エストロゲン受容体

出典: meddic

estrogen receptor, ER
エストロゲン


  • 核内受容体
  • ERα:Chr6.
  • ERβ:Chr14.
  • ホモ二量体 or ヘテロ二量体を形成



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出典(authority):フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』「2013/09/03 08:13:34」(JST)

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和文文献

  • 選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM) (特集 プライマリ・ケアとしての骨粗鬆症診療 : 骨折予防に向けた骨粗鬆症治療) -- (骨粗鬆症の治療薬)
  • 選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM) (特集 骨粗鬆症治療薬のupdate)
  • 海産二枚貝におけるエストロゲン受容体の機能解析
  • 乙木 百合香
  • 比較内分泌学 38(146), 138-143, 2012-08-00
  • NAID 40019418240

関連リンク

エストロゲン受容体(-じゅようたい、英:Estrogen Receptor、ER)とはステロイド受容体 スーパーファミリーに属する分子の一つである。卵胞ホルモン受容体とも呼ばれる。 そもそもエストロゲンとはエストロン(E1)、エストラジオール(E2)およびエストリオール(E3 ) ...
エストロゲン受容体(上:ホルモン結合部位 紫の分子は卵胞ホルモン( ... エストロゲンが 核に入ると、エストロゲン受容体に結合して組になり2量体を形成する。 ... 研究者たちが ヒトのゲノムを調べた時、エストロゲン受容体に似た蛋白質を150種以上も発見した。

関連画像

図3 エストロゲン受容体との  エストロゲン受容体におけるDBD選択的エストロゲン受容体 図1 エストロゲン様化合物の 図1.エストロゲン受容体(ERα 図1


★リンクテーブル★
国試過去問106A036
リンク元ビスフェノールA」「プロゲステロン」「クロミフェン」「ER」「ホルモン受容体
拡張検索選択的エストロゲン受容体調節薬」「エストロゲン受容体β」「選択的エストロゲン受容体作動薬
関連記事エストロゲン」「受容体」「エス」「受容」「

106A036」

  [★]

  • 48歳の女性。 1か月前からの全身倦怠感を主訴に来院した。 42歳時に右乳癌の治療を受けている。乳癌はエストロゲン受容体陰性、 HER2陰性であった。
  • 身長158cm、体重54kg。体温36.4℃。脈拍72/分、整。血圧120/60mmHg。眼球結膜に黄染を認めない。腹部は平坦、軟で、右肋骨弓下に肝の辺縁を触知する。
  • 血液所見:赤血球324万、 Hb9.6g/dl、 Ht34%、白血球6,700、血小板36万。血液生化学所見:総蛋白6.8g/dl、アルブミン4.0g/dl、尿素窒素16mg/dl、クレアチニン0.7mg/dl、総ビリルビン0.6mg/dl、 AST68IU/l、 ALT80IU/l。 CA15-3 150U/ml(基準30以下)。腹部造影CT(別冊No. 13)を別に示す。治療として適切なのはどれか。



[正答]


※国試ナビ4※ 106A035]←[国試_106]→[106A037

ビスフェノールA」

  [★]

| 構造式=ファイル:Bisphenol A wiki structure.jpg | IUPAC= 4,4'-(プロパン-2,2-ジイル)ジフェノール | 別名= 4,4'-ジヒドロキシ-2,2'-ジフェニルプロパン
4,4'-イソプロピリデンジフェノール | 分子式=C15H16O2 | 分子量=228.29 | CAS登録番号=80-05-7 | 形状=淡いベージュ色の固体 | 密度=1.20 | 融点=157 | 融点注= | 沸点=220 | 沸点注=/4 mmHg | SMILES=C(C)(C1=CC=C(O)C=C1)(C2=CC=C(O)C=C2)C | 出典=ICSC

