill Professional

(3) 標準精神医学　第3版　医学書院 p.126-128

表1

症状	原因,要因	機序
精神症状	眠気,ふらつき
	精神活動鈍化	過量投与
	過鎮静	過量投与
神経症状	けいれん	けいれん閥値低下
	錐体外路症状	ドーパミン遮断作用
	急性ジス卜ニア	〃
	パーキンソニズム	〃
	アカシジア	〃
	遅発性ジスキネジア	〃
	遅発性ジス卜ニア	〃
眼症状	緑内障悪化	抗コリン作用
循環器系	血圧低下,起立性低血圧	抗ノルアドレナリン作用
	頻脈,不整脈	〃
	心電図異常	〃
消化器系	口渇	抗コリン作用
	便秘	〃
	麻痺性イレウス	〃
	肝機能障害	アレルギー性
内分泌系	食欲増加,体重増加
	勃起障害,射精障害
	高プロラクチン血症	ドーパミン遮断作用
	乳房腫脹,乳汁分泌	高プロラクチン血症
	月経異常	〃
造血系	顆粒球減少	アレルギー性
皮膚症状	日光過敏	アレルギー性
皮膚症状	色素沈着
悪性症候群	発熱,意識障害,筋強剛	ドーパミン遮断作用
水中毒(?)	多飲,多尿

表2

	鎮静	錐体外路症状	低血圧
クロルプロマジン	＋＋＋	＋＋	IM＋＋＋/Oral＋＋
メソリダジン	＋＋＋	＋	＋＋
チオリダジン	＋＋＋	＋	＋＋＋
フルフェナジン	＋	＋＋＋＋	＋
ペルフェナジン	＋＋	＋＋	＋
トリフロペラジン	＋	＋＋＋	＋
クロルプロチキセン	＋＋＋	＋＋	＋＋
チオチキセン	＋ to ＋＋	＋＋＋	＋＋
アリピプラゾール	0/＋	0	0/＋
クロザピン	＋＋＋	0	＋＋＋
ハロペリドール	＋	＋＋＋＋	＋
ロキサピン	＋	＋＋	＋
モリンドン	＋＋	＋＋	＋
オランザピン	＋	＋	＋＋
ピモジド	＋	＋＋＋	＋
クエチアピン	＋＋＋	0	＋＋
リスペリドン	＋＋	＋＋	＋＋＋
ジプラシドン	＋/＋＋	0/＋	＋

参考

uptodate

. [charged] 第1世代抗精神病剤：薬理学、投与、および副作用の比較 - uptodate [1]
. [charged] 第2世代抗精神病剤：薬理学、投与、および副作用の比較 - uptodate [2]

匿名

検索

抗精神病薬

目次

概念

抗精神病薬の分類

抗精神病薬一覧

非定型抗精神病薬

作用機序

作用

薬理作用

副作用

副作用発現の機序

抗精神病薬の副作用

表1

表2

参考

uptodate