ビスフェノールA (bisphenol A) は2つのフェノール部位を持つ芳香族化合物である。しばしば BPA と略称される。

合成

ビスフェノールAは2当量のフェノールと1当量のアセトンの反応によって合成される。この反応はによって触媒されるが、触媒として塩酸のような鉱酸やスルホン酸型の陽イオン交換樹脂(スチレン−ジビニルベンゼン共重合体を硫酸などでスルホン化したもの)のような固体酸が使われる。さらに反応速度や選択性の向上を目的に、チオール化合物のような含硫黄化合物を触媒に共存させることが一般に行われている。 一般に、フェノールは大過剰にして反応を行う。

(CH3)2CO + 2 C6H5OH → (CH3)2C(C6H4OH)2 + H2O

合成された大過剰のフェノールを含む反応液を冷却すると、ビスフェノールA:フェノール=1:1の付加物結晶(アダクト)が得られるので、これを分離・洗浄した後、結晶を加熱・溶融し、フェノールを蒸留などで除去すると、高純度のビスフェノールAが得られる。工業的にはこれを1〜2ミリ程度の球状に粒子化(プリル)して製品化している。

多くのケトンは同様な縮合反応を起こす。この合成法では副産物が水しか生成しないため効率的である<ref name=Fiege>Template:citation</ref>。

歴史・用途

1891年にロシアの化学者ディアニン (A. P. Dianin) によって初めて合成された<ref>Dianin, A. P. (1891). Zhurnal russkogo fiziko-khimicheskogo obshchestva 23: 492.</ref><ref>Zincke, Th. (1905). "Mittheilungen aus dem chemischen Laboratorium der Universität Marburg". Justus Liebigs Ann. Chem. 343: 75–131.</ref>。1930年代には合成エストロゲン(女性ホルモン)の1つとして研究されていたが、当時ジエチルスチルベストロールがエストロゲンとして強い活性を持つことが明らかにされたため、ビスフェノールAが合成エストロゲンとして使われることはなかった。

樹脂原料としての利用

現在ではポリカーボネート製のプラスチックを製造する際のモノマーや、エポキシ樹脂の原料として利用されている。抗酸化剤、あるいは重合禁止剤としてポリ塩化ビニル可塑剤に添加される。

ポリカーボネートの用途はサングラスやCDから水・食品の容器まで多くの日用品にわたり、壊れにくいため哺乳瓶にも使われている。歯科治療用の歯の詰め物や、缶詰の内側を被覆するエポキシ樹脂の中にも含まれている。

健康影響に関する研究

ビスフェノールAを原料とする樹脂からの溶出

ポリカーボネートエポキシ樹脂のようなビスフェノールAを原料とする種類の合成樹脂では、強力な洗剤で洗浄した場合や酸・高温の液体に接触させた場合にビスフェノールA成分が溶け出すことが知られている。アメリカ合衆国での調査では、ヒトからかなりの確率で検出された。

内分泌攪乱化学物質としての懸念

ビスフェノールAを摂取するとエストロゲン受容体が活性化されて、エストロゲン自体に類似した生理作用を表す。1930年代に卵巣を除去したマウスにこの物質を投与する実験が行われ、作用が初めて証明された<ref>Dodds, E. C.; Lawson, W. (1936). Nature 137: 996.</ref><ref>Dodds, E. C.; Lawson, W. (1938). Proc. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 125: 222–232.</ref>。

フォム・サールによる「低用量仮説」

ビスフェノールAが、従来の無作用量より遥かに低濃度でのみ毒性を有する、という「低用量仮説」が提唱された。これは従来の薬理学とは全く矛盾する内容であったため、大きな議論となった。

フォム・サール (F. vom Saal) とヒューズ (Claude Hughes) の論文(2004年)によると、合成樹脂の製造業者らが行った検証(11件)ではエストロゲン様作用が認められなかったのに対し、他機関の研究では104例中の約9割で上記の症状が出るという結果となった。これをフォム・サールらは、製造業者らが都合の良い試験結果のみを採用したためであると主張した<ref>vom Saal, F.S.; Hughes, C. (2005). Environ. Health Perspect. 113(8): 926–933. PMID 16079060</ref>。アメリカ・プラスチック協会によって資金を提供されているハーバード・リスク分析センターによる以前の報告では、危険性を証明するにはまだ根拠が乏しく、定量的に証明できていないとされていた。ヒューズはハーバード・リスク分析センターの委員を務めていたが、彼は上記の論文の中で、その見解は時代遅れのものである、なぜなら2001年から出版されている低用量のビスフェノールAに関する多くの論文のうちわずかしか考慮していないからだ、と述べている。

2006年、フォム・サールとウェルションス (Wade V. Welshons) は、製造業者の資金提供によって行われた少数の研究が低用量のビスフェノールAの効果を見落としていた原因について、詳細な分析を報告した<ref>vom Saal, F. S.; Welshons, W. (2006). Environ. Res. 100: 50–76. DOI: 10.1016/j.envres.2005.09.001</ref>。また、アメリカ政府機関によって開設された委員会による再調査によると、それらの論文の1つは実際にはビスフェノールAについての影響を発見していたにも関わらず、この結果を否定する内容になっていた。一部の研究では陽性対照を使っておらず、他の研究との比較によって陰性対照が汚染されていた可能性も示された。さらに、エストロゲンに反応しにくい種類のラットを使用した研究もいくつか存在した。

その後の研究の経過

アメリカ化学工業毒性研究所は、フォン・サールらによる「低容量仮説」を慎重に検証し、彼らの実験結果が再現しないと発表した。またハーバード大学リスク分析センターや各国の政府機関(FDA、EFSA、ECBなど)でも低用量仮説を含めた研究結果を集めて詳細に検討し、ビスフェノールAはヒトの健康に影響がないことを報告している。

現在ではビスフェノールAは、他の「環境ホルモン」疑惑を受けた化合物と同様、通常の摂取条件ではヒトに対して大きな影響を及ぼすものではないという考えが強まっている。ただし生態系への影響、胎児や乳幼児への影響に関してはまだ研究が進行中である<ref>「メディア・バイアス」 松永和紀著(2007年,光文社新書)</ref>。

厚生労働省は、「成人への影響は現時点では確認できない」としながらも、「公衆衛生上の見地から、ビスフェノールAの摂取をできるだけ減らすことが適当」と報道発表(2008年7月8日)した。また、同日に一般消費者向けの「ビスフェノールAについてのQ&A」が公表されている。<ref>ビスフェノールAがヒトの健康に与える影響について,厚生労働省 (2008年7月8日)</ref>

参考文献

<references />

プロゲステロン」

  [★]

progesterone (Z), P4
黄体ホルモン corpus luteum hormoneプロジェステロン
プロゲホルモン ルテウム プロゲストン, Crinone, Prochieve, Progestasert
エストロゲン月経周期ホルモン

分類

性状

産生組織

G10M.37

標的組織

生理作用

  エストロゲン プロゲステロン
子宮内膜 増殖期:増殖
分泌期:プロゲステロンと協調して分泌期維持

分泌期:分泌期誘導
卵巣 卵胞の成長
顆粒細胞に作用してエストロゲン受容体発現↑
エストロゲンの正のフィードバック
エストロゲンの大量分泌
 
子宮筋 オキシトシンに対する感受性↓
肥大増殖
オキシトシンに対する感受性↑
中枢神経への作用 視床下部下垂体
 少量→負のフィードバック
 多量→正のフィードバック
視床下部体温中枢
 刺激
その他 子宮頚管粘液
 量:↑、牽引性:↑、羊歯葉状結晶:↑
・膣スメアの変化
 成熟した表層細胞の出現
  角化、核濃縮、好酸性
・乳腺
 腺房発育
  • 子宮内膜:プロスタグランジンの合成を制御(増殖期には低値、月経期には高値) → 月経前症候群月経困難症との関連
  • 妊娠中には下垂体前葉に作用してLHの分泌を抑制し、排卵を抑制する。(G10M.37)
  • 乳腺組織のPRL受容体を減少させ、乳汁分泌を抑制する。(G10M.37)

作用機序

分泌調節

性周期・月経・妊娠との関連

非妊時

  • 卵胞期:低値
  • 排卵期~黄体期:高値
  • 黄体期後期:漸減

妊娠時

  • 妊娠時には0-10週にかけてなだらかに上昇してから下降するが、以降漸増する。(NGY.47)
  • 妊娠時には10週までなだらかに増加し、以降増加。(G10M.37)

LAB.724

  エストロゲン プロゲステロン
エストロン エストラジオール エストリオール  
(pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (ng/ml)
女性 卵胞期 10~60 10~150 0~20 0.5~1.5
排卵期 25~100 50~380 5~40 1.5~6.8
黄体期 25~80 30~300 5~40 5.0~28.0
更年期 20~80 10~50 0~20 0.3~0.4
男性 30~60 10~60 0~15 0.2~0.4






クロミフェン」

  [★]

clomiphene, clomifene
クエン酸クロミフェン クロミフェンクエン酸塩 clomifene citrate clomifeni citras
クロラミフェン chloramiphene
クロミッドセロフェンスパクロミン
エンクロミフェンエストロゲンクロミフェン療法
  • 排卵誘発薬

作用機序

  • 弱いエストロゲン作用と中程度の抗エストロゲン作用を有しており、視床下部のエストロゲン受容体に競合的に結合して(ネガティブフィードバックを解除することで?。単なる競合阻害薬として作用するのであろう)、ゴナドトロピン放出ホルモン、ゴナドトロピンの分泌を促す。
⇔ GnRHアゴニスト(GnRH受容体アゴニスト。下垂体のGnRH受容体のダウンレギュレーションを狙って用いられる。これによりゴナドトロピンの分泌が抑制される。)

薬理作用

  • GnRH分泌↑

適応

  • 排卵障害に基づく不妊症の排卵誘発

排卵誘発

  • 投与方法:月経第5日から5日間
  • 排卵率:70-80%
  • 1-5の卵胞が成熟卵胞となる  ⇔  hMG刺激では数個から十数個の卵胞が成熟卵胞となる。
  • 副作用:多胎妊娠、卵巣過剰刺激症候群


禁忌

  • 妊婦、卵巣腫瘍、肝障害を有する患者

重要な基本的注意

参考1
  • (1) 投与前少なくとも1ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ,排卵誘発の有無を観察すること。
  • (2) 無月経患者においては投与前にgestagen testを行い,消退性出血開始日を第1日として5日目に,また投与前に自然出血(無排卵周期症)があった場合はその5日目に投与を開始すること。
  • (3) 投与後基礎体温が高温相に移行した場合は,投与を中止し,必ず妊娠成立の有無を確認すること。

副作用

  • 頚管粘液低下、子宮内膜発育不良(抗エストロゲン作用に基づく)
参考1
  • 卵巣過剰刺激(≧5%。下腹部痛等の卵巣腫大症状)、虚血性視神経症(≧5%)、霧視等の視覚症状(>0.1-5%未満)、過敏症(≧5%。発疹等)、精神変調(≧5%)、頭痛・情動不安等(0.1-5%未満)、肝臓酵素異常(≧5%。AST上昇,ALT上昇,ビリルビン上昇,γ-GTP上昇)、肝機能低下(<0.1%。5%以上のBSP排泄遅延)、悪心・嘔吐・食欲不振等(<0.1-5%)、顔面潮紅・尿量増加・口渇・疲労感(<0.1-5%)

臨床関連

参考

  • 1. クロミッド錠50mg - 添付文書
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2499009F1080_1_03/2499009F1080_1_03


ER」

  [★]


ホルモン受容体」

  [★]

hormone receptor
エストロゲン受容体



選択的エストロゲン受容体調節薬」

  [★]

selective estrogen-receptor modulator, selective estrogen-receptor modulators SERMs
エストロゲン受容体エストロゲン
[show details]


エストロゲン受容体β」

  [★]

estrogen receptor betaERbeta、ER-beta
エストロゲンレセプターβ


選択的エストロゲン受容体作動薬」

  [★]

selective estrogen receptor modulator SERM

エストロゲン」

  [★]

estrogen ES, estrogens, E2?
ethinyl estradiolエストロゲン補充療法月経周期

分類

性状

  • ステロイド

産生組織

  • 卵巣の顆粒膜細胞
  • 月経周期の1-14日の間に卵胞が発育していくが、この間FSHは月経周期の初期にピークをつけたあとLHの増加と裏腹に減少していく。そして顆粒膜細胞からはエストロゲン(エストラジオール17β)の放出が徐々に高まってくる。(NGY.27,月経周期)

標的組織

  • 乳腺、子宮(頚管、内膜、平滑筋)、膣粘膜

受容体

  • エストロゲン受容体

作用

G9M.9 参考2
  • 卵胞の発育期:エストロゲンはLH, FSHの分泌にたいしnegative feedback作用を及ぼす
  • 排卵期の高濃度で急増加する時期:positive feedback作用を及ぼす
  • 生殖器以外に対する作用
  • 肝臓   :LDL受容体増加
  • 血管・血液:血管拡張作用、凝固能亢進(経口避妊薬による血栓症につながる)、血管保護作用(LDLコレステロール低下、HDLコレステロール増加)
  • 骨    :骨量の維持、コラーゲンの合成促進
  • (1)副甲状腺ホルモンの骨に対する感受性を抑制  (カルシトニンと協同作用)
  • (2)腎近位尿細管での活性化ビタミンDの合成促進  (ビタミンDと協同作用)
  • (3)腸管からのカルシウム吸収の促進  (ビタミンDと協同作用)
  • (4)破骨細胞、骨芽細胞に直接作用し、骨吸収を抑制  (詳しくは参考2)
  • 皮膚   :皮脂腺の分泌抑制、コラーゲンの合成促進
  • その他

G9M.8

  エストロゲン プロゲステロン
乳房 思春期 乳管の発育
非妊娠時 乳腺の発育
妊娠時 乳管上皮の増殖 乳腺腺房の増殖
乳汁分泌抑制 乳汁分泌抑制
子宮 非妊娠時 子宮内膜の増殖・肥厚 子宮内膜の分泌期様変化
頚管粘液 頚管粘液
 分泌亢進  分泌低下
 粘稠度低下  粘稠度上昇
 牽糸性上昇  牽糸性低下
妊娠時 子宮筋の発育・増大 子宮内膜の脱落膜様変化
頚管熟化 子宮筋の収縮抑制
  子宮筋層内の毛細血管の増加
卵巣 排卵抑制
膣粘膜の角化・肥厚 膣粘膜の菲薄化
その他 LDLコレステロールの低下 基礎体温の上昇
基礎体温の低下  
骨量維持  

分泌の調整

  • ネガティブフィードバック:エストロゲンは間脳下垂体系(視床下部・下垂体)に対して抑制的に作用。
  • ポジティブフィードバック:エストロゲンがあるレベル以上となると、ポジティブフィードバックにより間脳下垂体系(視床下部・下垂体)に対して促進的に作用する。エストロゲンのピークはLHサージの1-2日前?である。

「二細胞説 two-cell theory」

  • LH刺激により莢膜細胞は主にアンドロゲンを合成し、このアンドロゲンは一部卵巣静脈に流出するが、残りは基底膜を通り卵胞内に流入する。グラーフ卵胞内の顆粒膜細胞は高い芳香化活性を持ち、莢膜細胞由来のアンドロゲンからエストロゲンを合成する。このため卵胞には多量のエストロゲンが含まれる。この芳香化酵素の活性はFSHにより刺激される。卵胞には血中の1000倍ものエストロゲンが含まれ、このエストロゲンは局所的に作用して卵胞の発育を促進する。(NGY.27)

生合成

臨床関連

  • 女性新生児の性器出血:生後4-8日から性器出血が一週間持続。胎生期中に移行した胎盤ホルモン(エストロゲンの減少)の消失による。
  • 老人性膣炎:エストロゲンの消失により膣上皮が萎縮し、粘膜下出血を来す。

性周期・月経との関連

  • 卵胞期:漸増。排卵期に先立ってピーク
  • 排卵期以降漸減
  • 黄体期:漸減後、再び増加して高値で経過。プロゲステロンと並行して月経期に向かって漸減   ←  月経一週間前あたりがピーク。

LAB.724

  エストロゲン プロゲステロン
エストロン エストラジオール エストリオール  
(pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (ng/ml)
女性 卵胞期 10~60 10~150 0~20 0.5~1.5
排卵期 25~100 50~380 5~40 1.5~6.8
黄体期 25~80 30~300 5~40 5.0~28.0
更年期 20~80 10~50 0~20 0.3~0.4
男性 30~60 10~60 0~15 0.2~0.4

添付文書

  • プレマリン錠0.625mg
[display]http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2479004F1033_3_01/2479004F1033_3_01?view=body

参考

  • 1. [charged] Molecular biology and physiology of estrogen action - uptodate [1]
  • 2. 〔閉経シリーズ〕 閉経と骨代謝の変化および管理 - 日産婦誌52巻10号
http://www.jsog.or.jp/PDF/52/5210-355.pdf






受容体」

  [★]

receptor
レセプターリセプター
  • 図:GOO.27

種類

First Aid FOR THE USMLE STEP 1 2006 p.199

一般的作動薬 受容体 G protein subunit 作用
アドレナリン
ノルアドレナリン
α1 Gq 血管平滑筋収縮
α2 Gi 中枢交感神経抑制、インスリン放出抑制
β1 Gs 心拍数増加、収縮力増加、レニン放出、脂肪分解
β2 骨格筋筋弛緩、内臓平滑筋弛緩、気道平滑筋弛緩、グリコーゲン放出
β3 肥満細胞脂質分解亢進
アセチルコリン M1 Gq 中枢神経
M2 Gi 心拍数低下
M3 Gq 外分泌腺分泌亢進
ドーパミン D1 Gs 腎臓平滑筋弛緩
D2 Gi 神経伝達物質放出を調節
ヒスタミン H1 Gq 鼻、器官粘膜分泌、細気管支収縮、かゆみ、痛み
H2 Gs 胃酸分泌
バソプレシン V1 Gq 血管平滑筋収縮
V2 Gs 腎集合管で水の透過性亢進

チャネルの型による分類(SP. 154改変)

イオンチャネル連結型受容体

Gタンパク質共役型受容体

受容体とシグナル伝達系

リガンド、受容体、細胞内情報伝達系

PKA,PKC

癌細胞における

エス」

  [★]

id
Es
イド
リビドー


  • フリードリヒ・ニーチェが使用し、ゲオルグ・グロデック(Georg・Groddeck)の『エスとの対話』("Gesellschaft")などで使われた用語で、彼と交流があったジークムント・フロイトが採用した精神分析学用語ともなった。(なお、1953年にジェイムズ・ストレイチーによるフロイト翻訳全集の英訳の際、エスはイド(ラテン語)と訳されアメリカ系の精神分析学で流布された。)自我参照。(wikipedia jaより)

参考



受容」

  [★]

accept, acceptance
受け取る承認受諾認容認める受け入れる



体」

  [★]

body
corpuscorpora
肉体身体本体コーパスボディー





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